BIOTRANSFORMACIÓN
Se define como la transformación química de xenobióticos
(drogas), generalmente a través de reacciones
enzimáticas. Además implica un proceso de detoxificación.
En la mayoría de los casos, las enzimas involucradas son
las mismas utilizadas para metabolizar elementos
endógenos.
La mayoría de los fármacos son biotransformados o
metabolizados, aunque algunos son excretados en forma
inalterada. A la hora de realizar este proceso el órgano más
importante es el hígado, aunque también se produce
metabolismo en el tracto gastrointestinal, pulmones, piel,
riñones, etc.
El mecanismo global consiste en transformar
estructuralmente, sustancias liposolubles (drogas) en
compuestos más polares o hidrosolubles. De manera que
puedan ser excretados en la orina (o en la bilis), los
productos generados se denominan “metabolitos”.
Las consecuenciasde este proceso son: inactivación (total
o parcial, lo que implica metabolitos inactivos y activos) o
activación (prodrogas)
Las reacciones de biotrans-formación se agrupan en Fase
I y Fase II.
REACCIONES FASE I
OXIDACIÓN
- Más numerosas.
- Microsomal: citocromo P450 (citocromos P450 y
NADPH-citocromo P450 reductasa).
- El sistema de Cit P450 es capaz de catalizar más
60 reacciones de oxidación para muchisimos
sustratos, ya que posee múltiples formas
moleculares que pueden metabolizar una gran
cantidad de diversos substratos cada una
(multiplicidad enzimática y baja especificidad de
substrato).
REDUCCIÓN
- Menos frecuentes que las reacciones de
oxidación.
- Catalizadas por sistemas enzimáticos
(reductasas) microsomales y no microsomales.
- Farmacológicamente son importantes las
reducciones de grupos NO2 (nitro) a grupos NH2
(amino) y de grupos C=O (carbonilos) hasta
derivados hidroxilados (OH) (metadona –
naloxona).
- Muy importantes en situaciones de baja tensión
de oxígeno o directamente anaeróbicas (tumores,
isquemia).
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 HIDRÓLISIS esencialmente no saturable, cuya eficacia
- Catalizadas por sistemas enzimáticos depende de la función renal y glomerular. Si esta
microsomales y no microsomales. se ve afectada, la eliminación, la excreción renal
- Fármacos con enlaces amídicos (procaínamida, será mas lenta y por lo tanto deberemos ajustar
lidocaína), ésteres (procaína, succinilcolina) o las dosis.
peptídicos (insulina, heparina) son hidrolizados - Secreción glomerular: proceso activo; túbulo
por amidasas, esterasas o peptidasas. proximal del nefrón; fármaco libre;
- Existen varios sistemas enzimáticos relevantes en transportadores; probenecid-penicilina)
otros tejidos aparte del hígado.
- Reabsorción tubular: regula la cantidad de
REACCIONES FASE II fármaco excretado en la orina, generalmente
difusión pasiva, disociación).
- Implican conjugación (unión de un grupo
voluminoso a un grupo funcional de la droga), lo
que generalmente produce la inactivación del
fármaco y concomitantemente un aumento de la
hidrofilia favoreciendo la excreción.
- Requieren la participación de tranferasas
específicas localizadas en fracciones
microsomales o citosólicas.
- Conjugaciones se producen con ácido glucurónico
(glucuronosil transferasa; -OH, -SH, -COOH)
generando glucurónidos; con sulfato BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA
(sulfotransferasas; OH) generando sulfatos; con
acetil- (N-acetiltransferasas; NH2, sulfonamidas) La biodisponibilidad se define como el porcentaje de droga
o de principio activo, contenido en una forma farmacéutica,
generando derivados acetilados; con glutatión
que alcanza la circulación luego de su administración
(glutatión-S-transferasa; NO2, epóxidos; sulfatos)
(porcentaje de droga que se absorbe). El concepto incluye
generando derivados de glutatión; con metilo
no solo la cantidad de droga que entra en el cuerpo, sino
(metiltransferasas; OH, NH2) generando derivados
también la tasa de entrada o velocidad con la que el
metilados; etc.
fármaco entra. Si un fármaco entra más rápido que otro, va
a generar condiciones de respuestas farmacológicas
ELIMINACIÓN
distintas. La bioequivalencia de define como una
Factores que regulan la excreción renal:
biodisponibilidad comparable o similar o no diferente entre
- Filtración glomerular: es un dos productos farmacéuticos similares (entre dos
proceso fisiológico que involucra el paso a través medicamentos similares) que contienen la misma droga (el
de membranas de los glomerulos hacia la orina de marca y el que está producido por otro laboratorio).
