SEMANA: 8

Actividad Orientadora 8
TEMA 5: Procesos patológicos de etiología genética
Título: Transmisión de simples mutaciones.

Los procesos de etiología genética son mucho más frecuentes de lo que se suele
considerar. Enfermedades como el cáncer y las cardiovasculares que constituyen
las dos causas más frecuentes de muerte, tienen un importante componente
genético.

Se estima que el 50% de los abortos espontáneos del primer trimestre del
embarazo tiene una anomalía cromosómica demostrable. Aproximadamente el
1% de todos los recién nacidos son portadores de una anomalía cromosómica y
cerca del 5% de los individuos menores de 25 años de edad desarrollan una
enfermedad grave con un componente genético importante.
La etiología de los defectos congénitos no siempre es genética, pueden ser
resultado del efecto de un agente ambiental, esto posibilita establecer una
vigilancia epidemiológica que permita identificar si existe algún agente físico,
químico o biológico que esté actuando como teratógeno y tomar las medidas
preventivas correspondientes.

El impetuoso desarrollo de la tecnología y en especial de la biología molecular en

el estudio del genoma humano, ha brindado mejores medios para el diagnóstico y
posible tratamiento de innumerables trastornos genéticos.
Al estudiar este tema, le orientamos los conocimientos básicos para comprender la
etiopatogenia de los procesos patológicos genéticos así como la utilidad de los
medios diagnósticos para su estudio y prevención, aspecto importante a
considerar en la formación de los médicos involucrados en la atención integral
comunitaria de salud.

En la población encontramos muchas enfermedades que se transmiten en las

familias de padres a hijos, entre ellas tenemos la hipertensión arterial, la diabetes
mellitus, el cáncer, el enanismo, la sicklemia, entre otras. Hay otros fenómenos
como el S. Down o mongolismo que aparecen en familias sin antecedentes del
mismo. Estos procesos patológicos que tienen relativa frecuencia tendrán su
explicación con el tema que orientaremos.
Hoy iniciaremos el análisis de los procesos patológicos de etiología genética, pero
antes es necesario precisar algunos aspectos ya conocidos.
En la asignatura Morfofisiología humana I, ustedes estudiaron la célula eucariota,
la que se presenta como un complejo sistema biomolecular, con un alto grado de
organización estructural y funcional, constituyendo la unidad básica de los
organismos superiores.
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El núcleo celular constituye la estructura que distingue la célula eucariota y su

componente fundamental es la cromatina, un complejo supramolecular formado
por ADN y proteínas principalmente histonas, este sufre un proceso de
empaquetamiento en la etapa G2 del ciclo celular y se hacen visibles en forma de
cromosomas al inicio de la mitosis.

La integridad de ninguna otra molécula es tan apreciada para la célula como la

del ADN, cuando este sufre un daño y no es reparado por los mecanismos que la
garantizan, se presenta una Mutación, las que por su extensión pueden ser génica
o cromosómica. Estas alteraciones que afectan el material hereditario originan un
gran número de procesos patológicos. En esta actividad orientadora les
presentaremos aquellos procesos patológicos originados por mutaciones que
afectan genes únicos.

En el primer tema de la Morfofisiopatología Humana I se estudió la clasificación de

los procesos patológicos, según su etiología se clasifican en genéticos y
adquiridos.

Clasificación de los procesos patológicos genéticos.

Los genéticos atendiendo al daño en el material hereditario, ocasionan procesos
patológicos y se clasifican en:
1. Monogénicos
2. Cromosómicos
3. Multifactoriales
Hoy estudiarán los originados por la transmisión de simples mutaciones o sea los
monogénicos.
Los procesos patológicos genéticos derivados de mutaciones en genes únicos,
siguen la herencia mendeliana, por lo que resulta importante que revisen algunos
conceptos ya estudiados como: Genotipo, Fenotipo, Dominancia, Recesividad,
Homocigótico, Heterocigótico, Genes alelos, Líneas puras, F1 y F2,
Retrocruce, y Loci.

