FARMACOS ANTICONVULSIVANTES

FISIOLOGÍA DEL IMPULSO NERVIOSO

DROGAS ANTICONVULSIVANTES
I. Convulsiones. Epilepsia
II. Anticonvulsivantes:
- Mecanismo de acción.
- Modelos experimentales.
- Farmacología clínica
III. Medicamentos:
A. Primera generación:
- Fenobarbital. - Primidona.
- DFH. CBZ.
- Ácido valproico. - Benzodiazepinas
B. Anticonvulsivantes de segunda generación:
- Gabapentina. - Lamotrigina.
- Topiramato. - Levetiracetam.
- Vigabatrina. - Felbamato.
IV. Aspectos especiales: Combinaciones. Retiro. Status epiléptico. Embarazo. Educación. Cirugía
TIPOS DE CONVULSIONES
Parciales: Generalizadas:
 Simples  Tónico-clónicas generalizadas “Grand Mal”
 Complejas  Ausencia “Petit Mal”
 Secundariamente generalizadas  Tónicas
 Atónicas
 Clónicas y mioclónicas
 Espasmos infantiles
Epilepsia: Convulsión:
Condición en la cual un individuo está Alteración brusca, involuntaria, limitada en el
predispuesto a convulsiones recurrentes debido a un tiempo, en la conducta, incluyendo cambios en la
trastorno del sistema nervioso central actividad motora, función autonómica, conciencia o
sensaciones, acompañada de una descarga eléctrica
anormal en el cerebro.
*NO TODOS LOS EVENTOS ASOCIADOS CON PÉRDIDA DE LA CONCIENCIA Y CON MOVIMIENTOS ANORMALES
DEL CUERPO SON CONVULSIONES.
Condiciones que pueden ser confundidas con Convulsiones “provocadas”
convulsiones - Privación grave de sueño.
- Síncope. - Uso excesivo de estimulantes.
- Convulsiones no epilépticas de origen - Síndrome de abstinencia de sedantes o alcohol.
psicógeno - Fiebre elevada.
- Espasmos del sollozo. - Hipoglicemia.
- Ataque de pánico. - Trastornos electrolíticos.
- Hipoxia.

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Epilepsias
- 30%: autolimitadas
- 30%: responden a monotérapia, y el tratamiento puede suprimirse luego de 3 a 5 años sin convulsiones
- 20%: requieren politérapia.
- 20%: refractarias
Causas
- Genéticas: Alteraciones de los canales
 Canales iónicos dependientes de voltaje (N, Ca, K, Cl).
 Canales iónicos ligados al receptor (GABA, canal catiónico del receptor nicotínico).
- Adquiridas:
 Traumatismo C-E, lesiones prenatales severas, alteraciones cardiovasculares, infecciones del SNC,
enfermedades degenerativas.
¿QUE ES UNA CRISIS EPILEPTICA?
CRISIS EPILEPTICA
- Es una manifestación clínica de una descarga neuronal excesiva y/o hipersincrónica que se manifiesta
como una alteración súbita y transitoria del funcionamiento cerebral, cuya característica va a depender de
la región cerebral afectada.
- Una crisis epiléptica única y las crisis accidentales no son
una epilepsia.
¿COMO SE CLASIFICAN LAS CRISIS EPILEPTICA
SEGÚN EL TIPO?
Clasificación Internacional de las Crisis Epilépticas (ILAE)
1. Crisis Focales (parciales)
2. Crisis Generalizadas
3. Crisis no clasificables

¿QUE SE ENTIENDE POR CRISIS FOCALES?

Clasificación
• Crisis focales (antiguamente parciales) son aquellas en
las que las manifestaciones clínicas y electroencefalográficas corresponden a la activación de un área
cerebral determinada.

¿QUE SE ENTIENDE POR CRISIS GENERALIZADA?

Clasificación
• Crisis generalizada es aquella que compromete
inicialmente todo el cerebro, es decir corresponde a la
activación de ambos hemisferios cerebrales.

¿COMO PUEDEN SER LAS CRISIS FOCALES?

Clasificación de Crisis Focales
• Crisis simples: son aquellas en las que durante la crisis
se conserva el nivel de conciencia.
• Crisis complejas: cuando existe alteración del nivel de
conciencia.
• Crisis focal simple o compleja secundariamente generalizada.