(habitualmente). Es un proceso por difusión
El concepto de bioequivalencia es el que nos permite, con
pasiva, a favor del gradiente de concentración
un % alto, aunque no necesariamente el 100%, establecer
desde la sangre hacia la orina que es llevado a
una equivalencia terapéutica. La equivalencia terapéutica
cabo solo por el fármaco libre (el que no está
es una efectividad o eficacia clínica y un perfil de
unido a proteínas) que es un proceso
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seguridad, es decir, un perfil de efectos secundarios
comparables, similares o no diferentes entre dos productos
farmacéuticos que contienen la misma droga.
Aunque, a pesar de que dos productos están formulados en
la misma forma farmacéutica, que contienen el mismo
principio activo, no necesariamente son bioequivalentes.
Es decir, no necesariamente presentan la misma
biodisponibilidad. Tres medicamentos de tres laboratorios
distintos, que contienen la misma cantidad y el mismo
principio activo, presentan biodisponibilidades distintas. En
definitiva, esto significa que presentan curvas de
concentración plasmática vs el tiempo distintas.
Fundamentalmente los factores que influencian la
biodisponibilidad son la formulación del producto (si está
hecha con ciertos excipientes o no), interacción con otras
substancias, biotransformación, vía de administración.
Importancia terapéutica: La importancia terapéutica es de
que describan la misma biodisponibilidad. Entonces 2
productos que son bioequivalentes es crítica para aquellas
drogas que presentan relaciones no lineales entre efecto y
concentración y que además presentan rangos
terapéuticos estrechos. Sobre todo es crítica cuando se
desea cambiar de producto.
La bioequivalencia que implica una biodisponibilidad
comparable entre 2 productos farmacéuticos similares,
asegura en un alto porcentaje que los 2 medicamentos van
a tener una equivalencia terapéutica. Es decir, se van a
comportar de manera similar en términos de eficacia
clínica y de perfil de seguridad.
RECEPTORES FARMACOLÓGICOS (FARMACODINAMIA)
En primer lugar es importante mencionar que muchas
drogas inician sus acciones a través de su interacción con
receptores específicos en el organismo. En general, la
unión de “ligandos” (endógenos y exógenos) a los
receptores es específica, depende de la
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complementariedad entre la estructura química del ligando
y de su receptor. Se asimila a la interacción entre una llave
y una cerradura.
La naturaleza específica de la interacción explica el por
qué moléculas con cierta similitud estructural con el
“ligando” endógeno actuan sobre los receptores de ese
ligando. Esto además explica por qué modificaciones
estructurales de las drogas implica variaciones en sus
efectos (potencia, selectividad, eficacia, etc).
Una vez que la droga ha alcanzado su receptor específico,
en el caso más simple, la respuesta farmacológica es
proporcional a la fracción de receptores ocupada. La unión
(“binding”) es generalmente un estado dinámico, con
moléculas del fármaco uniéndose y separándose
constantemente de la molécula receptora; en otras
palabras la unión es reversible. Dado que el número de
receptores en un tejido es finito, la unión es saturable y la
respuesta farmacológica tiene un máximo.
Una vez que la droga ha alcanzado su receptor especifico
el porcentaje de los receptores ocupados dará cuenta de
la magnitud del efecto farmacológico, mientras mayor sea
la cantidad de receptores ocupado por la droga, es decir,
mientras mayor sea la concentración del complejo ligando
receptor, mayor será la magnitud del efecto farmacológico
y eso se relaciona con la dosis. Es decir, mientras mayor
dosis, mayor concentración plasmática, mayor
concentración en los tejido y esto se traduce en mayor
cantidad de droga que interactúa con los receptores y por
lo tanto, la magnitud del efecto es mayor.
Lo que uno esperaría en una curva dosis v/s respuesta es
que a medida que subo la dosis de analgésico, el umbral
del dolor sube un poco más.
Esta es la curva dosis - respuesta, en este caso el
porcentaje de elevación en el umbral del dolor. Una curva
sigmoidal (clasica curva en farmacología). Uno espera que
la gran mayoría de las drogas se comporte de esta forma,
a medida que aumento la dosis como se utilizan más
receptores va a aumentar el efecto.
Al hablar especificamente sobre farmacodinamia se refiere
a la interacción que tienen las drogas con sus receptores
y según el efecto que tenga cada farmaco en su respectivo
receptor pueden ser clasificadas en agonistas o
antagonistas.
Cuando los ligandos endógenos se unen a sus receptores,
inducen un cambio conformacional en estos, lo que
desencadena una respuesta intracelular: apertura del
canal, flujo de iones, activación de proteína G y la cascada
de conducción, etc. Esas son las respuestas intercelulares,
lo que se asocia a la unión del ligando endógeno con el
receptor.
Los agonistas son drogas que se unen al receptor e imitan
los efectos del ligando endógeno, es decir, activan al
receptor e inducen la repuesta. El ligando calza
perfectamente en el sitio de unión y va a inducir un cambio
conformacional tal que finalmente va a generar la
activación de ese receptor y, por lo tanto, la activación de
las respuestas intercelular.
