SEMANA 1

Cap. 1. Introducción
Farmacología: estudio de sustancias que actúan con sistemas en procesos químicos por la unión de sustancias
a moléculas reguladoras → inhibición o activación de procesos.

Toxicología: rama de la fármaco que se ocupa de efectos no deseados de los productos químicos.

Farmacocinéticos: tienen que ver con la absorción, distribución y eliminación de fármacos.

Farmacodinámicos: se ocupan de la acción de los productos químicos en el organismo.

Farmacogenómica: relación de la composición genética del individuo con su
respuesta a fármacos específicos.
Agonista = se une y activa. Lo que directa o indirectamente produce el efecto
Antagonista = inhibidor. Los farmacos antagonistas farmacologicos, al unirse a un
receptor, compiten con otras moleculas y evitan su union.
Xenobióticos: sustancias químicas no sintetizadas en el cuerpo

Para interactuar quimicamente con su receptor, una molecula de farmaco

debe tener el tamaño, la carga eléctrica, la forma y la composición atómica
adecuados.
- La mayoría de los fármacos tienen pesos moleculares entre 100 y 1
000.
- Los fármacos mucho más grandes 1000 MW no se difunden
fácilmente entre los compartimientos del cuerpo

Los fármacos interactúan con los receptores por medio de fuerzas químicas o enlaces: covalente, electrostático
e hidrofóbico.
- Covalentes: Muy fuertes, a veces irreversibles
- La unión electroestática mucho mas común que los enlaces covalentes en la relación fármaco-receptor.
Los enlaces electroestáticos son MAS DEBILES que los covalentes
Quiralidad: objeto de no ser superponible con su imagen especular

La mayoría de los fármacos debe unirse a un receptor para → un efecto. El efector puede ser parte de la
molécula receptora o puede ser una molécula separada.

Farmacos que se unen a la misma molécula receptora pero no evita la unión de un agonista: alostericamente
→ potenciar o inhibir la acción agonista
Sedación producida por las BDZ puede ser
• Accion que ocurre en ausencia de un agonista es una revertida por un antagonista neutral convencional
actividad constitutiva como FLUMAZENIL → ansiedad, agitación.
• Agonista completo: Aquel agonista capaz de provocar
cambios en casi TODO el conjunto de receptores al • Molecula endógena como receptor: 1.
conjunto Ra-D. Selectiva ligandos, 2. Cambiar su función.
• Agonista parcial: se une a los mismos receptores y los activa • Sitio de unión inerte: unión de un D a una
pero no provocan una respuesta tan significativa sin mole no reguladora → cambio no
importar cuan alta sea la [] .
detectable
• Antagonismo neutral: ¿?
• Profarmaco: producto quimico precursor
• Agonista inverso: fármaco reduce cualquier actividad
constitutiva lo que trae como consecuencia efectos que inactivo que se absor-distri fácilmente se
son opuestos a los producidos por los agonistas administra y después se transforma en el
convenciones en ese receptor. Eje: GABAA Receptor fármaco activo
activado por transmisor GABA y → inhibición de células
postsinápticas
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Permeabilidad:
1. Difusión pasiva: se da en los compartimientos acuosos más grandes del cuerpo (intersticial, citosol) por
medio de poros acuosos. Moléculas de fármacos unidos a proteínas plasmáticas no penetran en la
mayoría de poros acuosos vasculares.
2. Difusión de lípidos: factor limitante mas importante en la permeabilidad del fármaco por las barreras
lipídicas de los compartimientos del cuerpo.
- Coeficiente partición acuoso: determina facilidad con la que la molecula se mueve entre
acuoso y lípidos
- ACIDO/BASE: la capacidad de difusión de acuoso a lipido o vice varia con el pH del medio
- Henderson-Hasselbalch
3. Transportador especial: para moléculas demasiado grandes o demasiado insolubles en lípidos para
difundir pasivamente (péptidos, aa, glucosa). → transporte activo/ difusión facilitada. (Selectivos, saturab
les inhibitorios)
- MDR1: transportador de resistencia a multiples fármacos tipo 1. (cerebro, testículos otros tejidos y
células neoplásicas)
- MRP: proteína asociada a la resistencia a multiples fármacos, papel importante en la excreción de
algunos fármacos, metabolitos en orina y bilis y la resistencia de algunos tumores a los fármacos
quimioterapéuticos