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¿COMO SE CLASIFICAN LAS CRISIS GENERALIZADAS?
Clasificación Crisis Generalizadas
1. Crisis Tónico-Clónica
2. Crisis de Ausencia
3. Crisis Mioclónica
4. Crisis Clónica
5. Crisis Tónica
6. Crisis Atónita
Clasificación
- En las crisis únicas aprox el 75 a 80% de los pacientes podrían
tener una segunda crisis en los 3 a 5 años siguientes.
- Se calcula que la duración promedio de la enfermedad es de 10 a 12 años.
Clasificación de las epilepsias y frecuencia
Tipo de crisis Frecuencia
Crisis Parciales (Comienzo focal): 45-65%
o Simples (sin alt. de la conciencia) 2%
o Complejas (con alt. de la conciencia) 11%
o Secundariamente generalizadas 28%
o Mixtas 16%
Crisis generalizadas (sin comienzo focal) 30 a 40%
o Ausencias 1%
o Mioclónicas <1%
o Tónicas <1%
o Clónicas <1%
o Tónico-clónicas 29%
o Atónicas <1%
Crisis no Clasificables 9%

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TRATAMIENTO Objetivos
La intervención farmacológica estaría hoy en día encaminada a: 
1. Prevenir la epileptogénesis (acción antiepileptogénica y neuroprotectora).
2. Tratar las crisis (acción anticonvulsionante).
3. Evitar la progresión de la epilepsia (acción modificante de la enfermedad).
4. Tratar la epilepsia crónica y a menudo farmacorresistente
Anticonvulsivantes: Acción
- Modulación de los canales iónicos: Na+, Ca++, K+
- Incremento de la inhibición mediada por GABA.
- Supresión de la excitación mediada por aminoácidos excitatorios.

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Anticonvulsivantes/Modelos Experimentales:
- Prueba de la convulsión por electroshock máximo. Epilepsias parciales y generalizadas tónico clónicas.
DFH, CBZ. Canal del sodio
- Prueba del pentilentetrazol. Convulsiones clónicas y ausencias. GABA. Excepción: fenobarbital.
Fármacos anticonvulsivantes
 FENOBARBITAL: Oxibarbitúrico.
- Relación con el receptor del GABA. Inhib Glutamaérgica (Liberación)
- Canales de Na, Ca ???. Vida media= 24-96 h
- Inductor enzimático. Cp del ácido valproico; o  Cp de DFH.
- Tónico clónicas generalizadas, parciales, RN, status epiléptico
- Sedación, alergia, deterioro intelectual, confusión, osteomalacia.
MEDICAMENTOS NO ANTIEPILÉPTICOS QUE INTERACTÚAN CON EL FENOBARBITAL
El FB afecta () a: El FB se ve afectado por:
 FB  FB
Cloranfenicol Desipramina Clorpromazina Cloranfenicol
Clorpromazina Doxiciclina Ácido fólico Propoxifeno
Cimetidina Ácido fólico Proclorperazina Quinina
Ciclosporina Haloperidol
Metadona Meperidina
Nortriptilina Anticonceptivos orales
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 Warfarina Teofilina
 DIFENILHIDANTOÍNA
- Bloqueo canal Na. ¿Ca ?. ¿GABA?
- Tónico clónicas generalizadas, parciales, status
epiléptico. No en ausencias, mioclónicas o atónicas
Farmacocinética:
- Absorción v.o.: buena (no en genéricos)
- IM: Precipita.
- IV: en sol. 0.9%. Concentración: no > 5 mg/mL.
Soluciones recién preparadas. Velocidad de infusión
no > de 50 mg/min (propilenglicol y etanol)
- XP: 90%
- Cinética de saturación. T½ a dosis bajas o
moderadas= 12 - 36 h. Incremento posterior. Gran
variabilidad interpersonal.
Farmacocinética no lineal de DFH
Formas farmacéuticas DFH
 Dilantin® cáps. 100 mg
o Líquido: DFH 125 mg/ 5 mL
o Suspensión pediátrica: 30 mg/ 4 mL
o Inyectable: 100 mg/ 2 mL pH 12
o (PEG, etanol)
Variación de la Cp de DFH en ciertas condiciones
Condición Cp Terapéutica ( mg/mL)
Normal 10-20
Insuficiencia Renal (Cl Cr <10 mL/ min) 5-10
Insuficiencia Renas + Hipoalbuminemia. 3-7
- Pueden incrementar la fracción libre drogas que la desplacen de su unión a proteínas (ASA, fenilbutazona,
ácido valproico, sulfas, fluconazol)
- Efectos secundarios: Hirsutismo, Acné, Temblor, Nistagmus, Hiperplasia gingival, Efectos teratogénicos
(Síndrome de DFH fetal).
- Dosis de carga: 10 mg/ kg
- Dosis de mantenimiento: adultos: 5 mg/ kg; niños: 7; ancianos: 3-4
- Css: 5-7 días. VD: 0.78 L/ kg
MEDICAMENTOS NO ANTIEPILÉPTICOS QUE INTERACTÚAN CON LA DIFENILHIDANTOÍNA
Medicamentos afectados por la DFH
 

