HERENCIA

MULTIFACTORIAL

Dra. María del Pilar Suárez T.

FMH- UNPRG
Herencia multifactorial

Dra. María Teresa Lemus Valdés Especialista en Genética Clínica

Profesora e Investigadora Auxiliar
 Recordemos...

Carácter
determinado
por un solo
locus
 Carácter
determinado
por dos loci
Carácter
determinado por
dos loci
Tres loci con
alelos con
interacción
aditiva
Tres loci con
alelos con
interacción
aditiva
 Acción aditiva de genes de
diferentes loci

NUEVOS
ENFOQUES
Fenotipos que se miden con
sentido de continuidad
 HERENCIA
POLIGÉNICA
•Determinada por poligenes

HERENCIA •Rasgos con expresión

CUANTITATIVA continua

• Los genes involucrados en un rasgo

HERENCIA específico dan lugar a genotipos
MULTIFACTORIAL predispuestos a modificaciones
ambientales
 RASGOS CON
HERENCIA
MULTIFACTORIAL

Rasgos con Defectos Enfermedades

variación congénitos comunes del
continua malformativos adulto
Rasgos con
variación
continua

•Talla
•Peso
•Tensión arterial
•Coeficiente de
inteligencia
•Índice de refracción
•Conteo de las crestas
digitales
•Circunferencia cefálica
Otros rasgos con variación
contínua (±2 DS)

•Baja y alta talla no sindrómica

•Microcefalia o macrocefalia aislada

•Retraso mental no sindrómico

 Defectos
congénitos
malformativos

• Defectos de tubo neural

• Cardiopatías congénitas
• Estenosis congénita del
píloro
• Labio leporino con o sin
paladar hendido
• Luxación congénita de
cadera
¿Qué características presentan estos
defectos congénitos malformativos?
• Son discontinuos
• Gradación cualitativa de severidad del defecto con
una variación genotípica subyacente con
predisposición para un defecto en particular
• El efecto fenotípico se produce cuando la
predisposición genética y el componente ambiental
alcanzan un umbral
• Mayor severidad del defecto relacionada con
genotipo más afectado
Modelo de umbral

RASGO UMBRAL:
Gradación de
severidad del
defecto.
Enfermedades comunes
del adulto
•Hipertensión arterial
•Cardiopatía isquémica
•Asma bronquial
•Diabetes mellitus
•Enfermedad bipolar
•Cáncer
•Epilepsia
Características comunes a las
enfermedades multifactoriales

•No patrón mendeliano •Número individuos

•Familiares de 1er grado afectados influye en p de
genotipos más parecidos nuevos afectados.
•Familiares de 2do y 3er • Consanguinidad ↑
grado genotipos no tan hermanos con genotipos
parecidos poligénicos similares.
•Gradaciones de la • Concordancia para la
severidad influyen en enfermedad > en gemelos
probabilidad de nuevo monocigóticos que
miembro afectado dicigóticos.
¿Cómo demostramos la existencia del
componente genético en estas enfermedades?

HEREDABILIDAD

Roles relativos genéticos y ambientales

¿Cómo se demuestra entonces
la participación de factores
genéticos?
Importancia
Herencia que juega un papel en la mayoría
de las enfermedades comunes:
• defectos congénitos, infarto del miocardio, cáncer, enfermedades
mentales, diabetes, enfermedad de Alzheimer, etc…

Causan morbilidad y mortalidad prematura

en 2 /3 individuos a lo largo de su vida.
• Aunque estas enfermedades pueden ser causadas
por una mutación en un gen en unas pocas familias
(trastornos monogénicos).

• En general se trata de complejas interacciones entre

varios factores de predisposición:
incluido el genotipo en uno o varios loci, y diversas condiciones ambientales
que desencadenan, aceleran o incrementan el proceso de enfermedad.

• Este modelo de herencia se ha denominado complejo

o multifactorial.
• Los individuos afectados tienden a agruparse
en las familias (agregación familiar).
El riesgo de recurrencia para los parientes de individuos afectados es
mayor que el riesgo poblacional, pero no siguen un patrón clásico de
herencia.

• La agregación familiar no significa necesariamente una

contribución genética, varios miembros de una familia
pueden padecer la misma enfermedad por azar.

