Farmacología del Sistema Nervioso Central – V

Anticonvulsivantes
Daniel Rojas S. Q.F., PhD
Farmacología I
Otoño 2020
 Unidad 3

FARMACOLOGÍA DEL SISTEMA NERVIOSO

CENTRAL
Resultado de aprendizaje
• Explica la utilización de fármacos y drogas de abuso
que actúan sobre el sistema nervioso central en base
a sus características farmacocinéticas y
farmacodinámicas.
 Introducción

• Función anormal de canales iónicos y redes neuronales →

propagación rápida e incontrolable de la actividad eléctrica →
convulsión.

• Grupo de desórdenes que comprenden una amplia variedad

de presentaciones clínicas con diferente causa.

• Epilepsia → convulsiones recurrentes.

 Introducción

• Aproximadamente 10% población experimentará alguna

convulsión

• 30% → provocadas por desórdenes o agresiones al SNC

(meningitis, tumores, trauma, toxinas).

• Aproximadamente 1% de la población tiene epilepsia

 Epilepsia

• Convulsión

• La manifestación clínica → fenómeno anormal y transitorio →

alteraciones de conciencia, motoras, sensoriales,
autonómicas, o eventos psíquicos percibidos por el paciente o
el observador

• Epilepsia → condición caracterizada por convulsiones

epilépticas recurrentes, no provocadas por una causa
inmediata identificable
Epilepsia

Parcial (local)
- Simple (sin compromiso conciencia)
- Compleja (con compromiso conciencia)
- Parciales que evolucionan a generalizadas

Generalizadas (convulsiva o no convulsiva)

- Ausencias → típicas (sólo compromiso de
conciencia) y atípicas.
 Epilepsia
Convulsión Síntomas
Parcial
Simple Dependen del lugar de actividad anormal: movimientos involuntarios repetitivos
(corteza motora); parestesias (corteza sensorial), luces intermitentes (corteza
visual), etc
Sin compromiso de conciencia
Compleja Actividad anormal en el lóbulo temporal (amígdala, hipocampo) o frontal.
Alteración de conciencia (cesación de actividad, pérdida de contacto con la
realidad)
A menudo, asociada con automatismos involuntarios, desde movimientos
repetitivos simples (chasquido de labios, retorcerse las manos) hasta actividades
altamente complejas (conducir, tocar instrumento musical)
Alteración de memoria de fase ictal
Precedida por Aura

Parcial con Inicialmente se manifiesta con síntomas de convulsión parcial

generalización Evoluciona a tónico-clónica con contracción sostenida (tónica) seguido de
secundaria movimientos rítmicos (clónica) de todas las extremidades
Pérdida de conciencia
Precedida por Aura
 Epilepsia
Primaria generalizada
Ausencia (petit mal) Interrupción súbita y breve de la conciencia
Mirada en blanco
Síntomas motores ocasionales como chasquido de
labios, pestañeo rápido
No precedida por aura

Mioclónica Breve (1 seg). Contracciones musculares; los síntomas

pueden ocurrir en músculos individuales o en forma
generalizada
Asociada con enfermedades sistémicas como uremia,
falla hepática, condiciones degenerativas hereditarias,
enfermedad de Creutzfeldt–Jakob

Tónico-clónica (grand Síntomas como los descritos arriba. El inicio es abrupto

mal) y no se precede de síntomas de convulsión parcial o
compleja
 Anticonvulsivantes
• En general → modulación de la actividad de canales iónicos
1- Canales de Na+
2- Canales de Ca+2
3- Fármacos que aumentan inhibición mediada por GABA
4- Fármacos que inhiben receptores de glutamato
• Con un tratamiento óptimo, la epilepsia se controla completamente
en un 75% de los pacientes
• Desde el año 2009, se exige a los laboratorios que indicarán en las
etiquetas una advertencia sobre el aumento del riesgo de
pensamientos o acciones suicidas
Anticonvulsivantes
Anticonvulsivantes
 Fármacos que actúan sobre canales de Na+

• Fenitoína, carbamazepina, oxcarbazepina,

lamotrigina y ácido valproico.
• En general → convulsiones parciales y
secundarias generalizadas.
• No son útiles en crisis de ausencia.
• Son efectivos en neuronas que están siendo
activadas constantemente.
 Fármacos que actúan sobre canales de Na+

• La duración y frecuencia del potencial de acción está limitado por las

propiedades intrínsecas del canal de sodio
 Fármacos que actúan sobre canales de Na+

• Fenitoína → enlentece recuperación del receptor desde estado

inactivo al estado cerrado → aumenta umbral y evita la activación
repetitiva.

