FARMACOLOGA: Ciencia que estudia las interacciones entre los productos qumicos (en nuestro caso, frmacos) y los sistemas biolgicos. Existen dos campos bsicos (o dos ramas de estudio): Farmacocintica y Farmacodinamia.
FRMACO: Cualquier molcula que al introducirse al cuerpo altera la funcin del organismo mediante interacciones a nivel molecular.
Farmacocintica: estudia la manera como el sistema biolgico (por ejemplo, el cuerpo humano) maneja el frmaco. Incluye la absorcin, la distribucin, la biotransformacin y la excrecin.
La farmacodinmica se define como el estudio de las acciones y los efectos de los frmacos.
Se entiende por ACCIN FARMACOLGICA la modificacin (estmulo o inhibicin) que produce un frmaco en las funciones celulares del organismo.
EFECTO FARMACOLGICO son los cambios detectables que siguen a la alteracin de una funcin celular.
Ejemplo: la epinefrina produce un aumento de la Presin arterial (efecto) porque se une a receptores alfa (accin) para iniciar una serie de seales celulares.Los frmacos de accin inespecfica no presentan una relacin estructura actividad, ya que no precisan un sitio determinado y especfico para ejercer su accin farmacolgica.
La mayor parte de los frmacos son especficos, lo cual implica que se unen a estructuras especializadas. Los sitios a los que se unen los frmacos en el organismo para producir sus efectos farmacolgicos se conocen como sitios diana farmacolgicas.
Hay otros sitios blanco a los que un frmaco puede unirse sin producir un efectos farmacolgico (aceptores). Tal es el caso de las protenas plasmticas.Las molculas diana para que los frmacos ejerzan su accin en las clulas son generalmente de naturaleza proteica, aunque tambin pueden ser de naturaleza lipdica e incluso, cidos nucleicos.
Los principales lugares proteicos que son diana de los frmacos son: 1. Canales inicos: Son protenas que atraviesan la membrana celular entre sus superficies intracelular y extracelular. Forman en su interior un poro que permite el paso de iones al interior de la clula mediante difusin pasiva, a favor de un gradiente electroqumico (gradiente de concentracin y gradiente elctrico) y sin consumo de energa. Los diferentes canales inicos son activados por diferentes tipos de seales. As tendremos: Canales voltaje dependiente, Canales operados mecnicamente o mecanorreceptores y Canales metabotrpicos. 2. Bombas de transporte inico: no son canales, pero tambin realizan el transporte de iones. Aqu el transporte es activo (contra gradiente elctrico y de concentracin); la energa procede de la hidrlisis del ATP ya que estas bombas son protenas con actividad ATPasa. Este es un sistema de transporte activo primario.
3. Enzimas: Generalmente los frmacos que son anlogos del sustrato natural actan como inhibidores competitivos o no competitivos de una enzima, mientras que otros pueden actuar como sustratos falsos de una enzima.
4. Receptores Estn ampliamente distribuidos en la clula; la mayora estn localizados en la membrana celular.
Tambin se encuentran en el ncleo celular y en otras estructuras u organelos subcelulares (mitocondria, retculo endoplsmico, etc.).
Unin frmaco-receptor: A travs de las fuerzas de atraccin llamadas enlaces qumicos ocurre la interaccin frmaco-receptor. Generalmente interviene ms un tipo de enlace qumico en una determinada unin frmaco-receptor.
Relacin Estructura-Actividad: la interaccin de un frmaco con su receptor y el efecto que posee dependen de su estructura qumica y de su relacin con la estructura del receptor. La afinidad de un frmaco por un componente macromolecular especfico de la clula (receptor) y su actividad intrnseca, tiene una relacin ntima con su estructura qumica. La relacin es frecuentemente muy rigurosa, y modificaciones relativamente menores en la molcula, en especial cambios sutiles como estereoisomerismo, pueden producir grandes cambios en las propiedades farmacolgicas (tanto farmacocinticas como farmacodinmicas).
Se define afinidad como la capacidad de un frmaco de unirse a un receptor determinado. Es una medida de la efectividad de la interaccin de un frmaco con su receptor.
Actividad intrnseca es la capacidad de un frmaco de provocar un efecto como resultado de su unin con el receptor. Se representa mediante la letra griega . = 1 para un agonista, mientras que para un antagonista = 0.