Genotipo: es la constitución genética de un individuo para un carácter

determinado, convencionalmente se representa en letras.
Fenotipo: es la expresión del genotipo y puede ser macroscópica como el
color de los ojos o microscópica como el tipo de hemoglobina.
Dominancia: es la relación que se establece entre dos alelos que determinan
un mismo carácter. Ejemplo: los alelos A y B del grupo sanguíneo son
dominantes sobre el O. Siempre que están presentes se expresan aunque
sea en una sola dosis.
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Recesividad: son los alelos que se expresan si están en doble dosis en el

genotipo de un individuo. Ejemplo un individuo es sicklémico si hereda de
cada uno de sus padres un alelo con hemoglobina S, sería genotipo SS y
enfermo. Los padres generalmente son AS, portadores.
Homocigótico: cuando ambos alelos del genotipo son iguales. Ejemplo
pueden ser homocigótico dominante (AA), homocigótico recesivo (aa) para
un carácter determinado.
Heterocigótico: cuando los alelos del genotipo para un carácter son
diferentes, es decir, uno será (A) dominante y el otro (a) recesivo,
representándose Aa.
Genes alelos: son las formas alternativas de un mismo gen. Por ejemplo
designamos la T mayúscula para la talla alta y la t minúscula para la talla
baja, así son las formas alternativas de un gen para un carácter que es la
talla.
Loci: es el plural de locus y éste es el lugar o sitio que ocupa un gen en el
cromosoma.

Confección del árbol genealógico

Para estudiar los procesos patológicos de etiología genética adquiere enorme
importancia el interrogatorio al paciente y sus familiares, pero, adicionalmente, es
vital establecer los lazos de parentesco entre los individuos afectados y los
supuestamente sanos, por eso se utiliza el llamado árbol genealógico o pedigrí
en el que mediante símbolos internacionalmente reconocidos, se describe la
composición de una familia, los individuos sanos y enfermos, así como el número
de abortos, fallecidos, entre otros. En la figura de la videoconferencia se
muestran los principales símbolos utilizados para confeccionar un árbol
genealógico y aquí se lo presentamos.

Patrones de Herencia Mendelianos

En la clasificación de los patrones de herencias mendelianos se tienen en cuenta
dos factores: la localización del gen mutado y las características de su
expresión fenotípica en dependencia de la dosis en que se segrega. Los genes
humanos están ubicados en los cromosomas autosómicos y en los sexuales.
Se pueden expresar con una sola dosis (dominantes) y en otros casos necesitan
doble dosis (recesivos) para su expresión. En dependencia a estos factores,
analicemos cómo se clasifican los patrones de herencia mendelianos.
Si el gen mutado se localiza en un autosoma, y se expresa con una sola dosis,
o sea en forma heterocigótica, el patrón de herencia será autosómico
dominante. Si está en un autosoma, y necesita una doble dosis para expresarse
el patrón es Autosómico recesivo.
Si el alelo mutado se ubica en un cromosoma sexual, y con una sola dosis ya
expresa el carácter que determina, el patrón es Dominante ligado al sexo. Si
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está localizado en un cromosoma sexual, y necesita una doble dosis para su

expresión, será un patrón de herencia recesivo ligado al sexo.
La mayoría de las enfermedades genéticas ligadas al sexo, son causadas por
genes mutados localizados en el cromosoma X, por lo que también se les nombra
herencias ligadas al cromosoma X.
A la herencia determinada por genes localizados en el cromosoma Y, se le llama
herencia Holándrica o ligada al Y, pero son muy pocos los procesos patológicos
que responden a la misma.
Asi podemos resumir los cuatro tipos de patrones de herencia
Herencia autosómica dominante
Herencia autosómica recesiva
Herencia dominante ligada al sexo
Herencia recesiva ligada al sexo

Cada uno de estos patrones de herencias tiene criterios que los identifican.
Analicemos, a través de un proceso patológico las características de una herencia
autosómica dominante.
La polidactilia es un proceso patológico de herencia autosómica dominante, se
caracteriza porque las personas afectadas presentan más de cinco dedos en las
manos, en los pies o en ambos.
¿Cómo se transmite este carácter en una determinada familia?
Para dar respuesta a esta interrogante les proponemos el análisis del siguiente
estudio familiar en el árbol genealógico que se muestra en la videoconferencia
donde se presenta la polidactilia y se cumples los siguientes criterios.

