MEDIADORES QUIMICOS DE

LA INFLAMACIÓN
• Los mediadores químicos pueden ser producidos localmente por
células en el sitio del lugar de inflamación, o pueden estar
circulando en el plasma como precursores inactivos que se
activan en el lugar de inflamación.

• La mayoría de los mediadores inducen sus efectos al unirse a

receptores específicos en las células diana.
• Los mediadores pueden estimular las células diana para liberar
moléculas efectoras secundarias. Diferentes mediadores pueden
tener acciones similares y en este caso pueden ampliar una
respuesta particular o pueden tener efectos opuestos, sirviendo
de este modo para controlar la respuesta.

• Las acciones de la mayorías de los mediadores son reguladas de

modo muy ajustado. Una vez activado son liberado de la célula,
los mediadores se descomponen rápidamente (metabolitos del
acido araquidonico) se inactivan por enzimas (la cininasa inactiva
la bradicinina), son eliminados (antioxidantes eliminan
metabolitos toxicos del oxigeno), o inhibidos (proteínas
reguladoras del complemento bloquean la activación del
complemento).
 MEDIADORES DERIVADOS DE LAS CELULAS
Los Macrófagos tisulares, las células cebadas, células endoteliales, leucocitos: son
reclutados y producen mediadores.

O Aminas vasoactivas
 Histamina:
O Se almacena en moléculas preformadas (gránulos) – células cebadas-
Mastocitos

O Primer mediador liberado en la inflación aguda

O Se deriva de macrófagos, plaquetas activadas, basófilos.

O Funciones: vasodilatación arteriolar, agregación plaquetaria, aumento

permeabilidad vascular.

O Inactivada por la Histaminasa.

 Se libera en respuesta a:

O Lesión física (Traumatismo o calor)

O Reacciones inmunitarias: # unión IgE mastocitos

O Fragmentos C3a y C5a del complemento (anafilotoxinas).

O Proteínas liberadoras de histamina derivadas de los Leucocitos

O Neuropéptidos (sustancia P)

O Citocinas (IL-1 e IL-8)

 Se une a los receptores H1 en las Células Endoteliales .

O Serotonina (5T hidroxitriptamina):

O Mediador vasoactivo preformado

O Almacenada en los gránulos de cuerpos densos

plaquetarios (histamina, adenosina difosfato y
calcio) y Cuerpos enterocromafines.

O Con funciones similares a las de la histamina.

O Es liberada por la agregación plaquetaria tras
contactar con el colágeno, la trombina, el
adenosinfosfato y complejos antígeno-
anticuerpo.
 Metabolitos del Ácido araquidónico (Eicosanoides)
O Prostaglandinas, Leucotrienos y Lipoxinas.

O Los mediadores lipídicos son autocoides, u hormonas de poca

amplitud que se forman rápidamente, actúan localmente y decaen
espontáneamente o se destruyen enzimáticamente.

O El AA es un ácido graso poliinsaturado de 20 carbonos (ácido

5,8,11,14-eicosatetranoico) derivado de diversas fuentes o del Ácido
Linoleico.

O No está libre pero se esterifica en los fosfolípidos de la membrana por

la acción de fosfolipasas celulares (FfLp A2), que puede activarse por
estímulos mecánicos, químicos y físicos o por otros mediadores (C5a).
O Afectan múltiples respuestas en la inflamación y la hemostasia.

O Se unen a receptores ligados a la Proteína G y median todas las etapas de la

inflamación.

O Los leucocitos, células cebadas, endotelio y plaquetas – principales sitios de

metabolismo de AA.

O Se sintetizan por dos clases de enzimas o vías:

O Ciclooxigenasa  Tromboxano (A2) y Prostaglandinas

O Lipooxigenasa  Leucotrienos (LTB4, LTA4, LTC4, LTE4) y Lipoxinas

 Vía Ciclooxigenasa
O Enzimas – que degradan el AA- para derivar PGs, y TxA2.

O COX1 – COX2 : //Cox 1: constitutiva (en varios órganos – mucosa

gástrica, las PGs, protegen a esta de agresiones – uso de ASA  riesgo
de enfermedad ácido péptica y úlceras. En respuesta a estímulos
inflamatorios.

O COX2: inducible – en algunos órganos – riesgo protrombótico – por disminución

producción de PGS.

O Las PGs se dividen en series basadas en sus características estructurales,

codificadas por una letra (PGD, PGE, PGF, PGG y PGH) y un subíndice
que indica el número de doble enlaces en el compuesto.
Derivados:

O TxA2 (Tromboxano A2)  Tromboxano sintetasa, agregador

plaquetario y potente vasoconstrictor, es inestable y se convierte en
TxB2.

O El endotelio vascular carece de Tx sintetasa pero posee Prostaciclina

Sintetasa para formar Prostaciclina (PGI2)

O La Prostaciclina es un vasodilatador, inhibidor potente de la

agregación plaquetaria y potencia el aumento de la permeabilidad y
efectos quimiotácticos de otros mediadores.
O Prostaglandinas (PGs):

O (PGD2 – principal metabolito vía COX en los mastocitos junto

con la PGE2 y PGF2α) y están distribuidas ampliamente y
potencia la formación del edema.