Los miembros de una familia comparte algo más que sus genes: actitudes
culturales, comportamientos, dietas y exposiciones ambientales.
CARACTERES
Concordantes
• Cuando dos individuos emparentados, pertenecientes
a la misma familia, padecen el mismo trastorno.
Discordantes
• Cuando dos individuos emparentados, uno padece el
trastorno y el otro no lo padece.
• Si dos parientes con el mismo genotipo para los loci de predisposición a la
enfermedad son discordantes, la explicación sería que en el afectado
ocurren los demás factores (ambientales o aleatorios) necesarios para
desencadenar la enfermedad.
• Parientes con genotipos de predisposición diferentes a veces muestran
ambos la enfermedad. En uno de los parientes es una fenocopia.
 Grados de parentesco
Cuanto mayor es el grado de parentesco entre dos
individuos más alelos comparten.
Un padre con sus hijos comparte
el 50% de los alelos.
Un par de hermanos comparten,
en promedio, 50% de sus
alelos. Heredan los mismos
dos alelos el 25% de las
veces; no tienen ningún
alelo en común otro 25%; y
sólo uno de los alelos en
común el 50% de las veces.
Grado de parentesco y
alelos en común
Parentesco con el Proporción de alelos
probando comunes con el probando
Gemelo monocigótico 1
Pariente de primer grado 1/2
Pariente de segundo grado 1/4
Pariente de tercer grado 1/8
Separación de factores ambientales
y genéticos
 Cuanto más cercanos son dos parientes más
probabilidad tienen de compartir el ambiente del
hogar.

 Una manera de separar el ambiente familiar de la influencia

genética es comparar la incidencia de la enfermedad en
miembros de la familia no emparentados (parejas, niños
adoptados) con la de parientes biológicos.
En un estudio de esclerosis múltiple

 El riesgo relativo en
parientes de primer grado
(padres-hijos, hermanos) fue
de 20-40, mientras que en
hermanos-hijos adoptados
por la familia fue 1.
 Por lo tanto la mayor parte
de la agregación en esta
enfermedad es de origen
genético.
 Estudios de Gemelos
Tipos:
Monocigóticos (MZ): 0,3% de todos
los nacimientos.
Dicigóticos (DZ): 0,2% en asiáticos
hasta 1% en algunas partes de África.

Determinar
si dos gemelos del mismo sexo son monocigóticos o dicigóticos
requiere un examen cuidadoso de muchas características:
placenta, número de membranas amnióticas y coriónicas,
dermatoglifos, grupos sanguíneos y otros marcadores.

Los análisis de marcadores moleculares son los más precisos.

Concordancia
Tasas de concordancia
• Una concordancia para una enfermedad menor del
100% en gemelos monocigóticos es una sólida
evidencia de que los factores no genéticos tienen un
papel en la enfermedad.

• Ejemplo: la concordancia en la anemia falciforme es

del 100%, mientras que en la diabetes mellitus tipo I
es del 40%.
 Gemelos criados por separado:
• Se puede estudiar la concordancia de enfermedades en
individuos con genotipos idénticos pero criados en ambientes
diferentes.
• Se ha utilizado en estudio de enfermedades psiquiátricas,
drogodependencias y trastornos de alimentación en los que
se cree que existe un fuerte componente ambiental familiar
en el desarrollo de la enfermedad.

Alcoholismo:
• 5 de 6 parejas de gemelos monocigóticos criados por separado fueron concordantes,
una tasa tan elevada como la existente en gemelos monocigóticos que crecen juntos.
• Lo que sugiere que los factores genéticos comunes son mucho más importantes que el
ambiente compartido.
Limitaciones de los estudios en gemelos
Expresión génica idéntica
• Los gemelos monocigóticos a pesar de tener genotipos
idénticos, no tienen una expresión génica idéntica.
• Por ejemplo, la inactivación del cromosoma X produce
diferencias en la expresión de los alelos de los genes
ligados al X en diferentes tejidos.
• Los reordenamientos somáticos en los loci de las
inmunoglobulina y receptores de las células T son
diferentes en los gemelos en subgrupos de linfocitos.
• La repartición de mitocondrias tampoco es exacta y
puede afectar.
Exposiciones ambientales distintas:
• Las exposiciones ambientales no son las mismas para los dos
gemelos, especialmente en la vida adulta cuando dejan el
hogar común.
• Incluso el ambiente intrauterino puede no ser el mismo.
• Los monocigóticos suelen compartir una misma placenta y
puede haber disparidad en el aporte sanguíneo, desarrollo
intrauterino y peso al nacer.
Cartografiado genético
A. ANÁLISIS DE LIGAMIENTO SIN MODELO DE HERENCIA
COMPLEJA

