Farmacología I

Bases moleculares y acción de Fármacos

Mg. QF. Antonio Guillermo Ramos Jaco

Farmacia y Bioquímica
Sesión N° 03 – Semana 03
Administración
De fármacos

Periodo de latencia
Intensidad del efecto
Tiempo de duración
 TEORÍA DE RECEPTORES Y PARAMETROS FARMACODINÁMICOS
Ehrlich (1913) Paul
Ehrlich (1854 –1915). Le
vino la idea de
receptores a partir de su
interés en la inmunología
y la quimioterapia de
enfermedades
infecciosas.
“CORPORA NON AGUNT NISI
FIXATA”
“UN FÁRMACO NO FUNCIONARÁ
A MENOS QUE ESTÉ UNIDO”
Para producir su efecto las
moléculas del fármaco deben
estar “unidas” con los
elementos concretos del las
células y con los tejidos. “Las
balas mágicas”
LANGLEY (1905). John Newport
Langley (1852-1925)
“Substancia receptora”
específica en la unión
mioneural como sitio de acción
específica para la nicotina
(agonista) y el curare
(antagonista).
“Concepto de Antagonismo”:
el curare desplaza a la nicotina
del sitio de acción (receptor
nicotínico)
Atropina produce boca seca
o dilatación de la pupila al
bloquear las acciones del
neurotransmisor natural
acetilcolina e impedir el
efecto de la muscarina
(receptor muscarinico)
 INTERACCION FARMACO - RECEPTOR

Los receptores responden

normalmente a sustancias químicas
endógenas presentes en el
organismo que pueden ser :
Neurotransmisores (acetilcolina,
noradrenalina, dopamina,
serotonina, etc).
Hormonas endócrinas (insulina,
tiroxina, estrógenos, etc)
Autacoides (histamina,
prostaglandinas, leucotrienos,
tromboxano, etc)

• Los receptores interactúan también con sustancias químicas exógenas como:

Fármacos (atropina, propranolol, etc)
Tóxicos (estricnina, picrotoxina, etc)
 LIGANDO - RECEPTOR
• Fármaco capaz de combinarse con una diana molecular especifica.
• La unión del fármaco al receptor o otra diana molecular es por lo general
reversible e implica enlaces iónicos, fuerzas de Van der Walls, puentes de
hidrógeno e interacciones hidrófobas. Cuando hay formación de enlaces
covalentes la unión es generalmente irreversible.

• Macromolécula celular de
naturaleza proteica que
interactúa con un fármaco
específico, iniciando la cadena
de fenómenos bioquímicos que
originan el efecto
farmacológico.
• Es el elemento diana al que se
une un fármaco para producir
una respuesta biológica.
• Tienen una función integradora
de información y amplificadora
de señales bioquímicas.
 Teoría de receptores y parámetros farmacodinámicos

Clark (1933), Ariens (1954), Stephenson (1956)

“Teoría de la ocupación de receptores”.

Clark postuló que las drogas se

Alfred. J. Clark unen a receptores biológicos
(1885–1941)
de acuerdo con el siguiente
equilibrio:

“Se considera que la magnitud de la respuesta biológica es directamente

proporcional al porcentaje de receptores ocupados por las moléculas de la droga,
con un máximo equivalente a la ocupación total de los sitios receptores”
 CURVA
CONCENTRACIÓN - EFECTO
¿Cómo demostrar esta teoría?
 Se tenia que pasar de la teoría a la practica
demostrar que se cumple en el sistema
viviente.
 Para demostrar esta teoría, se realizaron (y se
realizan) diversas experiencias fisiológicas con
animales de experimentación, tanto animales
completos, como en órganos aislados
(intestino,
útero, recto abdominal, aorta, etc)
 De las experiencias realizadas salió relucir la
famosa DOSIS - RESPUESTA
¿Y cómo se hace una curva
Concentración – efecto
para un fármaco
 Preparamos una bateria (serie de diluciones)
del fármaco “x” desde una menos
concentración hasta una mas concentrada, por
Ejm. 10-6M, 10-5M, 10-4M, 10-3M, 10-2M, 10-1M,
etc.
 Comenzamos a añadir (0,1 mL) al sistema de
órganos aislados desde la menos Concentrada
hasta la mas concentrada y observamos los
efectos.
Curva DOSIS – RESPUESTA
(animal intacto)
 En primer lugar se realizaron experimentos en
animales completos, en la cual los fármacos se
administraron por Vía endovenosa, y se registraba el
efecto obtenido. Si bien se observa una relación entre
el efecto y la dosis Administrada, existen
desventajas, como:
 El efecto compensatorio fisiológico,
 El efecto observado es consecuencia de su acción en
diversos sitios (receotores).
 No se sabe la concentración exacta del fármaco que
esta en contacto con el receptor específico.
Curva Dosis – Respuesta
Curva concentración - efecto
Para evitar la desventaja de los experimentos en animal
intacto se idearon los experimentos en “órganos
aislados”
En estos experiementos la respuesta del órgano (Ejem.
Íleon de cobayo), es en su mayor parte consecuencia de
la estimulación de receptores específicos.
El efecto observado es consecuencia de la interacción
fármaco - receptor
CURVA CONCENTRACIÓN - EFECTO
 Conceptos importantes análisis de curvas
concentración - efecto
Agonista puro, completo o total.
Droga que al unirse (afinidad) al receptor, da origen a
una serie de eventos intracelulares (actividad
intrínseca) que producen el efecto farmacológico.
Su actividad intrínseca  = 1 (100 %)
: probabilidad de que un receptor ocupado adopte una
conformación activa
Agonista parcial: agonista con actividad intrínseca
menor de 1 (menor al 100 %)
(0 <  < 1).
Antagonista competitivo: Droga que se une (afinidad)
de manera reversible a un receptor pero carece de
actividad intrínseca ( = 0)
Agonista Inverso: droga que al unirse al receptor da el
efecto contrario al agonista puro.
 AGONISTAS
• Los agonistas se fijan al receptor y la energía química liberada con la fijación induce un
cambio de conformación que pone en marcha una cadena de acontecimientos bioquímicos
en el interior de la célula.
• Esta cadena de acontecimientos bioquímicos en el interior de la célula se conoce como:
- Transducción de señales o
- Mecanismos de señalización o
- Componente efector
• Como consecuencia de estos acontecimientos bioquímicos se produce la respuesta o efecto
farmacológico.
 Modelo del receptor en dos estados

Antagonistas

Modelo de los dos estados: Se ha representado el receptor en dos estados de conformación: “en reposo” (R) y
“activado” (R*), que existen en equilibrio. Normalmente, cuando no hay un ligando presente, el equilibrio se
desplaza muy a la izquierda y se observan pocos receptores en estado R*. En el caso de los receptores activos de
forma constitutiva, una proporción apreciable de los receptores adopta la configuración R* en ausencia de ligando.
Los agonistas muestran más afinidad por R* que por R y el equilibrio se desplaza hacia R*. Cuanto mayor es la
afinidad relativa por R* en comparación con R mayor es la eficacia del agonista. Un agonista inverso muestra más
afinidad por R que por R*, lo que desplaza el equilibrio a la izquierda. Un antagonista “neutro” tiene la misma
afinidad por R y R* y no altera el equilibrio de las configuraciones, aunque reduce la unión de otros ligandos por
competición.
 RECEPTORES: CARACTERÍSTICAS

Determinan las relaciones

cuantitativas entre la dosis o
concentración de un fármaco y sus
efectos farmacológicos.

La selectividad de la acción de los

fármacos depende de los receptores.

Los receptores sirven como

intermediarios en las acciones de los
antagonistas farmacológicos.

