MECANISMO DE ACCIN DE LOS FRMACOS: VAS DE

SEALIZACIN CELULAR. I PARTE

FARMACOLOGA: Ciencia que estudia las interacciones entre los productos qumicos (en nuestro
caso, frmacos) y los sistemas biolgicos.
Existen dos campos bsicos (o dos ramas de estudio): Farmacocintica y Farmacodinamia.

FRMACO: Cualquier molcula que al introducirse al cuerpo altera la funcin del organismo
mediante interacciones a nivel molecular.

Farmacocintica: estudia la manera como el sistema biolgico (por ejemplo, el cuerpo humano)
maneja el frmaco. Incluye la absorcin, la distribucin, la biotransformacin y la excrecin.

La farmacodinmica se define como el estudio de las acciones y los efectos de los frmacos.

Se entiende por ACCIN FARMACOLGICA la modificacin (estmulo o inhibicin) que
produce un frmaco en las funciones celulares del organismo.

EFECTO FARMACOLGICO son los cambios detectables que siguen a la alteracin de una
funcin celular.

Ejemplo: la epinefrina produce un aumento de la Presin arterial (efecto) porque se une a
receptores alfa (accin) para iniciar una serie de seales celulares.Los frmacos de accin
inespecfica no presentan una relacin estructura actividad, ya que no precisan un sitio determinado
y especfico para ejercer su accin farmacolgica.

La mayor parte de los frmacos son especficos, lo cual implica que se unen a estructuras
especializadas. Los sitios a los que se unen los frmacos en el organismo para producir sus efectos
farmacolgicos se conocen como sitios diana farmacolgicas.

Hay otros sitios blanco a los que un frmaco puede unirse sin producir un efectos farmacolgico
(aceptores). Tal es el caso de las protenas plasmticas.Las molculas diana para que los frmacos
ejerzan su accin en las clulas son generalmente de naturaleza proteica, aunque tambin pueden
ser de naturaleza lipdica e incluso, cidos nucleicos.

Los principales lugares proteicos que son diana de los frmacos son:
1. Canales inicos: Son protenas que atraviesan la membrana celular entre sus superficies
intracelular y extracelular. Forman en su interior un poro que permite el paso de iones al interior de
la clula mediante difusin pasiva, a favor de un gradiente electroqumico (gradiente de
concentracin y gradiente elctrico) y sin consumo de energa. Los diferentes canales inicos son
activados por diferentes tipos de seales. As tendremos:
Canales voltaje dependiente, Canales operados mecnicamente o mecanorreceptores y Canales
metabotrpicos.
2. Bombas de transporte inico: no son canales, pero tambin realizan el transporte de iones.
Aqu el transporte es activo (contra gradiente elctrico y de concentracin); la energa procede de la
hidrlisis del ATP ya que estas bombas son
protenas con actividad ATPasa. Este es un sistema de transporte activo primario.

Unitransportadores, Cotransportadores (simport), Antiportadores


3. Enzimas: Generalmente los frmacos que son anlogos del sustrato natural actan como
inhibidores competitivos o no competitivos de una enzima, mientras que otros pueden actuar como
sustratos falsos de una enzima.

4. Receptores
Estn ampliamente distribuidos en la clula; la mayora estn localizados en la membrana celular.

Tambin se encuentran en el ncleo celular y en otras estructuras u organelos subcelulares
(mitocondria, retculo endoplsmico, etc.).

Unin frmaco-receptor: A travs de las fuerzas de atraccin llamadas enlaces qumicos ocurre
la interaccin frmaco-receptor. Generalmente interviene ms un tipo de enlace qumico en una
determinada unin frmaco-receptor.

Relacin Estructura-Actividad: la interaccin de un frmaco con su receptor y el efecto que
posee dependen de su estructura qumica y de su relacin con la estructura del receptor. La afinidad
de un frmaco por un componente macromolecular especfico de la clula (receptor) y su actividad
intrnseca, tiene una relacin ntima con su estructura qumica. La relacin es frecuentemente muy
rigurosa, y modificaciones relativamente menores en la molcula, en especial cambios sutiles como
estereoisomerismo, pueden producir grandes cambios en las propiedades farmacolgicas (tanto
farmacocinticas como farmacodinmicas).

Se define afinidad como la capacidad de un frmaco de unirse a un receptor determinado. Es una
medida de la efectividad de la interaccin de un frmaco con su receptor.