• Convulsiones tónico-clónicas generalizadas, crisis epilépticas parciales

complejas, neuralgia trigémino y estado convulsivo

• Estrecho margen terapéutico → pequeño cambio en dosis causa un

cambio grande en Cpl → efectos adversos
 Fármacos que actúan sobre canales de Na+

Fenitoína
• RAM → Sedación, ataxia, incordinación,
confusión, hiperplasia gingival, anemia
megaloblástica, hirsutismo y rash cutáneo,
neuropatía periférica, coma, convulsiones. Por
IV → flebitis (infusión menor a 50 mg/min).

• La sedación puede limitar la dosis

• Hepatotoxicidad rara
 Fármacos que actúan sobre canales de Na+

Fenitoína
• Administración oral e IV
• Excreción biliar y renal
• Dosis altas aumentan el riesgo de sufrir efectos adversos
• Interacciones con inhibidores e inductores de metabolismo
• Fenitoína es inductor → interacciones con anticonceptivos,
entre otros.
 Fármacos que actúan sobre canales de Na+

Carbamazepina
• De elección en el tratamiento de convulsiones parciales (simples o
complejas) y tonicoclónicas. No útil en crisis de ausencia

• Vida media → 10-20 horas, pero con el uso crónico disminuye →

Varias dosis en el día → existen formulaciones de liberación
prolongada

• Metabolismo lineal, por lo que es más seguro que fenitoína.

• Tratamiento manía, trastorno bipolar, neuralgia del trigémino

 Fármacos que actúan sobre canales de Na+

Carbamazepina
• Inductor del CYP450 → induce su propio metabolismo, reduciendo
su vida media → inducción máxima 3 a 5 semanas de tratamiento

• Absorción lenta e impredecible → alimentos aumentan absorción

• Puede inducir espina bífida de ser administrado durante el

embarazo

• Administración oral
 Fármacos que actúan sobre canales de Na+

Carbamazepina

• RAM → al comienzo → náuseas, cefaleas, mareo,

somnolencia, descoordinación → desaparecen gradualmente

una vez instaurado el tratamiento

• Dosis altas → vértigo, ataxia, somnolencia, náuseas, vómitos,

astenia, hiponatremia, secreción inadecuada de ADH

 Fármacos que actúan sobre canales de Na+

Oxcarbazepina
• Análogo carbamazepina con menor tendencia a inducir el metabolismo del
fármaco → administración oral

• Profármaco, metabolito activo es un derivado 10-monohidroxi

• Crisis convulsivas parciales (simples o complejas) que progresan a

convulsiones generalizadas secundarias y generalizadas tonicoclónicas

• RAM → sedación, nauseas, hiponatremia, erupción cutánea (menos

frecuente que con carbamazepina), temblores, ataxia.
 Fármacos que actúan sobre canales de Na+

• Lamotrigina → tiene el mismo mecanismo de acción que

los anteriores, pero se postula un mecanismo adicional, pues
su aplicación es más amplia → crisis de ausencia.
• Se piensa que actúa inhibiendo canales de calcio → inhibe
liberación ácido glutámico y aspártico
• Tratamiento convulsiones parciales y convulsiones tónico-
clónicas generalizadas, refractarias a otros fármacos
antiepilépticos, trastorno bipolar, depresión, manía
 Fármacos que actúan sobre canales de Na+

Lamotrigina
• Administración oral → biodisponibilidad del 98%

• Aumento significativo de Cl al co-administrar con inductores

enzimáticos → carbamazepina, fenobarbital

• Disminución significativa de Cl al co-administrar con

valproato.

• Las hormonas pueden alterar su metabolismo

 Fármacos que actúan sobre canales de Na+

Lamotrigina
• RAM → comunes en inicio de terapia → mareos, jaqueca,
ataxia, visión borrosa, náuseas, somnolencia, rash cutáneo.

• Riesgo de rash disminuye → introducción del fármaco de

forma lenta → sin embargo pacientes pediátricos → 1-2%
rash crónico.
Fármacos que actúan sobre canales de Na+
 Fármacos que actúan sobre canales de Ca+2

1) Canales de tipo T → se relacionan con el petit-mal → crisis

de ausencia. Por lo tanto fármacos que afectan este tipo de
canales de calcio se indican para este tipo de convulsiones.

