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EICOSANOIDES

Los eicosanoides son productos de la oxigenacin de c. grasos poliinsaturados de cadena larga.


Ampliamente distribuidos son compuestos muy potentes con un espectro de actividad biolgica amplsimo.

C. ARAQUIDNICO
Acido 5,8,11,14 eicosatetraenoico
El c. Araquidnico (AA ) es el ms abundante de los precursores eicosanoides.
c. graso de 20 carbonos.
Para su sntesis es necesario que AA se libere de los fosfolpidos de la membrana, por accin de una o ms lipasas del tipo
de la fosfolipasa A2 (PLA2).
Por lo menos tres fosfolipasas median la liberacin de AA:
Fosfolipasa citoslica (cPLA2)
F. Secretora (sPLA2)
F. Independiente del calcio (iPLA2)
Estmulos fsicos y qumicos activan PLA2 (c, s, i) y
permiten la liberacin de araquidonato.
Despus de su movilizacin, AA se oxigena a travs de
cuatro vas separadas:
Ciclooxigenasa (COX)
Lipooxigenasa
Epooxigenasa P450
Isoeicosanoides.
Las sustancias derivadas del AA se inactivan muy
rpidamente, se trata de hormonas locales



SNTESIS DE EICOSANOIDES
PRODUCTOS DE LAS SINTASAS DE ENDOPERXIDO DE PROSTAGLANDINA (COX)

CICLOOXIGENASAS
2 isoenzimas transforman el AA en endoperoxidasa de prostaglandina:
Sintasa H1 de prostaglandina (COX-1)
Sintasa 2PGH (COX-2)
Cada enzima trabaja de modo privativo pero existen situaciones que trabajan coordinadamente

COX-1
Sintasa H1 (COX1)
Se expresa en forma constitutva en casi todas las clulas
Genera prostanoides para funciones de mantenimiento interno:
Citoproteccin de epitelio gstrico (PGE2)
Mantenimiento del flujo renal
Agregacin plaquetaria
Migracin de neutrfilos

COX-2
Sintasa 2PGH (COX2)
Es inducible y su expresin vara con el estmulo
Producto de respuesta temprana aumenta por:
Fuerzas de cizallamiento
Factores de crecimiento
Oncoestimulantes
Citocinas
Fuente principal de prostanoides en inflamacin y cncer y sensibilizacin de nociceptores
Fiebre


AA + COOX1 y 2 = captacin de 2 O = PGG2
PGG2 + grupo hidroxilo= PGH2
Prostsanoides (prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos) son generados a partir de PGH2
Existe citoespecificidad (clulas elaboran 1 o 2 prostanoides predominantes)

Prostanoides
PROSTAGLANDINAS
Difieren entre si de dos formas:
Sustituyentes de anillo pentano (E , F)
Nmero de dobles ligaduras en cadenas laterales (1,2)



Prostaglandinas:
PGE2:
Inhibe la formacin de cido en el estmago
Aumenta la formacin de moco gstrico

PGF2:
Incrementa la motilidad uterina

PGI2:
Vasodilatador
Aumenta le eliminacin renal de sodio
Prostaciclina:
Secretada por clulas endoteliales
Tiene efecto vasodilatador
Impide agregacin plaquetaria
Antagonista funcional del tromboxano

Tromboxano:
Hormona local producida por las plaquetas
Promueve la agragacin plaquetaria

Efecto de prostanoides en msculo liso
VASOS:
TXA2: vasoconstrictor potente, mitgeno de clulas del musculo liso.
PGF2@: vasoconstrictor
Isoprostano F2: vasoconstrictor
Vasodilatadores: PGI2 y PGE2, producidas por clulas endoteliales
PGD2 podra ser vasodilatador

Productos de la lipooxigenasa

Leucotrienos:
Producidos por leucocitos y mastocitos
Pueden unirse al glutatin y luego se separan en cido glutmico y glicina originando varias hormonas locales
Leucotrienos promueven procesos inflamatorios
Estimulan migracin de leucocitos y aumentan su actividad
En anafilaxia tienen un efecto vasodilatador
Aumentan la permeabilidad de los vasos
Provocan broncoconstriccin