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 Cloranfenicol Anticonceptivos orales Warfarina
Ciclosporina Quinidina
Dexametasona Teofilina
Doxiciclina Vitamina D
Ácido fólico
Furosemida
Haloperidol
Meperidina
Metadona

Medicamentos que afectan a la DFH

  Niveles totales de DFH:  Niveles libres de DFH:
Alcohol – uso crónico Alcohol – forma aguda Imipramina Aspirina
Antiácidos Amiodarona Diazóxido
Isoniazida
Ácido fólico Cloranfenicol Metronidazol Tolbutamida
Rifampicina Clordiazepóxido Omeprazol
Clorofeniramina Propoxifeno
Cimetidina Sulfonamidas
Disulfiram Trazodona
Fluconazol
Fluoxetina

 CARBAMAZEPINA (Tegretol)
- Estructuralmente similar a los A. tricíclicos
- Epilepsias parciales (simples y complejas) y TC generalizadas
- TB, Esquizofrenia, Neuralgia del Trigémino
- Canal del Na+.
- Autoinducción.
- Metabolito epóxido
- CYP3A4
EJEMPLO HIPOTETICO DEL EFECTO DE AUTOINDUCCION CON CARBAMAZEPINA

- Efectos adversos: sobre todo cuando se inicia con dosis altas. Mareos, somnolencia, cefalea, vértigo.
- Dividir la dosis en tres fracciones desiguales, la mayor antes de acostarse.
-  GB (frecuente). Agranulocitosis y aplasia medular (raro).
- Neutropenia frecuente (10%).
- Suspender el tto. cuando los GB caen por debajo de 2.500/mm 3 y los neutrófilos por debajo de 1.000/
mm3.
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- Trastornos importantes de la conducción cardíaca. Interacción con eritromicina. Puede empeorar crisis de
ausencias.
- Se dice que mejora la agresividad?
MEDICAMENTOS NO ANTIEPILÉPTICOS QUE INTERACTÚAN CON LA CARBAMAZEPINA
La CBZ afecta () a: La CBZ se ve afectada por:
 CBZ  CBZ
Doxiciclina Cimetidina Isoniazida Alcohol – uso crónico.
Ácido fólico Danazol Nicotinamida Ácido fólico.
Haloperidol Diltiazem Propoxifeno
Anticonceptivos orales Eritromicina Verapamil
Teofilina Fluoxetina
Warfarina Imipramina
- Dosis:15-60mg/kg. Rango terapéutico:50-100
mg/L
- T ½ = 6-18 h
- Inhibe las enzimas hepáticas.  Cp de
fenobarbital, DFH, etosuximida;  metabolismo
del epóxido de CBZ.
- ↑ al doble Cp de lamotrigina
- Efectos adversos: Frecuentes si se inicia a dosis
alta. Náusea, vómitos, otros GI. Alopecia, aumento
de peso, pancreatitis, trombocitopenia. Sedación
(aumenta con Fb, Bzd). Aumento reversible de
transaminasas. Ovario poliquístico.
HEPATOTOXICIDAD/seria:
- Esteatosis microvesicular, semejante al S. Reye. Menores de 2 años con retardo mental, convulsiones
refractarias y politerapia. Riesgo general: 1en 6.600; grupo de riesgo: 1 en 500.
- Síndrome del valproato fetal: alteraciones faciales, musculoesqueléticas, SNC, CV, urogenital.
- Espina bífida: 1-2% de embarazadas que toman ácido valproico.

 BENZODIAZEPINAS
- Diazepam, lorazepam: útiles en Gran Mal y en status.