2) Gatillados por Alto voltaje → se relacionan con la regulación

de la liberación de neurotransmisores desde la neurona pre-
sináptica → acción más general → convulsiones parciales,
secundarias generalizadas. No crisis de ausencia.
 Fármacos que actúan sobre canales de Ca+2

Ácido Valproico → tiene 3 mecanismos de acción propuestos

1) Actúa sobre canales de calcio de tipo T
2) Similar a fenitoína, aumentando el periodo de inactivación de
canales de sodio.
3) Aumenta actividad de enzimas que sintetizan el GABA y
disminuye actividad de enzimas que degradan el GABA.
→ Acciones generales, útil en pacientes con crisis parciales y
generalizadas con convulsiones mixtas. También útil en crisis de
ausencia simple y compleja
 Fármacos que actúan sobre canales de Ca+2

Ac. Valproico
• Administración oral e IV

• Formulaciones con recubrimiento entérico → disminuye

problemas GI

• Tmax → se retarda 3-8 hrs con recubrimiento entérico,

retardo aumenta con alimentos → Cpl deben ser
interpretadas de forma correcta.
 Fármacos que actúan sobre canales de Ca+2

Ac. Valproico
• Tratamiento crisis epilépticas parciales complejas, ausencia
simple o compleja, generalizadas

• Interacción importante con Carbamazepina y otros inductores

• RAM → náuseas, vómito, problemas GI como dolor

abdominal, acidez, caída del pelo, aumento de peso,
temblores, trombocitopenia
 Fármacos que actúan sobre canales de Ca+2

Ac. Valproico
• Hepatotoxicidad idiosincrática → monitoreo hepático en
pacientes. En algunos casos la toxicidad hepática es reversible
al suspender el fármaco. Severa (rara) → en monoterapia en
pacientes > 2 años

• Pancreatitis idiosincrática

• Espina bífida → contraindicado en embarazo (teratogénico)

 Fármacos que actúan sobre canales de Ca+2

Gabapentina
Mecanismo → originalmente → análogo al GABA

→ inhibición de canales de Calcio gatillados por alto voltaje →

disminuye liberación de neurotransmisores.

→ También aumenta la liberación de GABA por mecanismos

desconocidos
 Fármacos que actúan sobre canales de Ca+2

Gabapentina
• Estructura similar a aminoácidos endógenos → pocas
interacciones, tampoco es metabolizado ni afecta el
metabolismo de otros fármacos.

• Crisis parciales y generalizadas secundarias, pero en muchos

pacientes no es muy efectivo comparado con otros
antiepilépticos → terapia adyuvante.

• También se utiliza como analgésico → dolor neuropático

 Fármacos que actúan sobre canales de Ca+2

Gabapentina
• Biodisponibilidad disminuye al aumentar la dosis

• Se excreta principalmente inalterada en la orina.

• RAM → gastrointestinales, mareos, somnolencia, fatiga,

temblor, vértigo, ataxia.

• No es muy efectiva para la mayoría de los pacientes

 Fármacos que actúan sobre canales de Ca+2

Pregabalina
• Pero además → modulación de canales de Ca+2 → mecanismo
de acción como anticonvulsivante es similar al de
gabapentina.

• Se considera un tratamiento coadyuvante → convulsiones

parciales, con o sin generalización secundaria

• Tratamiento dolor neuropático y ansiedad generalizada

 Fármacos que actúan sobre canales de Ca+2

Pregabalina
• RAM → mareos, somnolencia, visión borrosa, aumento de
peso, edema periférico, amnesia y temblores

• No posee interacciones importantes con otros antiepilépticos

• Podría ser útil en pacientes epilépticos que cursan con

patologías o estados asociados al dolor
Fármacos que potencian a GABA
 Fármacos que potencian a GABA

Barbitúricos
• Fenobarbital, pentobarbital.

• Han sido reemplazados por fármacos con menor efecto

sedante.

• Se piensa que además de sus efectos en el receptor GABA

→ inhibición de canales de sodio, canales de calcio,
disminución de respuestas mediadas por glutamato.
 Fármacos que potencian a GABA

Fenobarbital
• Efectivo en crisis tónico-clónicas generalizadas y parciales

• Efectos adversos → sedación, alteraciones conductuales.

• A dosis altas → torpeza, sedación, somnolencia, incapacidad

para concentrarse → importante en niños. En dosis muy altas
ataxia y sedación severa

• Obsoleto en el tratamiento de epilepsia → efectos adversos

superan los beneficios.
 Fármacos que potencian a GABA

BZD
• Diazepam, lorazepam, clonazepam

• Suprimen foco de la convulsión al aumentar el umbral del

potencial de acción y promueven la inhibición de neuronas
adyacentes → convulsiones parciales .

• Debido a que las dosis son altas y que generan efectos

adversos importantes → sedación, mareos, ataxia → uso en
crisis agudas.
 Fármacos que potencian a GABA

BZD
• Clonazepam → además de mediar inhibición por modulación de
receptor del GABA → inhibe canales de Ca+2 de tipo T → crisis de
ausencia. Problemas BZD??

• Por sus efectos adversos su utilidad es limitada para crisis de

ausencia.