AA + (5, 12- y 15)Lipooxigenasas (LOX)= HPETE
Hidroperoxieicosatetraenoicos HPETE derivado hidroxi = HETE y Leucotrienos
Los leucotrienos ms estudiadosse producen por 5-LOX
Presentes en leucocitos (PMN n,b y e; monocito - macrfago)y otras clulas inflamatorias como mastocitos y cl.
Dendrticas:
Aumenta Ca intracelular y libera araquidonato + 5 Lox = incorporacin de O = LTA4 + LTB4 = LTC4 LTD4 y LTE4 =
Cistenil leucotrienos

La va del 5-LOX es de sumo inters porque se relaciona con el asma, choque anafilctico y enfermedad cardiovascular
LTC4 y LTD4 son potentes broncoconstrictores
Se reconocen como elementos principales de la sustancia de reaccin lenta de anafilaxia




PRODUCTOS DE LA EPOXIGENASA

Isoenzimas de las monooxigenasas del citocromo P450 convierten el AA en ac. Hidroxi o epoxieicosatetraenoico
Hidrolasas CYP forman 20-HETE
CYP epoxigenasa = c. Epoxieicosatetraenoicos EET

EET se sintetizan en cl. Endoteliales y causan vasodilatacin e hiperpolarizacin del msculo liso, lo que reduce la presin
sangunea
En la musculatura pulmonar causan vasoconstriccin
Hay reportes que EET tienen actividad antiinflamatoria

ISOEICOSANOIDES

Familia de ismeros de eicosanoides
Se forman por mecanismos no enzimticos, por accin directa de radicales libres (peroxidacin de AA)
Los ISOPROSTANATOS son estereoismeros de la PG
Se almacenan en la membrana
Potente efecto vasoconstrictor cuando se introducen por goteo en lecho vascular renal
Interacciones de adhesin de leucocitos y plaquetas
Angiognesis




ESTRATEGIAS TERAPUTICAS EN INFLAMACIN
Tratamiento de pacientes con inflamacin supone 2 objetivos primarios:
1. Alivio de sntomas y mantenimiento de la funcin
2. Disminucin de la progresin del dao hstico o su detencin

AINES (NSAID) produce alivio del dolor por perodos significativos
Uso apropiado para trastornos inflamatorios agudos y crnicos
Glucocorticoides tienen potentes efectos antiinflamatorios
Toxicidad en tratamiento crnico, limita su utilizacin

AINES (ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS)
Cuando se diferenci las 2 isoformas de COOX se comprendi que:
COX-1 constitutiva cumple una funcin homeosttica
COX-2 se induce durante la inflamacin y facilita la reaccin inflamatoria
Se busca desarrollar inhibidores selectivos de la
COOX-2
Salicilatos y otros frmacos similares comparten la capacidad de suprimir los signos y sntomas de la inflamacin.
Ejercen efectos antipirticos y analgsicos
Dolor tiene relacin con la intensidad del proceso inflamatorio
Los efectos adversos del ASA, el AINES original llevaron al desarrollo de varias clases qumicas en intento por disminuir su
toxicidad

QUMICA Y FARMACOCINTICA
AINES agrupan una diversidad de clases qumicas y caractersticas farmacocinticas
Propiedades generales:
Son cidos orgnicos dbiles (excepto nabumetona-profrmacocetona)
Son bien absorbidos y no se modifica (sustancialmente) su biodisponibilidad por los alimentos
La mayora se degrada por mecanismos fase I y luego II (P450 - CYP3A - CYP2C - pocos solo x fase II-glucuronizacin
directa) en el hgado
Excrecin renal va mas importante
Se unen con intensidad a las protenas (albmina) ^98%

Farmacodinamia
Actividad antiinflamatoria de los AINES x inhibicin de biosntesis de Pg
Adems algunos pueden inhibir quimiotaxis, disminucin de IL-1,
Selectividad por COX-1 en comparacin con COX-2 es variable
Inhibidores selectivos de COX-2 no afectan agregacin plaquetaria