INTERACCIÓN FÁRMACO - RECEPTOR

Tanto las sustancias químicas endógenas como
las exógenas van a unirse a los receptores produciendo:
- Asociación activación y respuesta subsiguiente.
(Agonistas)
- Asociación sin producir respuesta.
(Antagonistas).
Los antagonistas reducen la probabilidad de que los agonistas
se fijan al receptor oponiéndose a su acción de forma eficaz.
 AGONISTAS INVERSOS
• Sabemos que para algunos receptores existe un nivel apreciable de
activación, incluso cuando no esta presente ningún ligando, por
ejemplo los receptores de benzodiazepinas.
• Los receptores pueden “activarse constitutivamente” por algunas
mutaciones (enfermedades) o experimentalmente, estas
mutaciones producen una activación perceptible en ausencia de
cualquier ligando
• Bajo estas condiciones, un ligando que se fije
preferentemente en estado inactivo puede desplazar
el equilibrio hacia este estado. Este tipo de
compuestos se denominan agonistas inversos, dado
que reducen el nivel de activación constitutiva
¿Cómo diferenciar a un agonista total de un agonista parcial?
AGONISTAS COMPLETOS, PUROS O TOTALES
Presentan una alta eficacia y son capaces de producir una
respuesta máxima ocupando únicamente un pequeño
porcentaje de los receptores disponibles.

AGONISTAS PARCIALES
Muestran una baja eficacia y son incapaces de producir la
máxima respuesta, ni siquiera cuando están ocupando todos
los receptores disponibles.

Diferencia de Eficacia
Receptor Agonista total Agonista parcial
α-adrenérgico Adrenalina Isoprenalina
β-adrenérgico Isoprenalina Adrenalina
α1-adrenérgico Fenilefrina Clonidina
α2-adrenérgico Clonidina Fenilefrina
β1-adrenérgico Dobutamina Salbutamol
β2-adrenérgico Salbutamol Dobutamina
β2-adrenérgico Adrenalina Noradrenalina
Muscarínico M1 Pilocarpina Xanomelina
 ¿Cómo diferenciar a dos agonistas totales?
POTENCIA
+ -

AGONISTAS COMPLETOS, PUROS O TOTALES

Presentan una alta eficacia y son capaces de producir una
respuesta máxima ocupando únicamente un pequeño
porcentaje de los receptores disponibles.

Diferencia de Potencia
 Influencia del agonista parcial sobre el agonista total:
a altas concentraciones, el agonista parcial antagoniza al agonista total

Ejemplo de utilización terapéutica de agonistas parciales.

Antagonistas estrogénicos tipo I:
Moduladores selectivos del receptor estrogénico (MSRE)
• Son fármacos que poseen efectos agonistas sobre el hueso y el sistema cardiovascular, pero
carecen de efecto estrogénico en la mama.
• En presencia de estrógenos circulantes predominan los efectos antiestrogénicos (antagonistas),
mientras que en la posmenopausia, con muy bajos niveles de estrógenos, se manifiestan
estrogénicos (agonistas).
 ANTAGONISMO FARMACOLÓGICO

El antagonismo describe la unión de un fármaco a un receptor que

impide la aparición de una respuesta a un agonista.
Antagonista tiene afinidad, no posee actividad intrínseca y solamente
ocupa el receptor impidiendo la unión del agonista.
Un antagonista competitivo es un fármaco que posee una estructura
química similar a la del agonista y compite con este por el mismo
lugar de unión al receptor. Existen:
Antagonista competitivo reversible
Antagonista competitivo irreversible
Un antagonista no competitivo se une a un receptor diferente
produciendo indirectamente una respuesta que antagoniza la
producida por el agonista.
ANTAGONISTA FARMACOLÓGICO COMPETITIVOS REVERSIBLES