Criterios de la herencia autosómica dominante

Existen varios individuos con la polidactilia o afectados en la familia
Los afectados son hijos de padres afectados
Se afectan por igual hombres y mujeres
Como regla, la mitad de la descendencia de un afectado hereda la afección.
Los individuos sanos tienen hijos sanos.
Están afectados tanto hombres como mujeres, lo cual excluye la posibilidad
de que el gen causante de la afección esté ubicado en el cromosoma X.
El patrón ofrece un aspecto vertical.
Los afectados tienen un riesgo de recurrencia de un 50% en la
descendencia.
Existen afectados en todas las generaciones.
Son estos precisamente, los criterios que debemos definir ante un árbol
genealógico para plantear como modelo de herencia la autosómica dominante.
Es importante al realizar un estudio familiar saber representar el genotipo de las
personas sanas y afectadas atendiendo al tipo de herencia, para ello analicemos
el siguiente estudio familiar utilizando el mismo ejemplo.
Representamos con la letra P mayúscula el gen de la polidactilia y con la letra
p minúscula su alelo normal.
En este estudio, las personas afectadas tendrán un genotipo P MAYÚSCULA y
una p minúscula, o sea, SON HETEROCIGÓTICOS (Pp), y las sanas
presentan un genotipo p minúscula (pp) por lo que son HOMOCIGÓTICOS
RECESIVOS.
Para analizar la herencia ligada al sexo, es necesario rememorar algunos
aspectos ya estudiados.

Relacionado con la determinación del sexo recuerden que:

 Las mujeres tienen un solo tipo de cromosoma sexual el X en doble dosis
(XX).
 Los hombres presentan un cromosoma sexual X y un cromosoma sexual
Y.(XY)
 Las mujeres son homogaméticas o sea todos sus gametos tienen igual
constitución, 23 X.
 Los hombres son heterogaméticos o sea tienen gametos 23, X y 23,Y
.POR ESTA RAZÓN DETERMINAN EL SEXO DE SU DESCENDENCIA.
Por tener un solo cromosoma X, a los individuos de sexo masculino no se les
pueden aplicar los términos "homocigoto" o "heterocigoto" para genes ubicados
en este cromosoma. Si un hombre porta en su cromosoma X, un gen recesivo o
dominante siempre expresará el carácter, y por tanto será HEMICIGOTO. Vea el
esquema siguiente que ejemplifica lo que explicamos anteriormente:
Analizaremos a continuación las características de una herencia dominante
ligada al cromosoma X. Aunque el gen sea dominante, si está ubicado en el
cromosoma X, el árbol genealógico suele mostrar algunas diferencias con
respecto al de la herencia autosómica dominante. Observen en el árbol
genealógico de la videoconferencia que se cumplen los siguientes criterios.

Criterios de la Herencia Dominante ligada al cromosoma X

Aunque los afectados usualmente son hijos de afectados, y la mitad de la
descendencia presenta la afección, no podemos identificar varones que
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hayan heredado la alteración de su padre, o sea, no hay trasmisión de

varón a varón, puesto que los padres dan a sus hijos el cromosoma Y.
Igualmente, llama la atención que hay un predominio de mujeres
afectadas, pues mientras estas pueden heredar el gen de su madre o de
su padre, los varones sólo lo adquieren de su madre.
Una mujer afectada transmitirán al 50% de su descendencia el gen
mutado, mientras que el hombre tendrá el 100% de hijas afectadas y sus
hijos varones serán sanos.

Conozcamos como se representan los genotipos de las personas que responde a

este tipo de herencia.
Tomemos como ejemplo el raquitismo hipofosfatémico o resistente a la
vitamina D, esta enfermedad ocurre incluso cuando la ingesta dietética de
vitamina D es adecuada, se afectan hombres y mujeres aunque las alteraciones
en las mujeres son menos severas.
Denominemos al gen dominante con la letra R MAYÚSCULA que transmite la
enfermedad, mientras que denominamos al gen recesivo con la letra r minúscula
que representa el gen recesivo y no la transmite.
Las personas afectadas presentan los genotipos siguientes: si es masculino, en
el cromosoma X se ubica el gen R mayúscula que transmite la enfermedad y
tendrá el genotipo: XR Y
Una mujer afectada, puede presentar dos genotipos: XRXR con una doble dosis
del gen mutado localizado en sus cromosomas sexuales o con una sola dosis del
gen dominante, ubicado en uno de sus dos cromosomas X (XRXr).
El hombre sano presenta el genotipo: XrY (ligado al cromosoma X el gen r
minúscula como se muestra) y la mujer sana presenta el genotipo XrXr y tendrá
ligado a sus cromosomas X los genes r minúscula.
Conozcamos cuales son los rasgos que distinguen a las herencias recesivas.
Analicemos el siguiente árbol genealógico:

Criterios de la herencia autosómica recesiva

El carácter que se transmite en el estudio familiar que les presentamos en la VO,
sigue un patrón de herencia autosómico recesivo, que se caracteriza por:
Llama la atención la aparición de individuos afectados fruto de dos familias
sin antecedentes previos.
Esto ocurre cuando ambos padres de estos individuos son heterocigóticos
para la mutación, la cual por ser recesiva no se expresa en presencia del
alelo normal que es dominante.
Existe un 25% en cada embarazo, de que ambos padres trasmitan el alelo
mutado, independientemente del sexo del nuevo individuo.
Se afectan por igual hembras y varones
Por aparecer usualmente en la descendencia de un matrimonio sano y sin
antecedentes previos se dice que su patrón es horizontal.
Otro aspecto a señalar es, que cuando existe consanguinidad, aumenta la
probabilidad de aparición de estos tipos de afecciones, debido a que
ambos padres comparten una parte de su genoma proporcional al grado de
parentesco entre ellos.

¿Qué genotipo presentan las personas afectadas por un carácter autosómico

recesivo? Mediante un proceso patológico que responde a esta herencia daremos
respuesta a esta interrogante.
El albinismo oculocutáneo es una enfermedad autosómica recesiva, cuyo rasgo
distintivo es la ausencia de pigmentación de la piel, ocasionada por la deficiencia
de la enzima tirosinasa, que es necesaria para la formación del pigmento melanina
a partir de la tirosina.
En este caso el gen recesivo representado por la letra (a) minúscula es el que
transmite la mutación, por lo que los individuos afectados tendrán un genotipo
homocigótico recesivo (aa). Los padres de este niño son fenotípicamente
normales; pero ambos portan el alelo que transmite la enfermedad o sea son
Heterocigóticos (Aa).
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Veamos el siguiente árbol genealógico que ejemplifica la herencia recesiva

ligada al cromosoma X, observen sus características:

Criterios de la herencia recesiva ligada al cromosoma X

La probabilidad de descendencia afectada dependerá del sexo del
progenitor que porta la mutación.
Un hombre enfermo tendrá 100% de hijas portadoras y 100% de hijos
sanos.
Una mujer portadora tendrá 50% de sus hijas portadoras y 50% de hijos
varones afectados.
La mayoría de individuos afectados serán los del sexo masculino;
cuando reciben de su madre el gen recesivo que trasmite la enfermedad.

La hemofilia es una enfermedad que se transmite siguiendo un patrón de

herencia recesivo ligada al cromosoma X. Está causada por deficiencia en el
factor VIII, que interviene en el proceso de coagulación sanguínea. Sus
características clínicas varían desde una leve hemorragia tras un traumatismo
importante o cirugía, hasta hemorragias espontáneas en músculos y
articulaciones.
Para representar los genotipos de este proceso patológico denominaremos con
la letra H Mayúscula el gen normal dominante para este carácter y con la h
minúscula el gen recesivo de la hemofilia. Tenemos que tener presente el sexo
ya sea femenino o masculino. Una mujer sana tendrá el alelo dominante normal
ligado a sus cromosomas X, o sea es homocigótica dominante (XHXH). Si es
sana, pero portadora de la hemofilia ligado a uno de sus cromosomas X estará el
alelo recesivo que transmite la enfermedad, en este caso es heterocigótica
(XHXh). En el caso de estar afectada se presenta una doble dosis del alelo
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mutado ligados a sus cromosomas sexuales, por lo tanto es homocigótica

recesiva (XhXh) para este carácter. En el hombre sano, el alelo dominante normal
está ligado a su cromosoma X y estará representado así: XHY. Si es hemofílico el
alelo ligado será el recesivo que transmite la enfermedad y será su genotipo XhY.
Detenga la videoconferencia en la diapositiva 23 y haga un resumen
parcial y preguntas de comprobación.
Le orientamos revisar la bibliografía y hacer un cuadro comparativo de
los cuatros patrones estudiados, representando en cada caso los
genotipos de las personas sanas y afectadas en el libro de texto de
Robbins 7ma Edición, en el capítulo 5 en las páginas 153 y 154,
encontrarán ejemplos de procesos patológicos que responden a los
patrones de herencias estudiados. Además de utilizar el texto de
Introducción a la genética de Aracelis Lantigua para la profundización
de estos aspectos.
Continúe la proyección de la videoconferencia en la diapositiva 24
hasta el final.