• Análisis de ligamiento paramétrico: método normal de análisis

de ligamiento utilizado en enfermedades con herencia
monogénica autosómica dominante o recesiva, o con
herencia ligada al X.
Cartografiado genético
B. GENES COMPLEJOS
Método del miembro de la familia afectado:
Método de ligamiento basado en estudiar parejas de miembros
de la familia (como parejas de hermanos) concordantes para el
trastorno o fenotipo estudiado.

• Los hermanos tienen como promedio el 50% de sus alelos en

común (idénticos por descendencia) en cualquier locus.
• Si una región del genoma es compartida con más frecuencia
de la esperada para parientes concordantes, se infiere que allí
hay alelos que predisponen a padecer el trastorno, en uno o
varios loci de esa región.
Cartografiado genético
Método de asociación:
• Busca frecuencias aumentadas de determinados alelos en los
individuos afectados comparados con individuos no
afectados.

CÁLCULOS
Ejemplo: trombosis
cerebral
• Estudio de 120
pacientes y 120
controles, se
encontró una
mutación en el gen
de la protrombina en
23 pacientes y 4
controles.
• Riesgo de desarrollar
una enfermedad
cuando se es
portador de un
determinado alelo
con el riesgo si no se
es portador.
Ejemplo: Trombosis venosa cerebral
idiopática
CARACTERÍSTICAS:

Oclusión de las venas cerebrales (por hipercoagulabilidad) que se

produce sin la presencia de infecciones o tumores.
Afecta a adultos, es rara (<1/100.000) y tiene una elevada tasa de
mortalidad (entre el 5 y el 30%).
 Ejemplo: Trombosis venosa cerebral idiopática
FACTORES:
Mutación de cambio de sentido
en el Factor de coagulación V
de Leiden (Arg506Gly) con
frecuencia alélica 2,5% en
caucasianos. Los portadores
heterocigotos tienen un riesgo
de trombosis 7 veces superior
al de la población normal.
Existen tres factores que
influyen: dos genéticos y
uno ambiental que
incrementan el riesgo de
coagulación anormal.
Mutación en el gen de la
protrombina que cambia una G
por una A en la posición 20210
(G20210A) en la región 3´ no
traducida. Frecuencia cercana
al 2,4% en caucasianos. Los
portadores heterocigotos
tienen un riesgo de trombosis
entre 3 y 6 veces superior al de
la población normal.
El uso de anticonceptivos orales
y ser heterocigoto para el
Factor V aumenta poco el
riesgo comparado con el de
cada factor por separado, pero
si una mujer es heterocigótica
para la mutación de la
protrombina y usa
anticonceptivos orales su riesgo
relativo aumenta 149 veces.
Herencia Multifactorial
Definiciones
MULTIALÉLICO: Existen varios alelos posibles en el mismo locus,
cada individuo tiene sólo 2 y la transmisión se realiza con el patrón
monogénico.
MULTIFACTORIAL:
Para un determinado carácter, hay una serie de genes
implicados (sistema poligénico, herencia cuantitativa, herencia
continua…).
Su estudio es matemático y complejo.
Contribuyen los factores ambientales.
Ejemplos: peso del individuo, cardiopatías, epilepsia.
1. Herencia cuantitativa
continua
La población se distribuye de manera normal o en
campana de Gauss (ejemplo: peso).
Establecer valores umbrales es arbitrario.
2. Herencia cuantitativa
discontinua
• pies zambos,
• Bastante a menudo, ciertos caracteres presentan • paladar
una distribución discontinua binaria, esto quiere hendido,
decir que pueden estar presentes o no en un • estenosis
individuo, aunque su herencia es como la de un pilórica,
carácter multifactorial. • diabetes,
• cardiopatías
• Esto se debe a la existencia de un valor umbral congénitas,
que hace que parezcan discontinuos: herencia etc..
multifactorial con valor umbral (caracteres
umbral).
 Los individuos que se encuentran por encima
de un valor umbral presentan un riesgo mayor
de estar afectados, y este efecto es mayor si
además están relacionados:

si p es la frecuencia de un carácter en la población, el riesgo para

personas relacionadas en primer grado es aproximadamente la raíz
cuadrada de p.
 En algunas enfermedades el valor umbral es
distinto para varones y mujeres:

En la estenosis pilórica los varones se encuentran 5 veces más

afectados que las mujeres
En la dislocación congénita de cadera las mujeres están 7 veces más
afectadas que los varones.
 El riesgo de recurrencia es mayor cuando el primer
recién nacido afectado es del sexo menos
susceptible de estar afectado.