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- Diazepam en status IV (0.2-0.5 mg/ kg) seguido de DFH IV. Rectal: efectivo a los 10-60 min. También en
prevención y tratamiento de convulsiones febriles infantiles
- Clonazepam (Rivotril ) útil como terapia adjunta o de 2ª línea en convulsiones mioclónicas, atónicas,
ausencias atípicas, espasmos infantiles. Tolerancia
Fármacos anticonvulsivantes de 2da generación
- Gabapentina - Eterobarb
- Vigabatrina - Prodroga de la DFH (Fosfenitoína)
- Felbamato - Lamotrigina
- Tiagabina - Levetiracetam
- Oxcarbamazepina - Topiramato
 LAMOTRIGINA
- Feniltriazina derivada de los antimetabolitos del ácido fólico.
- Indicada en TC generalizadas, parciales, ausencias típicas y atípicas, mioclonías, prevención de depresión
en trastorno bipolar.
- Inhibe canales de Na, inhibe canales N y P/Q de calcio. ↓ liberación de ácido glutámico.
- Inhibe recaptación de serotonina.
- Absorción oral buena.
- T ½: 24 h en monoterapia; ↓ a 15 h con DFH; ↑ a 60 h con ácido valproico.
- Bien tolerada
- Efectos secundarios: vértigo, somnolencia, insomnio, cefaleas, nauseas, astenia, visión borrosa, ataxia,
dolor abdominal.
- Exantemas, en ocasiones severos (dermatitis exfoliativa, SSJ) (0,2-1%) (1as 8 semanas)
- Iniciar el tratamiento siempre de forma gradual durante 8 semanas
- 25 mg/ día, aumentando paulatinamente hasta 200-300 mg/ día en 2 tomas
- Asociada a DFH, Fb, CBZ: dosis total = 800 mg
- Asociada a AV = dosis total = 100-200 mg/ día
- Pacientes hepáticos: reducir la dosis.
 TOPIRAMATO
- Derivado de la D- fructosa
- Indicado en TC generalizadas, parciales, ausencias atípicas, atónicas, espasmos infantiles, mioclonías.
Bipolar. Migraña. Dolor neuropático.
- Múltiples acciones: Na, antagonismo receptores KA, agonismo receptor GABA, activación de canales de K,
débil inhibidor de anhidrasa carbónica
- Absorción oral buena.
- XP poca. Eliminación renal.
- Inductor CYP3A4 y la -oxidación. Aumenta las concentraciones de DFH y reduce las de AV
- CBZ, DFH y Fb reducen hasta en un 50% su concentración
- Reduce la concentración de ACO.
- T ½: 20-30 h. Asociado con inductores se reduce a 15 h. En IR aumenta a 60 h.
- Se administra BID.
- Efectos secundarios: Fatiga, somnolencia, nauseas, anorexia, ↓ peso, parestesias, ataxia, nerviosismo
- Alteración de la capacidad de concentración, alteraciones del habla. Litiasis renal.
 LEVETIRACETAM
- Etil análogo del piracetam
- Generalizadas idiopáticas, parciales, status

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- Se fija a la proteína SV2A de las vesículas sinápticas, y se cree que reduce la exocitosis de los
neurotransmisores.
- Absorción rápida, completa, no afectada por alimentos.
- No XP. Eliminación renal. T ½ = 6-8 h
- No interactúa con otros antiepilépticos ni otros fármacos.
- Tolerabilidad: buena. Somnolencia, vértigo, astenia, cefalea
- Administración dos veces al día
- Dosis diaria habitual: 1.000-2.000 mg/ día, pudiendo llegar a 4.000 mg/ día
- IR: 500 a 2.000 mg/ día
- Formulación IV, útil en status
Status epiléptico
I. Fase aguda: (Lorazepam) o diazepam. Repetir dosis inicial en 5-10 min. Administrar DFH o Fb para
mantenimiento (no/ lorazepam). Vía rectal.
II. Mantenimiento: DFH, Fb. Riesgo de depresión respiratoria (diazepam, Fb). No usar DFH en
cardiópatas, hipotensos, bloqueo cardíaco.
III. Refractario: Coma barbitúrico (pentobarbital o fenobarbital)
IV. Velocidad de infusión

SELECCIÓN DE ANTICONVULSIVANTES: MEDICAMENTOS ESTÁNDAR (I)

Medicament Ventajas Desventajas Comentarios
o
CBZ Muy efectiva para Efectos adversos transitorios Medicamento de
convulsiones parciales y al inicio; no hay formulación primera línea para
tónico-clónicas; mínimos parenteral; puede empeorar epilepsia parcial
efectos sedantes, sobre la ausencias; farmacocinética  
conciencia o la conducta compleja. Autoinducción.
ESM  Muy efectiva para Efectiva solo en ausencias; Medicamento de
  convulsiones tipo molestias abdominales primera elección para
ausencia; pocos efectos frecuentes ausencias

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 adversos
  Eficacia de amplio Efectos adversos sedantes, Ya no constituye un
FB  espectro; absorción sobre la memoria o conducta; medicamento de
predecible por las vías trastornos cognitivos; sobre el primera línea, sin
oral o parenteral; metabolismo de la vitamina D; embargo es
económico sobre tejido conectivo; sobre relativamente seguro y
la libido; múltiples económico
interacciones