En la herencia mendeliana se presentan ciertas variaciones en el modo de

transmisión de las simples mutaciones que pueden complicar el análisis de un
rasgo, estas variaciones están explicadas por los fenómenos biológicos que a
continuación abordaremos.

Fenómenos biológicos que dificultan el análisis de los patrones de herencia

1. La penetrancia
2. La expresividad de los genes
3. La Inactivación del cromosoma X
4. Las Herencias influidas y limitadas al sexo
5. Las nuevas mutaciones con expresión dominante
6. Efecto pleiotrópico del gen
7. La Heterogeneidad genética
8. Genes letales.

Analicemos a través de un estudio familiar de la polidactilia, como dos de estos

fenómenos biológicos, dificultan el análisis de la transmisión de simples
mutaciones.

Recuerden que en una herencia autosómica dominante, los individuos sanos no

transmiten la enfermedad a su descendencia, sin embargo, al analizar el árbol
genealógico que muestra la videoconferencia, en la segunda generación dos
miembro de la familia fenotípicamente sanos tienen descendencia afectada. En
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este caso ellos heredan el gen de la polidactilia pero no expresan el carácter, y al

transmitir el gen a su descendencia ésta si lo expresan presentando la
polidactilia. Este fenómeno se conoce con el nombre de penetrancia reducida
del gen, donde el gen aunque esté presente no se expresa en el 100% de quienes
lo portan, siendo este un carácter autosómico dominante.

En el mismo estudio familiar observen que el fenotipo de los individuos afectados

varía, o sea el gen se expresa de forma diferente, en algunos la polidactília se
presenta en una mano, en otros en las dos, de la misma forma se presenta en los
pies, y en los casos severos la enfermedad afecta los cuatro miembros, esta
variación fenotípica se denomina expresividad variable del gen. En esta existe
variación en la expresión del gen.
Se orienta el estudio de los demás fenómenos que interfieren en el
análisis de la transmisión de simples mutaciones, deben revisar la
bibliografía orientada.

La Inactivación del cromosoma X

La inactivación del cromosoma X tiene lugar en el estado de mórula alrededor del
tercer día después de la fertilización y ocurre en el sexo femenino. Es decir de los
dos cromosomas X de la mujer, uno está inactivo determinando consecuencias
clínicas y genéticas:
Compensación de dosis: iguala la dosis de productos de genes del
genotipo femenino con el hemicigótico masculino para genes localizados en
el cromosoma X, determinando concentraciones proteicas similares en
ambos sexos para genes ligados al X.
Variaciones en la expresión de mutaciones en mujeres
heterocigóticas: por ejemplo la presencia de síntomas más o menos
severos en mujeres portadoras de Hemofilia A, distrofia muscular de
Duchenne, distrofias retinianas recesivas ligadas al cromosoma X.

Herencia influida y limitada por el sexo

Una mutación puede estar influida por el sexo por las diferencias en el
metabolismo endocrino entre el hombre y la mujer. Por ejemplo la calvicie se
debe al efecto de un gen que se expresa como autosómico dominante, sin
embargo en una familia con la mutación solo los hombres padecen calvicie y las
mujeres después de la menopausia tendrán su cabello escaso.
Un ejemplo de herencia limitada al sexo, como su nombre indica, es aquella
donde están comprometidas mutaciones en genes autosómicos cuya expresión
solo tiene lugar en órganos del sistema reproductor masculino o femenino. Un
ejemplo es el útero tabicado que solo se expresa en el sexo femenino.

Las nuevas mutaciones dominantes

Cuando ocurre una mutación de novo que se expresa como dominante, o sea en
un genotipo heterocigótico, ocurre que padres sanos y sin antecedentes familiares
previos pueden tener hijos o hijas afectados. Una enfermedad donde ocurre esto
frecuente es en la Acondroplasia o enanismo.