O PGE2 es hiperalgésica (hace hipersensible la piel a los estímulos

dolorosos) y en la fiebre inducida por Citocinas en las infecciones.

O COX-1 es responsable de la producción de PGs implicadas en la

inflamación pero también sirve como homeostática.

O COX-2 estimula la producción de PGs implicadas en la reacción

inflamatoria.
 Vía Lipooxigenasa
O Lipooxigenasa 5 (5-LO)  enzima predominante en los Neutrófilos
que metaboliza el AA.

O El producto principal, son compuestos conocidos como Leucotrienos.

O Derivan de los leucotrienos:

O Leucotrieno A4 - deriva LTB4, LTC4.
O LTB4. derivados de macrófagos, neutrófilos – quimiotáctico
para neutrófilos.
O LTC4 – LTD4 – LTE4: células cebadas – provocan
vasoconstricción – broncoespasmo, aumento permeabilidad
vascular. Contienen cisteína.

O Los Leucotrienos median sus acciones por la unión a receptores

 Acciones inflamatorias de los
derivados del AA
ACCIÓN EICOSANOIDE
VASODILATACIÓN PGI2 (prostaciclina), PGE1, PGE2.
PGD2.

VASOCONSTRICCIÓN Tromboxano A2, leucotrienos A4,

D4, E4.

AUMENTO PERMEABILIDAD Leucotrienos C4, D4, E4.

VASCULAR

QUIMIOTAXIS, ADHESIÓN Leucotrieno B4.

LUEOCITARIA
 Factor activador de plaquetas (PAF)

O Agregación de plaquetas – degranulación de las mismas.

O Es un acetil-gliceril-éter-fosforilcolina (AGEPC) derivado de los

fosfolípidos de membrana o de neutrófilos, monocitos, basófilos,
endotelio y plaquetas.

O Media sus efectos mediante un receptor acoplado a una sola proteína

G, y estos efectos están regulados por una familia de acetilhidrolasas
inactivadoras del PAF.
O Provoca vasoconstricción y broncoespasmo y unas 1000 veces mas
potente que la histamina provocando aumento permeabilidad
vascular.

O Aumenta la adhesión leucocitaria al endotelio, quimiótaxis,

desgranulación leucocitaria, estallido oxidativo, estimula la
formación de eicosanoides.
Oxido nítrico
Óxido Nítrico
Factor vasodilatador derivado del endotelio.

Producido por células neuronas, macrófagos Y endoteliales.

Actua de manera paracrina inducido por monofosfato cíclico de guanosina (GMP)

Vida media de segundos.

Sintetizado desde L – Arginina por Oxido Nitrico Sintasa:

Endotelial.

Neuronal.

Inducible.
FUNCION DEL ON
Cumple un papel importante en los componentes vasculares y células de la respuesta
inflamatoria
Es un vasodilatador potente en sus acciones sobre el musculo liso
Reduce la agregación y la adherencia plaquetaria
Inhibe varias características de la inflamación inducida por monocitos
ON ES UN MICROBICIDA, DEFENZA CONTRA EL USPED CONTRA
INFECCIONES
1. Intermediario de nitrógeno reactivo derivado del ON posee una actividad antimicrobiana
2. Hay interacción entre ON y los intermediarios del oxigeno reactivo, lo que da lugar a la
formación d múltiples metabolitos antimicrobianos
3. La producción de ON durante la respuesta del huésped a la inflamación
Constituyentes Lisosómicos de Leucocitos
Gránulos lisosómicos de neutrofilos y Monocitos.

2 Tipos principales de gránulos

Gránulos menores especifico (segundarios) proteasa

Gránulos grandes azurofilos (primario)

Secresión al Medio Extracelular:

Destrucción colágeno, membrana basal, fibrina, elastina, etc.

Proteasas neutras de C3 y C5.

Liberación de péptidos similares a la cinina desde cininógeno.

Función Altamente regulada por antiproteasas.

 Radicales Libres de Oxígeno
se libera extra de los leucocitos tras la expo a microbios, quimosinas y imunocomplejos o por estimulo fagocitico

Su producción depende de la activación del sistema oxidativo NADPH.

El anión superoxido (o2)

Peróxido de hidrogeno (H2O2)

Radicales hidroxilo (OH)

Mediadores dañinos contra el huésped

Daño endotelial y mesenquimático. (superoxido)

Inactivación de Antiproteasas. (a-antitripsina)

Daños directos a células parenquimatosas.

OXIDANTES QUE PROTEJE CONTRA LOS RADICALES DEL
OXIGENO
1. Proteinas cericas que contienen cobre(ceruloplasmina)
2. Fraccion del suero sin hierro (transferrina)
3. Enzima superoxido dismutasa
4. Enzima catalasa (desintoxican H2O)
5. Glutatión peroxidasa (desintoxicador de H2O)

el oxigeno en cualquier reacción inflamatoria determinada depende del equilibrio

entre la producción y la inactivación de estos metabolitos por células y tejidos
Neuropéptidos
Similares a Aminas Vasoactivas y Eicosanoides.