 La enfermedad es más frecuente en individuos

relacionados con un paciente aunque sea rara en la
población.

 Cuanto más severa es la expresividad de una

enfermedad, más elevado es su riesgo de
recurrencia.
 El riesgo de recurrencia se incrementa con el número
de individuos afectados de la progenie.

 La consanguinidad juega un papel: un individuo cuya

pareja está relacionada familiarmente con él/ella
tiene un riesgo superior de transmitir a sus
descendientes copias exactamente iguales de alelos
deletéreos responsables de malformaciones u tras
enfermedades.
 Paladar hendido
Labio leporino y paladar
hendido
Enfermedad de
Enfermedades
multifactoriales

Alzheimer
Enfermedades

cardiovasculares
Asma
Esquizofrenia Varios tipos de cáncer
Diabetes Obesidad, etc…
Gota
Ejemplos

Dislocación de cadera
Estrabismo
Psoriasis
Las enfemedades
multifactoriales
• También llamadas poligénicas y son producidas
por la combinación de múltiples factores
ambientales y mutaciones en varios genes,
generalmente de diferentes cromosomas.

• Son por lejos las más frecuentes, responsables de

las malformaciones únicas en el recién nacido y de
la mayoría de las enfermedades comunes del
adulto.
 Frecuencia de tipos de
enfermedades genéticas
Tipo Incidencia al Prevalencia a Prevalencia en
nacimiento (por los 25 años (por la población
1000) 1000) (por 1000)
Trastornos debidos a 6 1.8 3.8
mutaciones genómicas o
cromosómicas
Trastornos debidos a 10 3.6 20
mutaciones monogénicas
Trastornos con herencia ͠ 50 ͠ 50 ͠ 600
multifactorial
Determinación genética

Si se tienen en cuenta todos los factores que determinan la

enfermedad, se puede decir que el 100% de la enfermedad
tiene influencia hereditaria.
Análogamente, el 100% de cualquier enfermedad es causada
por factores del medio ambiente.
 Rasgos multifactoriales

Estatura
Presión sanguínea
Peso
Color de la piel
Cociente
intelectual?
 Enfermedades con
herencia multifactorial
Malformaciones congénitas Enfermedades del adulto
• Labio leporino/fisura • Diabetes mellitus 1/10
palatina 1/500 a 1/1000 • Alcoholismo 1/10 a 1/20
• Pie zambo 1/1000 • Enfermedad de Alzheimer
(americanos>65 a) 1/10
• Cardiopatías congénitas • Trastorno afectivo bipolar
1/100 a 1/200
1/200 a 1/500 • Enfermedad coronaria ictus
• Defectos del tubo neural 1/3 a 1/5
• Esquizofrenia 1/100
1/200 a 1/1000
• Cáncer 1/3
• Estenosis pilórica 1/300
 Malformaciones
congénitas

En torno a 1 de cada 50 RN
presenta alguna malformación
congénita.
La mayoría se consideran
multifactoriales.
Se han detectado genes
específicos y causas
ambientales para algunas de
ellas, pero la mayoría sigue
siendo de acusa desconocida.
• Enfermedades que aparecen con más frecuencia
entre familiares de individuos afectos que en la
población general.

• No siguen los patrones mendelianos.

• Resultan de complejas interacciones entre factores

genéticos y ambientales.