Efecto pleiotrópico del gen

Con el término de pleiotropía o efecto pleiotrópico del gen se hace referencia a
todas las manifestaciones fenotípicas en diferentes órganos o sistemas que son
explicadas por una simple mutación. Un ejemplo clásico para explicar este
fenómeno lo constituye lo constituye el síndrome de Marfán, cuya mutación
afecta al gen FBN1 que codifica para la proteína estructural fibrilina y provoca la
alteración en diferentes órganos: esquelético, ocular y cardiovascular.

La Heterogeneidad genética
Puede ser de dos tipos:
Heterogeneidad alélica: varias mutaciones en el mismo gen producen un fenotipo
determinado o enfermedad. La fibrosis quística se produce por más de 800
mutaciones en el mismo gen.
Heterogeneidad no alélica: mutaciones localizadas en distintos cromosomas
producen la misma enfermedad. Ejemplo la retinosis pigmentaria tiene herencia
autosómica recesiva y dominante, y ligada al X recesiva.

Genes letales
Algunas mutaciones se expresan de forma tan severa que producen letalidad en
un genotipo específico. Ejemplo la incontinencia pigmenti, enfermedad ligada al
cromosoma X dominante solo se afectan las mujeres y no tiene varones afectados
pues mueren y hay frecuente abortos espontáneos.

Ligamiento. Concepto. Clasificación.

La ley de la segregación independiente de los genes no siempre se cumple, lo que
se expresa por variaciones en las proporciones fenotípicas esperadas,
conoceremos las causas de estas desviaciones y sus características partiendo del
análisis de un cruzamiento.
En la VO se muestra el cruzamiento de dos líneas puras, de flores moradas y
polen redondo, con otra de flores blancas y polen alargado. En la F1 el 100%
de la descendencia es heterocigótica y presenta un fenotipo morado de polen
redondo, lo que corresponde al carácter dominante.
Al hacer el retrocruce, según lo planteado en la segunda ley de Mendel, la
proporción fenotípica esperada en la F2 sería un 25% de flores moradas con
polen redondo, un 25% de flores moradas con polen alargado, un 25% de
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flores blancas de polen redondo y un 25% de flores blancas con polen

alargado, sin embargo esto no ocurre y en la descendencia se obtienen:
Un 50% de flores moradas con polen redondo
Un 50 % de flores blancas de polen alargado
Como ustedes pueden observar el fenotipo de la descendencia es idéntico al
paterno ¿por qué ocurre esto? La respuesta se fundamenta en el fenómeno del
ligamiento que ocurre cuando los genes se encuentran ubicados tan cercanos
en el mismo cromosoma que no se separan y se trasmiten unidos en forma de
bloque a los gametos. En este caso no se cumple la ley de la segregación
independiente de los genes.
El ligamiento puede ser de dos tipos:
1. Completo: cuando los genes ligados están tan unidos que se anula el
entrecruzamiento y se segregan juntos al mismo gameto.
2. Incompleto: cuando estando juntos , pero la distancia no es tan pequeña
para anular el entrecruzamiento y aparecen gametos recombinantes en
número restringido
Ligamiento Completo entre Locus 1 y 2

Ligamiento Incompleto entre Locus 1 y 2

Los alelos de loci ligados presentan determinadas ubicaciones en los

cromosomas, cuando dos alelos dominantes se encuentran en el mismo
cromosoma homólogo se dice que están EN ACOPLAMIENTO, y presentan una
posición CIS. Si se ubican en cromosomas homólogos opuestos de los padres
estarán en REPULSIÓN, en este caso los genes ligados están en posición
TRANS.
Para comprender el fenómeno de ligamiento debemos partir del análisis del
proceso de recombinación genética.
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El proceso de recombinación tiene lugar en la profase de la meiosis I y