Un agonista parcial posee un valor entre cero y uno.
Sistema receptor-efector: es el conjunto del receptor, su blanco o sitio celular y cualquier molcula intermediaria que participa en la aparicin del efecto. Tambin se conoce como va de transduccin de seales. En algunos sistemas el ligando o agonista endgeno (ligando) constituye el primer mensajero y las otras molculas sealizadoras intracelulares (un metabolito pequeo o in) son las denominadas segundos mensajeros.
Agonista Son frmacos capaces de unirse a un receptor y activarlo.
Posee afinidad y actividad intrnseca.
Imita los efectos de compuestos endgenos.
Agonista completo: ocupa todos los receptores y posee una actividad intrnseca de 1. Alcanza el efecto mximo. Ejemplos: acetilcolina, noradrenalina, histamina, etc.
Agonista parcial: ocupa todos los receptores pero no puede alcanzar la respuesta mxima. Poseen una actividad intrnseca menor que 1.
Antagonista
Ocurre cuando un antagonista evita la interaccin de un agonista con su receptor para producir un efecto.
Se une al receptor pero no inicia una respuesta.
Posee afinidad pero carece de actividad intrnseca.
Reduce o impide la accin de un agonista o de una sustancia endgena que acta sobre el respectivo receptor.
El antagonismo a nivel del receptor puede ser competitivo o no competitivo Antagonismo competitivo: El antagonista compite con el agonista en una forma reversible con el mismo sitio de unin en el receptor.Ejemplos: atropina, propranolol, clorfeniramina, etc.
Antagonista no competitivo El antagonista no compite con el agonista, ya que se une irreversiblemente a un sitio en el receptor diferente al sitio en que se une el agonista. Esta interaccin conduce a una alteracin o inactivacin del receptor, consecuentemente la cantidad efectiva de receptores es reducida. Tambin ocurre cuando el antagonista afecta algn componente del sistema receptor-efector en el mecanismo de sealizacin del receptor al que se une el agonista.Ejemplo: bloqueadores de los canales de calcio
Regulacin de receptores:Adems de iniciar la regulacin de funciones fisiolgicas y bioqumicas de las clulas, los receptores en s mismos estn sometidos a muchos mecanismos de control homeosttico y de regulacin. Se describen dos mecanismos de regulacin de receptores: 1. Desensibilizacin o regulacin hacia abajo: la exposicin crnica de ciertos receptores a una sustancia que los estimula (por ej. un agonista) conduce a un proceso de desensibilizacin, de forma que disminuye el efecto que se observa con la exposicin continua o ulterior del frmaco a la misma concentracin. 2. Supersensibilizacin o regulacin hacia arriba: la administracin crnica de un frmaco que bloquea a un receptor (antagonista) conduce a un aumento exagerado en la magnitud de los efectos de este receptor cuando se suspende abruptamente la terapia.En algunos casos, este efecto puede deberse a la sntesis de receptores adicionales, es decir, al aumento en el nmero de los receptores. RECEPTORES DE FRMACOS MANUEL PALOMINO *
RESUMEN Los receptores son componentes moleculares especficos de un sistema biolgico con los cuales interactan los frmacos para producir cambios en la funcin del organismo. Este suceso fundamental de interaccin medicamento-receptor inicia la comunicacin, a travs de molculas de seal (primer mensajero) de gran diversidad estructural y funcional, con receptores acoplados a canales inicos, a protena G, catalticos o reguladores de transcripcin del ADN, as como la ayuda integrada de segundos mensajeros. Tambin se menciona ciertas enfermedades que surgen por disfuncin de estos receptores de los sistemas receptores-efectores, como la aparicin de receptores aberrantes o como productos de "oncogenes". PALABRAS CLAVE: receptores, primer mensajero, segundo mensajero, oncogenes.