• Diazepam, Clonazepam y Lorazepam → útiles en estado

convulsivo (crisis epilépticas sucedidas casi sin interrupción con
riesgo vital) vía IV
 Fármacos que potencian a GABA

Clobazam
• Tratamiento epilepsia infantil (síndrome de Lennox-

Gastaut)

• Tratamiento oral de duración intermedia

• RAM → similar a BZD

 Otros anticonvulsivantes

• Levetiracetam → mecanismo poco entendido, se piensa que

actuaría modulando canales de Ca+2 y GABA. Se cree que interfiere
con la liberación de neurotransmisores, uniéndose a la proteína 2A
de la vesícula sináptica (SV2A), proteína de la que se cree que está
implicada en el atraque (docking) y la fusión de las vesículas
sinápticas.

• Ha mostrado utilidad en convulsiones parciales o complejas,

primarias y secundarias generalizadas, mioclónica juvenil, tónico-
clónicas generalizadas
 Otros anticonvulsivantes

Levetiracetam
• Administración oral e IV

• Biodisponibilidad del 100%

• Efectos adversos → sedación, mareos, astenia → comunes.

Alteraciones comportamiento (agitación, hostilidad,
depresión)

• No presenta interacciones importantes con otros fármacos.

 Otros anticonvulsivantes

• Topiramato → mecanismo poco entendido, se piensa que

actuaría bloqueando receptores AMPA, canales de Na+ y Ca+2 y
potencia la acción de GABA

• Utilidad en convulsiones parciales generalizadas, tónico-clónicas

generalizadas → terapia coadyuvante

• Profilaxis en migrañas

• Interacciones → aumenta las Cpl de fenitoína y valproato

• Disminuye su concentración al ser co-administrado con fenitoína y

cabamazepina
 Otros anticonvulsivantes

Topiramato
• Administración oral

• Biodisponibilidad del 80%

• Eliminación renal → ajuste de dosis en IR

• Efectos adversos → sedación, enlentecimiento psicomotor, fatiga,

problemas de lenguaje, adelgazamiento, cálculos renales.

• Teratogénico
 Otros anticonvulsivantes

• Vigabatrina → Análogo estructural de GABA

• Inhibe el metabolismo enzimático de GABA →
GABAtransaminasa

• Terapia convulsiones focales y tónico-clónicas generalizadas

secundarias

• Administración oral

• Efectos adversos → ceguera bilateral permanente, edemas, rash

cutáneo, estreñimiento, vómitos, somnolencia, aumento peso
 Otros anticonvulsivantes

Primidona
• Tratamiento convulsiones tónico-clónicas generalizadas, parcial
compleja y simple

• Metabolitos → fenobarbital y feniletilmalonamida →

anticonvulsivantes

• Monoterapia o adyuvante de administración oral

• RAM → vértigo, anorexia, vómitos, disfunción sexual,

agranulocitosis, anemia, somnolencia
 Otros anticonvulsivantes

Lacosamida
• Tratamiento coadyuvante en pacientes con crisis de inicio parcial
con o sin generación secundaria

• Tratamiento oral e IV

• Aminoácido funcionalizado que aumentaría selectivamente la

inactivación lenta de los canales de sodio dependientes de voltaje

• RAM → prolongación intervalo PR, visión borrosa, prurito,

dispepsia, depresión, somnolencia, espasmos musculares
 Anticonvulsivantes
T-type HVA GABA Glutamate
DRUG Na+ Ch. Ca+2 Ch. Ca+2 Ch. system Receptors
Main effects on ion channels
Phenytoin ✓
Carbamazepine ✓
Lamotrigine ✓ ✓
Main effects on GABA mechanisms
Benzodiazepines ✓
Tiagabine ✓

Mixed actions
Valproic acid ✓ ✓ ✓
Gabapentin ✓ ✓
Levetiracetam ✓ ✓
Topiramate ✓ ✓ ✓ ✓
Felbamate ✓ ✓ ✓ ✓
Phenobarbital ✓ ✓ ✓
Anticonvulsivantes
Anticonvulsivantes
Anticonvulsivantes
Anticonvulsivantes
 Anticonvulsivantes en el embarazo

• Muchos poseen riesgo de teratogenicidad

• Neurodevelopmental Effects of Antiepileptic Drugs (NEAD)

study.

• 333 mujeres embarazadas → malformaciones y muerte fetal

• Ácido Valproico → 20.3%

• Carbamazepina → 8.2%

• Fenitoina →10.7%

• Lamotrigina → 1%.
 Anticonvulsivantes en el embarazo

Teratogenicity of Antiepileptic Drugs

Antiepileptic Major Congenital Cognitive Birth Defects
Malformations Impairment

Valproate Substantial risk Likely Neural tube, facial

clefts,

Carbamazepine Likely no substantial Probably not Posterior cleft palate

risk
Lamotrigine Possibly no Probably not Not mentioned
substantial risk
Phenobarbital Not mentioned Possibly Possible cardiac
malformations
Phenytoin Possibly no Possibly Cleft palate
substantial risk