también en las mitosis de células somáticas y consiste en el intercambio de
fragmentos entre cromosomas homólogos, originando nuevas combinaciones
de genes ligados. En la imagen de la VO les mostramos la recombinación entre
cromosomas homólogos, en uno de ellos se ubican los genes: A MAYUSCULA,
B MAYUSCULA Y C MAYUSCULA y en el otro los genes: a minúscula, b
minúscula y c minúscula. Los genes A MAYUSCULA Y B MAYUSCULA en el
proceso de entrecruzamiento como están tan cercanos NO SE RECOMBINAN,
LA RECOMBINACIÓN ocurre a nivel del segmento B-C porque están más
separados. Producto de este proceso se obtiene un CROMOSOMA
RECOMBINANTE que difiere al de sus padres como muestra la figura de la VO.
La frecuencia de recombinación es el cálculo de la proporción de hijos
recombinantes respecto al número total de hijos, se expresa en porciento y
define la distancia aproximada entre los genes ligados.
La imagen de la VO muestra un estudio familiar, donde se analiza la frecuencia de
recombinación entre los genes A mayúscula y C mayúscula, representada por la
letra griega sita, en la descendencia estudiada se presentan tres hijos
recombinantes en relación a los 11 hijos de esta familia, la frecuencia de
recombinación es aproximadamente de un 0.27 en este caso el ligamiento es
incompleto
Si la frecuencia de recombinación (sita) es:
Si la frecuencia de recombinación es igual a 0 el ligamiento es completo
Si es menor que 0.5 el ligamiento es incompleto
Si es igual o mayor a 0.5, los genes no están ligados y se cumple la ley de
la segregación independiente formulada por Mendel y no hay ligamiento.

Aplicaciones de los estudios de ligamiento en la práctica médica

El estudio del ligamiento ha sido muy utilizado para localizar genes en los
cromosomas humanos causantes de procesos patológicos genéticos, permitiendo
el diagnóstico, el aislamiento de genes específicos y el asesoramiento genético.
En la imagen de la videoconferencia les mostramos un estudio de ligamiento para
un diagnóstico prenatal de la hemofilia, en el mismo se utilizan los
marcadores genéticos A1 Y A2, observen que al gen recesivo de la hemofilia se
encuentra ligado el marcador A1 mientras que el A2 se liga al alelo dominante
normal. El resultado del estudio determinó que el feto es normal para la hemofilia.

Evidencias diagnósticas de las enfermedades monogénicas

Para evidenciar los procesos patológicos causados por transmisión de simples
mutaciones, resulta necesaria la identificación de los productos génicos anormales
o de sus efectos clínicos para realizar estos estudios se emplean diferentes
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métodos. A través de los métodos moleculares se puede estudiar el ADN, las

proteínas y el ARN utilizando la tecnología del ADN recombinante.
Los métodos moleculares directos se utilizan si la mutación es conocida, estos
son:
1. Reacción en Cadena de la Polimerasa (PCR por sus siglas en inglés)
2. Southern blotting.
3. Secuenciación de ADN.
Para conocer las particularidades de estos métodos revisen la bibliografía
orientada.

Reacción en Cadena de la Polimerasa (PCR por sus siglas en inglés)

Se basa en la propiedad que tienen las dos cadenas de ADN de disociarse y
reasociarse por calentamiento y enfriamiento. Consiste en la práctica en ciclos que
consta de las siguientes etapas:
La desnaturalización: es la primera fase donde se separan las cadenas de
ADN por calor (temperatura de 94 grados Celsius).
Alineamiento o hibridación: es la unión con dos cebadores o cadenas
complementarias de un segmento de ADN que se desea amplificar.
Síntesis o extensión: una ADN polimerasa en presencia de excesos de
trifosfatos de desoxirribonucleótidos alarga los cebadores incorporando los
desoxinucleótidos cuyas bases sean complementarias al ADN molde. Así
se obtienen muchas cantidades del segmento de ADN específico que nos
interesa.
Una vez obtenida la secuencia de ADN amplificada (con varias copias) por
PCR, se debe proceder a la identificación de mutaciones a través del análisis
con enzimas de restricción.
Los estudios o métodos indirectos se emplean cuando no se conoce la
mutación:
1. Realizando estudios de ligamiento con el empleo de los polimorfismos
del ADN como marcadores genéticos
En un gran número de enfermedades genéticas no se posee información sobre
la
secuencia génica, por lo tanto hay que emplear estrategias alternativas para
localizar el gen mutante basándose en su ligamiento a marcadores genéticos
detectables. En la imagen de la videoconferencia les mostramos el empleo del
estudio del ligamiento utilizando marcadores genéticos para localizar genes
portadores de enfermedades.
Observen en la imagen que se muestra en la videoconferencia un estudio
molecular del ligamiento utilizando marcadores genéticos, donde se resuelve un
caso de medicina forense al determinar una paternidad dudosa. Observen en la
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figura que muestra la videoconferencia el ADN de la madre, el niño y los dos

posibles padres. Las flechas muestran los marcadores utilizados, los que
identifican como padre al número 1.