Inhibidores COX-1:
ASA
ibuprofeno
indametacina
piroxicam
sulindac

Inhibidores de COX-2:
celecoxib y meloxicam
eficacia equivale a otros AINES
mejora seguridad gastrointestinal
puede aumentar incidencia de edema e hipertensin
rofecoxib y valdecoxib retirados del mercado por eventos trombticos-cardiovasculares
celecoxib tiene advertencia

AINES atenan sensibilidad de vasos sanguneos a la bradicinina y la histamina
Afectan produccin de linfocinas por Linfocitos T
Revierten vasodilatacin de la inflamacin
Todos son analgsicos, antiinflamatorios y antipirticos
Excepto selectivos de COX-2 y salicilatos no acetilados inhiben agregacin plaquetaria
Puede haber nefro y hepatotoxicidad
Parecen reducir la incidencia de cncer de colon
Efectos adversos
SNC: cefalea, acfenos y mareo
CARDIOVASCULARES: retencin de lquidos, hipertensin, edema. Rara vez insuficiencia cardaca congestiva
HEMATOLGICOS: trombocitopenia ocasional, neutropenia o anemia aplsica
HEPTICOS: pruebas de funcin anormales, rara vez insuficiencia heptica
PULMONARES: asma
DRMICOS: exantemas de todos los tipos, prurito
RENALES: insuficiencia renal, hiperpotasemia y proteinuria

CIDO ACETILSALICLICO
En la actualidad no se usa como antinflamatorio pero si por sus efectos antiplaquetarios

FARMACOCINTICA
cido orgnico simple
Se absorbe con rapidez en el estmago y la porcin superior de i. Delgado.
Concentracin plasmtica mxima en 1 - 2h
Asa se absorbe como tal y se hidroliza con rapidez hasta cido actico y salicilato por estearasas en tejidos y la sangre
Se une de manera no lineal a la albmina
Alcalinizacin de la orina aumenta velocidad de excrecin del salicilato libre y sus conjugados hidrosolubles
Mecanismo de accin
Inhibe de manera irreversible la COX plaquetaria
Su efecto antiplaquetario dura de 8 a 10 das
En otros tejidos la enzima nueva COX sustituye a la enzima inactivada por lo que la dosis ordinara es de 6 a 12 h

Usos clnicos
Disminuye la incidencia de isquemia cerebral transitoria, angina inestable, trombosis de arterias coronarias con infarto de
miocrdico y trombosis
Estudios sugieren que el uso a largo plazo en dosis bajas se vincula con menor incidencia de cncer de colon

Efectos adversos
Intolerancia gstrica, lcera gstrica y duodenal
Rara vez en dosis antitrombticas hepatotoxicidad, asma, exantemas, hemorragia gastrointestinal y toxicidad renal
Contraindicado en pacientes con hemofilia
Puede ser til para tratar eclampsia y preclamsia

Inhibidores selectivos de la COX-2

Conocidos como coxibs se desarrollaron para inhibir la sntesis de prostaglandinas en los sitios de la inflamacin
Se unen de forma selectiva a los sitios de la COX-2 y la bloquean con mayor eficacia que la COX-1
Tienen efectos antiinflamatorios, antipirticos y analgsicos similares a los AINES no selectivos pero con la mitad de efectos
adversos gastrointestinales
A dosis usuales no tienen efecto sobre la agregacin plaquetaria

Inhiben la sntesis de prostaciclina mediada por COX-2 en el endotelio vascular; como resultado no ofrecen los efectos
cardioprotectores de los AINES no selectivos

Celecoxib
Inhibidor de COX-2 casi 10 veces ms selectivo que para COX-1
Semivida de 11 horas
Eliminacin por la orina del 27% sin cambios
Dosis recomendada como antiin"amatorio de 100 a 200 mg cada 12 h
Se vincula con menos lceras gstricas que ningn otro AINES
Se trata de una sulfonamida y puede causar exantema
No afecta agregacin plaquetaria
INTERACTA de manera ocasional con Warfarina por su degradacin a travs de CYP2C9
Efectos adversos similares que para otros AINES