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SELECCIÓN DE ANTICONVULSIVANTES: MEDICAMENTOS ESTÁNDAR (II)
Medicament Ventajas Desventajas Comentarios
o
DFH Muy efectiva para Efectos secundarios Medicamento de
convulsiones parciales y cosméticos o sobre tejido primera elección en
tónico clónicas; conectivo; cinética de convulsiones parciales
formulación parenteral. saturación, no predecible;
Precipita IM. IV: con múltiples interacciones
solución salina, no con (inductor enzimático potente)
glucosada
PRM Efectiva para Toxicidad frecuente al inicio; No es un medicamento
convulsiones parciales y efectos sobre tejido conectivo; de primera línea; sin
tónico clónicas efectos adversos sobre embargo, es efectivo y
  conducta y afectivos bien tolerado como
monoterapia
 AV Amplio espectro de Disfunción hepática Medicamento de
eficacia. Útil en status, se infrecuente, pero con mayor elección para la
puede administrar posibilidad en grupos de epilepsia idiopática o
relativamente rápido riesgo; aumento de peso; refleja; alternativa para
temblor, caída de cabello; epilepsia parcial
teratogenicidad

SELECCIÓN DE ANTICONVULSIVANTES: MEDICAMENTOS DE SEGUNDA

GENERACIÓN (I)
Medicamento Ventajas Desventajas Comentarios
GBP Efectiva en convulsiones Absorción limitada; vida Mecanismo de acción
  parciales y tónico media corta; eficacia desconocido; puede
clónicas, bien tolerada. moderada incrementar la síntesis
No tiene interacciones o liberación de GABA
conocidas
 FBM Amplio espectro de Riesgo de anemia aplástica Elección limitada por
eficacia; efectivo en S. y hepatitis; cefalea, el riesgo; interactúa e
Lennox- Gastaut insomnio, vómitos, pérdida inhibe el metabolismo
de peso. de otros
antiepilépticos
 LTG  Amplio espectro de Reacciones de Riesgo al combinar
  eficacia; sentido de hipersensibilidad; Riesgo de con AV. Siempre
bienestar exantemas severos comenzar lentamente
OXCBZ Muy efectiva en Reacciones de Menos interacciones
  convulsiones parciales y hipersensibilidad; que la CBZ
tónico clónicas hiponatremia
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SELECCIÓN DE ANTICONVULSIVANTES: MEDICAMENTOS DE SEGUNDA
GENERACIÓN (II)
Medicamento Ventajas Desventajas Comentarios
Topiramato Anticonvulsivante de Trastornos cognitivos. 2da opción en
“amplio espectro” Litiasis renal ausencias. Lennox-
Gastaut, West
Instaurar lentamente
Levetiracetam Pocas interacciones. Bien Poco tiempo en el mercado Mecanismo de acción
tolerado. Efectivo en desconocido
diversos tipos de
convulsiones.

SELECCIÓN DE ANTICONVULSIVANTES: MEDICAMENTOS DE SEGUNDA

GENERACIÓN (II)
  Efectiva en convulsiones
TGB parciales y tónico clónicas
  Efectiva en convulsiones
VGB parciales y tónico clónicas; en
espasmos infantiles
Metabolismo hepático; vida
media corta
Síntomas psiquiátricos
infrecuentes pero
aparentemente importantes.
Trastornos oculares
Mecanismo exclusivo de
acción: bloquea
recaptación de GABA
Mecanismo exclusivo de
acción: inhibe
irreversiblemente la
GABA transaminasa

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INTERACCIONES ENTRE ANTICONVULSIVANTES
Efecto de añadir un medicamento anticonvulsivante a otro

Usos de anticonvulsivantes no relacionados con convulsiones

- Dolor neuropático
- Enfermedad bipolar (fase maníaca, fase depresiva)
- Migraña
- Otros, experimentales

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 Resumen
- Acción de los anticonvulsivantes. Neurotransmisores implicados.
- Fenobarbital, carbamazepina, difenilhidantoína, benzodiazepinas: mecanismo de acción; indicaciones;
características farmacocinéticas; efectos secundarios.
- Acido valproico: mecanismo de acción; indicaciones; características farmacocinéticas; efectos secundarios.
Grupos de riesgo
- Interacciones importantes con anticonvulsivantes: inducción o inhibición de P450
- Nociones acerca de lamotrigina, topiramato,levetiracetam.

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