4. Endocitosis y exocitosis: permite el paso moléculas grandes e impermeables. La sustancia se une a

Receptor en super celular→ englobada en la mem celular → transporta a la celula pellizcando la
vesicula dentro de la membrana → La sustancia sea liberada en el citosol al descomponer la membrana
(P. ejemplo: B12 e hierro)
- Exocitosis: proceso inverso, responsable de secreción de suscia de las células. La expulsión del
contenido al espacio extracelular

Ionización de ácidos débiles y bases débiles; la ecuación de Henderson-Hasselbalch

Acido débil: molécula neutra que puede disociarse de manera reversible en un anión (-) y un protón (H+).
Acido débil  → anion()- y proton+

- La forma protonada es la forma neutra

Base débil: molecula neutra que puede formar un cation(+) al combinarse con un proton+ Cation
→ Molecula neutra + proton+

- Forma deprotonada de la base débil es la forma neutra

*IZQUIERDA→ Abmbiente acido* *DERECHA→ ambiente alcalino*

La inspección confirma que cuanto menor sea el pH en relación con el pKa, mayor será la fracción del
fármaco en la forma protonada.

- ácidos débiles generalmente se excretan más rápido en la orina alcalina

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- las bases débiles general mente se excretan más rápido en la orina ácida
- Estomago (ph normal 1.9-3)
- Intestino delgado (ph 7.5-8)
- Leche materna (ph 6.4-7.6)
- Humor acuoso (ph 6.4-7.5)
- Secreciones vaginales y prostaticas (ph 3.5-7).

Grupos de fármacos:
fármacos prototipo: tipifican las características más importantes del grupo.

Desarrollo y formulación de fármacos:

- Fármaco nuevo require: objetivo farmacologico→ proceso fisiopatológico y un sustrato de la
enfermedad

Descubrimientos De Farmacos:

Una vez que se ha identificado un nuevo objetivo farmacológico o una molécula prometedora, comienza el
proceso de pasar del laboratorio de ciencias básicas a la clínica.
Investigación traslacional: implica los pasos preclínicos y clínicos.

Evaluación de fármacos:

- Ensayos a nivel molecular, celular, de órganos y de animales para definir el perfil farmacológico, es
decir, la actividad y la selectividad del fármaco.
- La molécula se estudia para determinar el mecanismo de acción y la selectividad del fármaco→
puede revelar los efectos tóxicos esperados e inesperados
- Los efectos sobre la función celular determinan si el fármaco es un agonista, un agonista parcial, un
agonista inverso o un antagonista de los receptores relevantes
- Estudios en animales son necesarios para determinar el efecto del fármaco en los sistemas de
órganos y modelos de enfermedades.
- Las interacciones farmacológicas serían examinadas

PRUEBAS PRECLÍNICAS DE SEGURIDAD Y TOXICIDAD

- El objetivo es estimar el riesgo asociado con la exposicion al fármaco candidato y considerarlo en el
contexto de las necesidades terapéuticas y la duracion probable del consumo del farmaco. El
objetivo es estimar el riesgo asociado con la exposicion al fármaco candidato y considerarlo en el
contexto de las necesidades terapéuticas y la duracion probable del consumo del farmaco.

Estas dosis se usan para calcular la dosis inicial que debe probarse en humanos:
- Dosis sin efecto: la dosis máxima a la que no se observa un efecto toxico especifico
- Dosis letal mínima: la dosis más pequeña que se observa para matar a cualquier animal de
experimentación.
- Dosis letal media (LD50): dosis que mata aproximadamente al 50% de los animales en un grupo de
prueba.
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EVALUACIÓN EN HUMANOS
- Factores de confusión en ensayos clínicos:

- Diseño cruzado: consiste en al ternar periodos de administración del fármaco de prueba,

la preparación de placebo (el control) y el tratamiento estándar (control positivo).
- Las enfermedades conocidas y desconocidas y los factores de riesgo
- Edad, el sexo y el embarazo influyen en la farmacocinética de algunos medicamentos
Ensayos clínicos: IND y NDA

- Fármaco está listo para ser estudiado en humanos, se debe presentar ante la FDA. Notificación
de Exención de Investigación Reclamada para un Nuevo Medicamento IND

IND: 1) información de composición y fuente del fármaco, 2) info de productos químicos y fabricación, 3) toda
info de estudios con animales, 4) planes propuestos para ensayos clínicos, 5) nombres y credenciales de médicos
que llevarán a cabo los ensayos clínicos y 6) una compilación de la información preclínica clave para el estudio.
(TODO ESTO TOMA ALREDEDOR DE 4-6 AÑOS)

- En cada fase de los ensayos clínicos se debe informar a los voluntarios o pacientes sobre el estado
de investigación del fármaco, así como sobre los posibles riesgos, y se debe permitir que rechacen
o acepten participar y recibir el medicamento.

FASES CLÍNICAS

FASE 1:
- Los efectos del fármaco en función de la dosis se establecen en un pequeño número (20-100) de
voluntarios sanos.
- Se realizan para determinar los límites probables del rango de dosificación clínica segura.
- Pueden ser no ciegos o “abiertos”; es decir, tanto los investigadores como los sujetos saben lo que
se les está dando. Alternativamente, pueden estar “ciegos” y controlados con placebo.
- Muchas toxicidades predecibles en esta fase
- Medidas farmacocinéticas de absorción, vida media y metabolismo a menudo se realizan.
- generalmente se realizan en centros de investigación por farmacólogos

FASE 2:
- Estudia el fármaco en pacientes con la enfermedad objetivo para determinar su eficacia (“prueba
de concepto”) y las dosis que se utilizarán en los ensayos de seguimiento pacientes (100-200).
- Puede usar un diseño de simple ciego, con un fármaco inerte de placebo y un fármaco activo
establecido (control positivo) además del agente de investigación.
- se realizan en centros clínicos especiales (p. ej., hospitales universitarios
- detectar un rango más amplio de toxicidades en esta fase. Los ensayos de fase 2 tienen la tasa
más alta de fallas farmacológicas, y sólo 25% de los fármacos innovadores pasan a la fase 3.

FASE 3:

- Fármaco se evalúa en un número mucho mayor de pacientes con la enfermedad objetivo,

generalmente miles, para establecer y confirmar seguridad y eficacia
- Ensayos de fase 3 están diseñados para minimizar los errores causados por los efectos placebo, el
curso variable de la enfermedad.
- A menudo se usan técnicas de doble ciego y cruzado. Los ensayos de fase 3 generalmente se
realizan en entornos similares a los previstos para el uso final del fármaco
- Los investigadores generalmente son especialistas en la enfermedad que se está tratando
- Los investigadores generalmente son especialistas en la enfermedad que se está tratando
- Si los resultados de la fase 3 cumplen con las expectativas, se solicita permiso para comercializar el
nuevo agente.
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FASE 4:
- Una vez que se ha obtenido la aprobación para comercializar un fármaco
- control de la seguridad del nuevo medicamento en condiciones reales de uso en un gran número
de pacientes
- no tiene una duración fija. Al igual que con el monitoreo de fármacos que recibieron aprobación
acelerada, el monitoreo de fase 4 a menudo ha sido poco estricto
- El tiempo desde la presentación de una solicitud de patente hasta la aprobación para la
comercialización de un nuevo fármaco puede ser de 5 años o considerablemente mayor
- vida de una patente es de 20 años en Estados Unidos

Fármacos huérfanos y tratamiento

de enfermedades raras
Los fármacos para enfermedades raras, los denominados fármacos huérfanos, pueden ser difíciles de investigar,
desarrollar y comercializar. Se debe establecer una prueba de seguridad y eficacia de los fármacos en
poblaciones pequeñas, pero hacerlo es un proceso complejo. Existe muy poco financiamiento para este tipo
de enfermedades.
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