Evidencias Diagnósticas
Los estudios bioquímicos, han permitido identificar proteínas y enzimas que
originan alteraciones monogénicas específicas. Un ejemplo de ello es el estudio
de la sicklemia o anemia falciforme, proceso patológico de etiología genética
que responde a una sustitución de una base por otra. Las bases mutacionales de
esta enfermedad está determinada por una alteración en la segunda base del
triplete que codifica al ácido glutámico el cual es sustituido por valina en la
posición 6 de la cadena beta de la hemoglobina. En la imagen de la VO se
observa una corrida electroforética de hemoglobina sobre gel de agarosa,
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donde se pueden apreciar los diferentes tipos de hemoglobinas que pueden ser
evidenciadas por este método diagnóstico. Observen en los pocillos 6 y 8 la
presencia de Hb A y de Hb S, lo que corresponde a pacientes portadores del
rasgo sicklémico. En el posillo 6 solamente precipita una sola banda electroforética
confirmando el diagnóstico de Hb SS, tratándose entonces de un paciente
enfermo de Sicklemia.
Los estudios inmunológicos celulares y humorales aportan importantes
evidencias para el diagnóstico de procesos patológicos de etiología genética. Un
ejemplo es la Aganmaglobulinemia, enfermedad recesiva ligada al
cromosoma X causada por mutaciones en una específica tirosina quinasa de las
células B. El diagnóstico de esta inmunodeficiencia se confirma a través de
pruebas humorales al encontrarse niveles bajos de inmunoglobulinas y la
ausencia de linfocitos B. Los varones afectados desarrollan con frecuencia
múltiples infecciones bacterianas recurrentes del tracto respiratorio y de la piel.
Las evidencias aportadas por los laboratorios de anatomía patológica
provienen del estudio morfológico macro y microscópico a nivel de células, tejidos
y órganos. Como ejemplo, en la fibrosis quística una enfermedad de herencia
autosómica recesiva por mutaciones en genes que regulan el transporte de los
iones de cloro al interior de la célula, se afecta la secreción de líquidos en las
glándulas exocrinas y epitelios de revestimiento, y se producen cambios
morfológicos variables que dependen de las glándulas afectadas. En las imágenes
macro y microscópica del páncreas de una persona con fibrosis quística, se
observan dilatación quística y obstrucción de los conductos por mucus, lo
que produce atrofia y fibrosis del órgano.
Las evidencias diagnósticas imagenológicas, aportadas por los Rayos X, el
ecosonograma, la tomografía axial computarizada y la resonancia magnética
resultan de gran utilidad en la pesquisa prenatal y estudios postnatales de
procesos patológicos de etiología genética. En la imagen les mostramos un
estudio ecosonográfico de la sección transversal de la mano de un feto
mostrando polidactilia. El Rayos X corresponde a la sindactilia, defecto genético
que presenta una herencia autosómica dominante.
lOMoAR cPSD| 9069386
 Conclusiones.
1. Los patrones de herencias mendeliana se clasifican en:
Patrón de herencia autosómico dominante.
Patrón de herencia autosómico recesivo.
Patrón de herencia dominante ligado al cromosoma X
Patrón de herencia recesivo ligado al CROMOSOMA X
2. Los fenómenos biológicos que interfieren el análisis de la transmisión de
simples mutaciones son:
La penetrancia.
Expresividad de los genes.
El fenómeno de Inactivación del cromosoma X.
las Herencias influidas y limitadas al sexo.
las Nuevas mutaciones con expresión dominante.
El Efecto pleiotrópico del gen.
La heterogeneidad
los genes letales.
3. El ligamiento se presenta cuando dos o más genes diferentes están
ubicados tan juntos en el mismo cromosoma que se segregan unidos,
puede ser: completo e incompleto.
4. Para evidenciar los procesos patológicos monogénicos, se emplean
diferentes métodos: bioquímicos, inmunológicos, de anatomía patológica,
métodos moleculares directos e indirectos y los métodos imagenológicos..