Inflamación y propagación de la respuesta inflamatoria

Ejemplos: Substancia P y Neurocinina A.

sustancia p

◦ Transmisión de la señal del dolor.

◦ Regulación de presión arterial.
◦ Incremento de permeabilidad vascular.
◦ Producción de moléculas proinflamatorias.

Neuronales
◦ Produce molécula pro inflamatoria
◦ Relaciona la percepción del estimulo peligroso con desarrollo de respuesta protectora al husped
MEDIADORES DERIVADOS DE LAS
PROTEINAS PLASMATICAS
 MEDIADORES DERIVADOS DE LAS PROTEINAS
PLASMATICAS

LAS PROTEÍNAS CIRCULANTES DE TRES SISTEMAS

INTERRELACIONADOS, LOS SISTEMAS DE COMPLEMENTO,
DE LAS CININAS Y DE LA COAGULACIÓN, SE HALLAN
IMPLICADAS EN VARIOS ASPECTOS DE LA REACCIÓN
INFLAMATORIA.
 Sistema del complemento
Consta de proteínas plasmáticas que desempeñan una función importante en la defensa del
huésped y los procesos inflamatorios. Con la activación, varias proteínas de este sistema
recubren las partículas. Como los microbios, para su fagocitosis y destrucción, a la vez que causa
un aumento de la permeabilidad vascular y la quimiotaxis de los leucocitos, contribuyendo de
esta forma a la respuesta inflamatoria.
Componentes
del sistema de
complemento
 Los complementos de este sistema
están enumerados de C1 – C9, estos
estasninactivos en el plasma, pero
son activados por la proteólisis, lo
cual configura una cascada
enzimática de activación de los
demás complementos.
 Activación del complemento C3
mediante tres vías; la vía clásica, la
vía alternativa y la vía de la lectina.
 Las tres vías llevan a la formación de
C3 convertasa, lo que da origen a los
demás complementos hasta C9.
 Los productos de la formación de los
derivados del sistema de
complementa da lugar a una varios
fenómenos en la inflamación aguda
como;
 Efectos vasculares, Activación,
adhesión y quimiotaxis leucocitaria,
fagocitosis y el MAC.
La activación del complemento esta estrechamente
controlado por células y proteínas asociadas a la
regulación de la circulación
Factor inhibidor de C1
Factor acelerador de la degradación (DAF) limita la formación de C3 y C5 convertasa
Factor H es una proteína plasmática que limita la formación de convertasa
Aun con la presencia de inhibidores que regulen la producción y activación de los distintos
complementos, una activación excesiva puede llevar a una lesión tisular mayor, como se da en
algunos desordenes inmunitarios.
Coagulación y sistema cinina-calicreina
Factor XIIa inicia cuatro sistemas que pueden contribuir a la
respuesta inflamatoria.

El sistema cinina-calicreina, produce cinicas vasoactivas.

El sistema de coagulación, activa a la trombina, fibrinógeno y

factor X, todos con propiedades inflamatorias.

El sistema fibrinolitico produciendo plasmina e inactiva a la

trombina.

El sistema de complemento produciendo las anafilotoxinas C3a y

C5a.
 El sistema cinina-calicreina
Activación sistema A partir del Formación de
cinina cininoeno bradicinina

Degradación por Incrementa

Causa dolor al
parte de las permeabilidad
entrar en contacto
cininasas presentes vascular, dilatación
con la piel
en plasma y tejidos. arteriolas

LA CALICREINA ES UN INTERMEDIARIO DE LA CASCADA DE LA CININA,

E L C U A L P O S E E A C T I V I D A D Q U I M I O TA C T I C A , A D E M Á S D E S E R U N
P O T E N T E A C T I VA D O R D E L FA C TO R X I I , C O N S T I T U Y E N D O U N E N L A C E
ENTRE EL SISTEMA DE COAGULACIÓN Y EL SISTEMA CININA.
 Sistema de la coagulación
La unión de la trombina La trombina genera
Activación de la a estos receptores fibrinopeptidos
trombina incrementa la adhesión aumentando la
de los leucocitos permeabilidad vascular

Unión trombina +
Degrada el fibrinógeno Produciendo una señal
receptores activados de
circulante para formar quimiotactica para los
las proteasas en las
el coagulo de fibrina leucocitos
plaquetas

Incrementa la
Finalmente escinde el
permeabilidad vascular
Factor Xa complemento C5 para
y la emigración
formar C5a.
leucocitaria
Mecanismo anti-inflamatorio
La reacciones inflamatorias termina porque los mediadores duran poco y sufren
degradación enzimática

Las lipoxinas y las proteínas reguladores del complemento participan en las

reacciones antinflamatorias

La citosina IL10 secretada por los macrófagos regula las respuestas de los
macrófagos activados

El factor transformador del crecimiento TGF, es un mediador de la fibrosis en la

reparación tisular, tras la inflamación.
Gracias por su atención…