Estos se fijan reversiblemente a los

receptores y tienen el efecto de
bloquear los receptores.
Producen un desplazamiento
paralelo hacia la derecha de la curva
dosis–respuesta del agonista.
La respuesta máxima no disminuye
ya que el efecto del antagonista
ANTAGONISTAS COMPETITIVOS REVERSIBLES puede ser superado mediante un
ANTAGONISTA RECEPTOR aumento de la dosis del agonista
Fentolamina α-adrenérgico (fenómeno de masas).
Propranolol β-adrenérgico La magnitud del desplazamiento de
Haloperidol Dopaminérgico la curva dosis-respuesta del
Naloxona Opioide agonista, refleja la afinidad del
Clorfenamina Histaminérgico H1 antagonista por el receptor.
Ranitidina Histaminérgico H2
Atropina Muscarínico
Vecuronio Nicotínico
Flumazenil GABAA
ANTAGONISTAS FARMACOLÓGICOS COMPETITIVOS IRREVERSIBLES

Se fijan en forma irreversible al

receptor mediante enlaces
covalentes.
Deprimen la respuesta máxima, ya
que el efecto del antagonista no
puede ser superado por el
aumento de la dosis del agonista
(no hay fenómeno de masas).
ANTAGONISTAS COMPETITIVOS IRREVERSIBLES Sin embargo, a bajas
concentraciones puede aparecer
ANTAGONISTA RECEPTOR un desplazamiento en paralelo sin
Fenoxibenzamina α-adrenérgico disminución de la respuesta
Dibenamina α-adrenérgico máxima, siempre y cuando existan
receptores de reserva.
Organofosforados Acetilcolinesterasa
Estricnina Glicina
 ANTAGONISTAS FARMACOLOGICOS NO COMPETITIVOS
El antagonismo no competitivo ocurre cuando dos
fármacos que tienen dianas moleculares independientes,
producen acciones opuestas sobre un tejido u órgano.
Cuando esto sucede los fármacos se denominan
antagonistas fisiológicos recíprocos.

Ejemplos:
FARMACO RECEPTOR EFECTO
Adrenalina β-adrenérgico ↑ Frec. cardíaca
Acetilcolina Muscarínico ↓ Frec. cardíaca
Adrenalina α-adrenérgico vasoconstricción
Histamina Histaminérgico H1 vasodilatación
Vecuronio Nicotínico ↑ bloq. Neuromusc.
Neostigmina Acetilcolinesterasa ↓ bloq. Neuromusc.
 EFECTO ALOSTERICO

Antagonista alostérico: ejerce su efecto

al ligarse a un sitio en el receptor, distinto
del que ocuparía el agonista primario, y
con ello cambia la afinidad del receptor
por el agonista. En el caso de un
antagonista alostérico, el antagonista
disminuye la afiniidad del receptor por el
agonista.
Potenciador alostérico ejerce su efecto
al ligarse a un sitio en el receptor, distinto
del que ocuparía el agonista primario, y
con ello mejora la afinidad del receptor
por el agonista principal. Ejm. la
interacción de las benzodiazepinas con su
sitio en el receptor GABA A para
incrementar la afinidad del receptor por
GABA.
  Receptores
DIANAS MOLECULARES Canales iónicos

PROTEÍNAS


(blancos de acción, targets)  Enzimas

 Transportadores
Las dianas de los fármacos  Otros tipos de proteínas:
comprenden una amplia variedad de tubulina (colchicina), Inmunofilinas (ciclosporina)
componentes celulares que pueden
estar presentes tanto en el hospedador
como en el huésped (en el caso de
enfermedades ocasionadas por un
patógeno). Incluyen proteínas, ácidos
nucleicos, lípidos o carbohidratos.
Puesto que las proteínas son los
componentes macromoleculares más
abundantes, no resulta sorprendente
que éstas sean las dianas de los
fármacos más frecuentes, como por
ejemplo enzimas, receptores unidos a
membrana, canales iónicos, proteínas
transportadoras o estructurales
 DIANAS MOLECULARES
(blancos de acción, targets)
• RECEPTORES
 Canales iónicos activados
por ligando.
 Receptores acoplados a
proteínas G.
 Receptores que actúan
como enzimas
(tirosincinasas).
 Receptores ligados al ADN
• CANALES IÓNICOS
ACTIVADOS POR VOLTAJE.
• ENZIMAS.
• MOLÉCULAS PORTADORAS
 Cotransportadores.
 Antitransportadores
 BLANCOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS
Abertura/cierre del canal iónico
a) RECEPTORES Directo
Activación/inhibición de la enzima
Mecanismo
AGONISTA de
Indirecto Modulación del canal iónico
traducción
Transcripción del
ADN
ANTAGONISTA Sin efecto. Mediadores endógenos bloqueados
 BLANCOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS
Dependientes de ligando (receptor)
b) CANALES IÓNICOS
Na+, K+, Cl-, Ca++ Dependientes de Voltaje