Meloxicam
Es una enolcarboxamida relacionada con el piroxicam que inhibe de manera preferencial la COX-2; en particular a dosis de
7,5 mg/da que es su dosis teraputica ms baja.
No es tan selectivo como el celecoxib y puede considerarse preferencial ms que selectivo
Se vincula con menos sntomas gastrointestinales que los AINES no selectivos (piroxicam, diclofenaco, naproxeno)
Inhibe la sntesis de tromboxano A2 pero an a dosis supraterapeticas no alcanza la disminucin de la funcin plaquetaria
Semivida de 20 horas
No hay datos de excrecin urinaria del frmaco sin cambios
Dosis recomendada como antiinflamatorio de 7,5 a 15 mg diarios

Inhibidores no selectivos de la cox

Diclofenaco
Derivado del cido fenilactico
Semivida de 1,1 horas
Excrecin urinaria del frmaco sin cambios menor al 1%
Dosis recomendada como antiinflamatorio de 50 a 75mg cada 6 horas
Puede producir lcera gastrointestinal con menos frecuencia que otros AINES
Se intent combinar diclofenaco con omeprazol siendo eficaz en reduccin de lceras pero los efectos adversos renales
fueron comunes en pacientes de riesgo
El diclofenaco en dosis de 150 mg/da parece alterar el riego sanguneo renal y la tasa de "filtracin glomerular.
La acumulacin de aminotransferasas sricas ocurre ms a menudo que con otros AINES
Disponible en distintas formas farmacuticas como preparado oftlmico, gel tpico, supositorio, etc.

Ibuprofeno
Derivado simple del cido fenilpropinico
A dosis de 2400 mg/da es equivalente a 4 g de ASA en su efecto antiinflamatorio
Semivida de 2 horas
Excrecin urinaria de menos del 1% del frmaco sin cambios
Dosis recomendada como antiinflamatorio de 600 cada 6 horas
Ibuprofeno oral se prescribe en dosis bajas con las que tiene eficacia analgsica pero no antiinflamatoria
Disponible sin receta con varios nombres comerciales
efectos adversos raros incluyen agranulocitosis y anemia aplsica
Preparados tpicos parecen absorberse por aponeurosis y msculo.
Preparado en gel (400 mg) provee alivio para el dolor dental post quirrgico
Contraindicado en individuos con plipos nasales, angioedema y reactividad broncoespstica ante cido acetilsaliclico
Se ha comunicado meningitis asptica en pacientes con lupus eritematoso sistmico
Frecuente la interaccin con anticoagulantes
Antagoniza la inhibicin plaquetaria por el cido acetilsaliclico y puede disminuir el efecto antiinflamatorio total

Naproxeno
Derivado del acido naftilpropinico
El nico AINES disponible como enantimero solo
fraccin libre mayor en mujeres que en hombres, pero su semivida es similar en ambos sexos
Semivida de 14 horas
Excrecin del menos del 1% del frmaco sin cambios por la orina
Dosis recomendada de 375 mg cada 12H
Eficaz para indicaciones reumatolgicas comunes y est disponible en frmula de liberacin prolongada y otras formas
farmacuticas.
Baja incidencia de hemorragia digestiva alta pero mayor que el ibuprofeno
Efectos adversos comunes de los AINES

Ketorolaco
Derivado hetrocclico del acido actico
Primer AINE para uso endovenoso
Indicado para tratamiento a CORTO PLAZO del dolor moderado a severo
Metabolismo heptico
Vida media de hasta 9,50 horas
Excrecin renal de ms del 91% y biliar de mas del 6%
Alta incidencia de efectos adversos principalmente tras el uso prolongado
Retencin de lquido y edema por lo que debe usarse con precaucin en pacientes hipertensos

SELECCIN DE AINES
Todos los AINES tienen e"cacia equivalente
tienden a diferenciarse en base a su toxicidad y rentabilidad
El diclofenaco y sulindac se vinculan con ms anomalas en las pruebas de funcin heptica que el resto de AINES
Inhibidores selectivos de COX-2 tienen menor riesgo de hemorragia gastrointestinal pero son ms costosos
Inhibidores selectivos de COX-2 tienen ms riesgo de toxicidad cardiovascular
Ponderar:
Eficacia - rentabilidad - seguridad y factores individuales
SI SE NECESITA SOLO ANALGESIA UTILIZAR PARACETAMOL