Actividad intrnseca es la capacidad de un frmaco de provocar un efecto como resultado de su
unin con el receptor. Se representa mediante la letra griega . = 1 para un agonista, mientras que
para un antagonista = 0.

Un agonista parcial posee un valor entre cero y uno.

Sistema receptor-efector: es el conjunto del receptor, su blanco o sitio celular y cualquier
molcula intermediaria que participa en la aparicin del efecto. Tambin se conoce como va de
transduccin de seales. En algunos sistemas el ligando o agonista endgeno (ligando) constituye el
primer mensajero y las otras molculas sealizadoras intracelulares (un metabolito pequeo o in)
son las denominadas segundos mensajeros.

Agonista
Son frmacos capaces de unirse a un receptor y activarlo.

Posee afinidad y actividad intrnseca.

Imita los efectos de compuestos endgenos.

Agonista completo: ocupa todos los receptores y posee una actividad intrnseca de 1. Alcanza el
efecto mximo. Ejemplos: acetilcolina, noradrenalina, histamina, etc.

Agonista parcial: ocupa todos los receptores pero no puede alcanzar la respuesta mxima. Poseen
una actividad intrnseca menor que 1.

Antagonista

Ocurre cuando un antagonista evita la interaccin de un agonista con su receptor para producir un
efecto.

Se une al receptor pero no inicia una respuesta.

Posee afinidad pero carece de actividad intrnseca.

Reduce o impide la accin de un agonista o de una sustancia endgena que acta sobre el
respectivo receptor.

El antagonismo a nivel del receptor puede
ser competitivo o no competitivo
Antagonismo competitivo: El antagonista compite con el agonista en una forma reversible con
el mismo sitio de unin en el receptor.Ejemplos: atropina, propranolol, clorfeniramina, etc.

Antagonista no competitivo
El antagonista no compite con el agonista, ya que se une irreversiblemente a un sitio en el receptor
diferente al sitio en que se une el agonista. Esta interaccin conduce a una alteracin o inactivacin
del receptor, consecuentemente la cantidad efectiva de receptores es reducida.
Tambin ocurre cuando el antagonista afecta algn componente del sistema receptor-efector en el
mecanismo de sealizacin del receptor al que se une el agonista.Ejemplo: bloqueadores de los
canales de calcio

Regulacin de receptores:Adems de
iniciar la regulacin de funciones fisiolgicas y bioqumicas de las clulas, los receptores en s
mismos estn sometidos a muchos mecanismos de control homeosttico y de regulacin.
Se describen dos mecanismos de regulacin de receptores:
1. Desensibilizacin o regulacin hacia abajo: la exposicin crnica de ciertos receptores a
una sustancia que los estimula (por ej. un agonista) conduce a un proceso de desensibilizacin, de
forma que disminuye el efecto que se observa con la exposicin continua o ulterior del frmaco a la
misma concentracin.
2. Supersensibilizacin o regulacin hacia arriba: la administracin crnica de un frmaco
que bloquea a un receptor (antagonista) conduce a un aumento exagerado en la magnitud de los
efectos de este receptor cuando se suspende abruptamente la terapia.En algunos casos, este efecto
puede deberse a la sntesis de receptores adicionales, es decir, al aumento en el nmero de los
receptores.
RECEPTORES DE FRMACOS
MANUEL PALOMINO
*


RESUMEN
Los receptores son componentes moleculares especficos de un sistema biolgico con
los cuales interactan los frmacos para producir cambios en la funcin del organismo.
Este suceso fundamental de interaccin medicamento-receptor inicia la comunicacin,
a travs de molculas de seal (primer mensajero) de gran diversidad estructural y
funcional, con receptores acoplados a canales inicos, a protena G, catalticos o
reguladores de transcripcin del ADN, as como la ayuda integrada de segundos
mensajeros. Tambin se menciona ciertas enfermedades que surgen por disfuncin de
estos receptores de los sistemas receptores-efectores, como la aparicin de receptores
aberrantes o como productos de "oncogenes".
PALABRAS CLAVE: receptores, primer mensajero, segundo mensajero, oncogenes.