Permeabilidad bloqueada
Bloqueadores Lidocaina, nifedipino, etc
Aumento ó disminución de la
Moduladores probabilidad de abertura
Diazepam, sulfonilureas, etc.
 BLANCOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS
c) ENZIMAS
Reacción normal inibida
Inhibidora Captopril – ECA, Ibuprofeno - COX

Producción de metabolito anormal

Falso sustrato
Metildopa

Profármaco Producción de fármaco activo

Enalapril  Enalaprilato

Posibles acciones farmacológicas sobre enzimas.

A) Reacción normal.
B) Distintos tipos de inhibición enzimática
reversible
C) Utilización de falso sustrato.
D) Utilización de Profármaco
 BLANCOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS

d) TRANSPORTADORES
Trasporte normal

Inhibidor Transporte Bloqueado

Cocaína, digoxina,
Antidepresivo tricíclico

Sustrato falso Acumulación de compuesto no natural

Metildopa, anfetamina
 Inhibidor del
Simporte Na+- K+-
2Cl-
 MECANISMO DE ACCIÓN

Específico (Dependiente de receptor)

Fármaco
Receptor u otra diana molecular

Inespecífico
(Independiente de Receptor)
CURVAS DOSIS – RESPUESTA
TÓXICOS
 Antidotismo
TOXICIDAD ANTIDOTO
 Benzodiacepinas  Flumazenilo
 Opiáceos +  Naloxona
 Hipoglucemia  Glucosa
 Cianuro  Hidroxicobalamina
 Metahemoglobinemias  Azul de metileno
 MetaHb, cianuro  Oxígeno
 Organofosforados  Pralidoxima
 Cumarínicos  Vit K
 Metanol, etilenglicol  Etanol
 Antidotismo
TOXICIDAD ANTIDOTO
 Insect. carbamatos y  Atropina
organofosforados
 Antipalúdicos
 Diazepam
 Síndromes
 Fisiostigmina
anticolinérgicos
 Glucagón
 Beta-bloqueantes y
antagonistas del Ca  Piridoxina
 Convulsiones x isoniacida  N-acetil- cisteína
 Paracetamol  Anticuerpos antidigital
 Digoxina
 ANTIDOTISMO
PRINCIPIOS DEL TRATAMIENTO DE LA INTOXICACIÓN
Eliminar la fuente del tóxico o alejar a la victima de la fuente (p.ej. Rescate)
Eliminar y limitar la absorción del toxico (p. ej. Aire freso, lavado, emesis, contacto limitado)
Tratamiento de soporte (p. ej. Ventilación, masaje cardiaco externo, suero salino/oxigeno, fármacos)
Tratamientos específicos
Antivenenos para los venenos animales
Antitoxinas para las toxinas bacterianas
Quelantes para los metales pesados
Gases (p. ej. Oxigeno para el monóxido de carbono)
Otros tratamientos farmacológicos
Etanol para el metanol
Anticuerpos de digoxina para la digoxina
Piridoxina para la isoniacida
Nitrito y tioslfato para cianuro
N – acetilcisteína para el paracetamol
Antagonistas específicos
Atropina y oxinas para los organosfosforados anticolinesterásicos
Flumacenil para las benzodiacepinas
Antagonistas opioides (naloxona) para los opiáceos
Anticolinesterasas para los bloqueantes neuromusculares