SUMMARY Receptors are specific molecular components in a biological system, with which pharmaceutical drugs react to produce changes in cell functions. The interaction is the first step, first messenger, linked to membrane and intracellular mechanisms. There are also some maladies caused by disfunction at receptor level. KEY WORDS: receptors, first messenger, second messenger, oncogenes
Dermatol. Per 1999; 9 (1):35-44
RECEPTORES Para que un frmaco pueda producir un determinado efecto en un organismo vivo, tiene que existir previamente una interaccin fisicoqumica entre la molcula del frmaco y otra u otras molculas del organismo vivo (1) . Esta comunicacin altamente eficiente, que necesita todo organismo multicelular se inicia a travs de molculas de seal o primer mensajero, que presentan gran diversidad estructural y funcional como trasmisores de seales. La accin de estas molculas est mediada por protenas receptoras que se encuentran en las clulas blanco, en donde se produce la activacin de los segundos mensajeros (2-27) . El receptor es una macromolcula celular con la cual se liga un frmaco para iniciar sus efectos; un grupo importante de estos receptores est compuesto por protenas que normalmente actan como receptores para ligandos endgenos corrientes (hormonas, factores de crecimiento, neurotransmisores y autacoides). Las funciones de estos receptores fisiolgicos consisten en: Unirse al ligando apropiado Propagar su seal reguladora en la clula "blanco". Los efectos reguladores de un receptor pueden ejercerse en forma directa en sus objetivos celulares, es decir la protelna o protenas efectoras, o pueden ser transmitidos a blancos celulares por molculas intermediarias, que son los transductores, como la protena G, y finalmente obtener el efecto biolgico a travs de segundos mensajeros. Emplear los sistemas efectores dentro del citoplasma que activen o repriman ciertos procesos que son la base de las respuestas celulares (10, 12-28) . Los frmacos, para dar lugar a un efecto biolgico, al mar-gen de llegar al lugar de accin y alcanzar una concentracin necesaria en la biofase (zona del rgano efector situada en la vecindad de los receptores), deben reunir dos propiedades fundamentales: afinidad y actividad intrnseca. La afinidad se conoce como la capacidad que posee un frmaco para unirse con el receptor especfico y formar el complejo frmaco-receptor. Actividad intrnseca es la propiedad que tienen los frmacos, una vez unidos al receptor de poder generar un estmulo y desencadenar la respuesta o efecto farmacolgico. Otros la denominan eficacia. Aquellos medicamentos que reunen estas dos caractersticas (afinidad, actividad intrnseca) son conocidos como frmacos agonistas, pero si nicamente poseen afinidad por el receptor se conocen como frmaco antagonista (3,4,11,12,16) .
UNIN DE UN FRMACO CON SU RECEPTOR Las fuerzas que gobiernan la interaccin entre los tomos y entre las molculas son la base de las interacciones entre los frmacos y sus receptores. Se describe cuatro tipos de enlace:
Fuerzas de Van der Walls Son fuerzas dbiles de enlace, presentes en innumerables compuestos y que actan entre todos los tomos que estn en cercana mutuamente. La fuerza de atraccin de estas uniones es inversamente proporcional a la stima potencia de la distancia de separacin entre tomos o molculas. Cuando el frmaco y su receptor pueden estar en estado comn, esas fuerzas adquieren enorme importancia. Cuanto ms especfica es la molcula, mayor es la contribucin de estas fuerzas.
Uniones de hidrgeno Muchos tomos de hidrgeno poseen una carga positiva parcial en la supeficie, y forman enlaces con tomos de oxgeno y de nitrgeno cargados negativamente. Al actuar a mayores distancias que las fuerzas de Van der Walls no es importante un acercamiento de las molculas para lograr su efecto. Estos enlaces junto con las fuerzas de Van der Walls, constituyen la masa de casi todas las interacciones entre frmaco y receptor.
Uniones inicas Los enlaces de este tipo se forman entre iones con carga opuesta, por ejemplo acetilcolina positivo y cloruro negativo. Su importancia puede apreciarse claramente en el caso de los agentes bloqueadores neuromusculares de enlaces inicos que actan a una velocidad muy grande. Estos tipos de enlace se disocian reversiblemente a temperatura del cuerpo.
Uniones covalentes Estos enlaces se forman cuando un mismo par de electrones es comparticlo por tomos adyacentes y de ellos depende la cohesin de las molculas orgnicas. No son comunes en farmacologa. Debido a su fuerza y a la dificultad de reversin o de ruptura que los caracteriza, los frmacos con este tipo de mecanismos poseen efecto prolongado. La cloroquina, la dibencilina, los anticolinestersicos, organofosforados, son ejemplos de sustancias que forman estos enlaces. Estos compuestos tienden a ser txicos (4,5,11-13) .