SUMMARY
Receptors are specific molecular components in a biological system, with which
pharmaceutical drugs react to produce changes in cell functions. The interaction is the
first step, first messenger, linked to membrane and intracellular mechanisms. There
are also some maladies caused by disfunction at receptor level.
KEY WORDS: receptors, first messenger, second messenger, oncogenes


Dermatol. Per 1999; 9 (1):35-44


RECEPTORES
Para que un frmaco pueda producir un determinado efecto en un organismo vivo,
tiene que existir previamente una interaccin fisicoqumica entre la molcula del
frmaco y otra u otras molculas del organismo vivo
(1)
.
Esta comunicacin altamente eficiente, que necesita todo organismo multicelular se
inicia a travs de molculas de seal o primer mensajero, que presentan gran
diversidad estructural y funcional como trasmisores de seales. La accin de estas
molculas est mediada por protenas receptoras que se encuentran en las clulas
blanco, en donde se produce la activacin de los segundos mensajeros
(2-27)
.
El receptor es una macromolcula celular con la cual se liga un frmaco para iniciar sus
efectos; un grupo importante de estos receptores est compuesto por protenas que
normalmente actan como receptores para ligandos endgenos corrientes (hormonas,
factores de crecimiento, neurotransmisores y autacoides).
Las funciones de estos receptores fisiolgicos consisten en:
Unirse al ligando apropiado
Propagar su seal reguladora en la clula "blanco". Los efectos reguladores de un
receptor pueden ejercerse en forma directa en sus objetivos celulares, es decir la
protelna o protenas efectoras, o pueden ser transmitidos a blancos celulares por
molculas intermediarias, que son los transductores, como la protena G, y finalmente
obtener el efecto biolgico a travs de segundos mensajeros.
Emplear los sistemas efectores dentro del citoplasma que activen o repriman ciertos
procesos que son la base de las respuestas celulares
(10, 12-28)
.
Los frmacos, para dar lugar a un efecto biolgico, al mar-gen de llegar al lugar de
accin y alcanzar una concentracin necesaria en la biofase (zona del rgano efector
situada en la vecindad de los receptores), deben reunir dos propiedades
fundamentales: afinidad y actividad intrnseca.
La afinidad se conoce como la capacidad que posee un frmaco para unirse con el
receptor especfico y formar el complejo frmaco-receptor.
Actividad intrnseca es la propiedad que tienen los frmacos, una vez unidos al
receptor de poder generar un estmulo y desencadenar la respuesta o efecto
farmacolgico. Otros la denominan eficacia.
Aquellos medicamentos que reunen estas dos caractersticas (afinidad, actividad
intrnseca) son conocidos como frmacos agonistas, pero si nicamente poseen
afinidad por el receptor se conocen como frmaco antagonista
(3,4,11,12,16)
.

UNIN DE UN FRMACO CON SU RECEPTOR
Las fuerzas que gobiernan la interaccin entre los tomos y entre las molculas son la
base de las interacciones entre los frmacos y sus receptores.
Se describe cuatro tipos de enlace:

Fuerzas de Van der Walls
Son fuerzas dbiles de enlace, presentes en innumerables compuestos y que actan
entre todos los tomos que estn en cercana mutuamente. La fuerza de atraccin de
estas uniones es inversamente proporcional a la stima potencia de la distancia de
separacin entre tomos o molculas.
Cuando el frmaco y su receptor pueden estar en estado comn, esas fuerzas
adquieren enorme importancia. Cuanto ms especfica es la molcula, mayor es la
contribucin de estas fuerzas.

Uniones de hidrgeno
Muchos tomos de hidrgeno poseen una carga positiva parcial en la supeficie, y
forman enlaces con tomos de oxgeno y de nitrgeno cargados negativamente. Al
actuar a mayores distancias que las fuerzas de Van der Walls no es importante un
acercamiento de las molculas para lograr su efecto.
Estos enlaces junto con las fuerzas de Van der Walls, constituyen la masa de casi todas
las interacciones entre frmaco y receptor.

Uniones inicas
Los enlaces de este tipo se forman entre iones con carga opuesta, por ejemplo
acetilcolina positivo y cloruro negativo. Su importancia puede apreciarse claramente en
el caso de los agentes bloqueadores neuromusculares de enlaces inicos que actan a
una velocidad muy grande.
Estos tipos de enlace se disocian reversiblemente a temperatura del cuerpo.

Uniones covalentes
Estos enlaces se forman cuando un mismo par de electrones es comparticlo por
tomos adyacentes y de ellos depende la cohesin de las molculas orgnicas. No son
comunes en farmacologa. Debido a su fuerza y a la dificultad de reversin o de
ruptura que los caracteriza, los frmacos con este tipo de mecanismos poseen efecto
prolongado. La cloroquina, la dibencilina, los anticolinestersicos, organofosforados,
son ejemplos de sustancias que forman estos enlaces. Estos compuestos tienden a ser
txicos
(4,5,11-13)
.