• Rasgos cuantitativos (altura, PA, colesterol) tienen

herencia multifactorial, tienden a mostrar una
distribución normal.
 Distribución de la altura en
una población

Controlada
Controlada por múltiples
Controlada por dos loci factores
por un único
locus
Determinación poligénica de
la pigmentación de la piel en
humanos
Modelo del
Umbral

En enfermedades
multifactoriales que
están presentes o
ausentes, se cree que
es necesario superar un
umbral de sensibilidad
para que se exprese la
enfermedad.
Estenosis de píloro
La prevalencia en individuos de raza blanca es 3/1000
nacidos vivos. Es más frecuente en varones 1/200 que en
mujeres 1/1000. EL UMBRAL ES MÁS BAJO EN VARONES.
Enfermedades multifactoriales
con predominio de género
 Riesgos de Recurrencia

• Los riesgos de recurrencia

empírica para las
enfermedades
multifactoriales se basan
en estudios de grandes
grupos de familias.
• Son específicos para una
población determinada.
 RIESGOS DE
RECURRENCIA

Aumentan: Disminuyen con rapidez

• si están afectados más con grados de parentesco
miembros de la familia más lejanos.
• si la enfermedad tiene Para los hermanos es
una expresión más grave aproximadamente la raíz
• si el probando afectado cuadrada de la
pertenece al sexo prevalencia de la
afectado con menor enfermedad en la
frecuencia población.
 Riesgos de recurrencia
Estenosis pilórica Para los familiares
en descendientes de paciente De primer, segundo y tercer grado
índice de los probandos
Detección de genes asociados a
enfermedades complejas
• Formas monogénicas de la enfermedad
• Estudios de selección
• Correlación entre ciertos loci polimórficos y la
enfermedad
1. Estudios de ligamiento no paramétrico
2. Estudios de asociación:
 Genes candidatos: fisiopatología, modelos animales, candidatos
posicionales
 Genome Wide Association Studies
Formas monogénicas de una
misma enfermedad
• Malformaciones sindrómicas (mutaciones puntuales o
cromosomopatías) vs malformaciones simples.
• Cáncer de mama: formas familiares por mutaciones en los
genes BRCA 1, BRCA 2, p53.
• Enfermedad de Alzheimer:
o Formas monogénicas AD de inicio temprano por mutaciones en genes
de presenilinas y APP
o Formas MF de inicio tardío y en general esporádicas, un factor claro de
riesgo el alelo E4 del gen de la ApoE
 Herencia monógénica y
multifactorial Retinitis pigmentosa

Es posible distinguir las enfermedades

multifactoriales de los trastornos
monogénicos causados por mutaciones
en loci diferentes (heterogeneidad de
locus).

A veces una enfermedad tiene

componentes monogénicos y
multifactoriales al mismo tiempo
Correlación
• Medición grado de semejanza o relación entre dos parámetros
variables.
• Tendencia valores de una medida sea más parecida entre los
familiares que entre población general.
• Cuanto más cercano grado de parentesco, más probable que
se compartan más alelos en los loci que determinan un rasgo
cuantitativo.
• También influenciada por factores ambientales.
Índice de Correlación
 Gemelos monocigóticos
(idénticos) y dicigóticos

HEREDABILIDAD
Las comparaciones de las Es el porcentaje de
tasas de concordancia y variación poblacional en
las correlaciones en los un rasgo debido a los
gemelos MC y DC ayudan genes
a estimar el grado en que
un rasgo está influido por
los genes. h = 2 (C MC – C DC)
 gemelos para determinados
Tasas de concordancia en
rasgos y enfermedades
SESGOS

El más grave es la
mayor similitud
ambiental entre
gemelos MC, que entre
gemelos DC.
Otros son mutaciones
somáticas que podrían
afectar a sólo un
gemelo MC y las
diferencias de los
ambientes uterinos de
los gemelos.
Hipertensión arterial
• Estimaciones de la heredabilidad de la PA sitólica y diastólica
oscilan entre 20 y 40%.
• Se han identifcado varios genes responsables de síndromes
raros de hipertensión y estudios de asociación genómica han
identificado regiones que podrían contener genes subyacentes
a susceptibilidad.
• Otros factores de riesgo son la ingestión elevada de sodio, la
falta de ejercicio, el estrés psicosocial y la obesidad.
 Estudios de adopción
Ejemplo
Consisten en comparar: 8- 10 % de niños adoptados
con un progenitor biológico
tasas enfermedad hijos con esquizofrenia padecen la
adoptados de padres enfermedad,
afectados / tasas de esa mientras que sólo la tienen el
enfermedad en los hijos 1% de los niños adoptados hijos
adoptados de padres no de padres no afectados
afectados