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Los antagonistas, por otro lado, son drogas que se unen al
receptor, encajan en el mismo sitio de unión, pero no
inducen efecto alguno, no tienen efecto per se, no tiene el
efecto en sí mismo, pero son capaces de bloquear el efecto
de los agonistas endógenos o exógenos.
FARMACOCINÉTICA
La intensidad de los efectos dependerá de la concentración
de fármaco en el sitio de acción, que dependerá de la
concentración plasmática de la droga, que a su vez
depende de la dosis administrada. Este fenómeno se
traduce en la curva de concentración plasmática por el
tiempo.
• Desde el momento que se administra el fármaco hay
metabolismo, hay distribución y hay eliminación.
• En la fase ascendente, predomina la absorción.
• En la fase descendente predomina la excreción del
fármaco mediante excreción renal y metabolismo
hepático, principalmente.
RECORDAR: La vida media es el tiempo que tarde un
fármaco determinado en disminuir a la mitad su
concentración plasmática.
dC/dt = -keC
• Desde el punto de vista cuantitativo, la caída de la
concentración plasmática en el tiempo es una derivada
que se expresa como la diferencia de concentraciones
en la sangre, con respecto al tiempo es igual a una
constante de eliminación (Ke) por la concentración del
fármaco en cada minuto.
• Esto significa que en la gran mayoría de los fármacos
hay una cinética de eliminación de primer orden. Esto
significa que la velocidad con la que cae la
concentración plasmática del fármaco depende de la
concentración. Mientras mayor es la concentración,
mayor es la velocidad de eliminación.
• Esta ecuación diferencial se soluciona con una
ecuación exponencial:
C = C0 e-kt
• Esto nos indica que la concentración, en cualquier
momento, es dependiente de la concentración inicial
por un factor que es el factor de eliminación elevado a
menos (caída) la constante de eliminación por el
tiempo.
• Si a la ecuación se le aplican los logaritmos
correspondientes se obtiene
log C = log C0 – ke/2.303 t
• El logaritmo de la concentración es igual al logaritmo
de la concentración inicial menos la constante de
eliminación partido por 2.303 por el tiempo.
• Esto nos indica que la velocidad con la que cae la
concentración plasmática del fármaco es proporcional
a la concentración.
• A partir de estos parámetros se puede calcular la vida
media, que es el tiempo que demora en caer a la mitad
la concentración del fármaco:
dC/dt = -keC
• La vida media se calcula considerando la
concentración y el tiempo que demora en caer a la
mitad.
• La vida media no depende de la concentración, es una
constante.
• La vida media siempre es la misma (se altera en
insuficiencia renal, etc).
La velocidad de eliminación si depende de la
concentración.
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SISTEMAS DE ADMINISTRACIÓN
Hay dos grandes sistemas de dosificación:
• La entrada por infusión endovenosa se realiza
mediante una vía y goteo permantente.
• Las dosis intermitentes administradas por cualquier
vía a intervalos iguales es otro sistema.
• Un tercer sistema es una dosis de carga seguida por
dosis sucesivas menores.
DOSIFICACIÓN DE FÁRMACOS
La administración sucesiva refiere a varias dosis en el
tiempo.
El objetivo de la dosificación de fármacos es mantener la
concentración plasmática dentro del rango farmacéutico
para obtener el efecto deseado.
Se basa en factores farmacocinéticos: magnitud de la dosis
e intervalo de dosificación. Esto determina la velocidad de
administración.
• La velocidad de administración es la cantidad de
fármaco por unidad de tiempo.
• Luego de administrar la primera dosis, la siguiente
debe administrarse antes de bajar del nivel útil.
• La siguiente dosis aumentará la concentración del
fármaco en la sangre aún más.
• Eventualmente, la siguiente dosis podría llegar al nivel
tóxico. Sin embargo. ESTO NO SUCEDE, ya que los
fármacos suelen tener cinética de primer orden.
• Esto implica que a medida que aumenta la
concentración, la velocidad de eliminación es mayor.
• La implicancia de la cinética de orden 1 está en los
régimenes de administración sucesivas, donde se logra
una igualdad de las velocidades, ya sea única (infusión
continua) o variable (dosis fijas intervalos fijos).
• La mayoría de los fármacos tienen una cinética de
orden 1 porque la eliminación es por filtración. Cuando
la dosis en la sangre es mayor, el gradiente también
lo es.
• En el caso de la secreción (transporte activo,
saturable) se reclutan más transportadores, por lo que
a mayor concentración hay mayor velocidad. En el
caso del metabolismo, pasa lo mismo, ya que se
utilizan más enzimas.
• En las dosis sucesivas, entonces, se alcanza una
concentración estable y cuando se alcanza la
concentración en estado de equilibrio se alcanza el
efecto máximo.
• Si el paciente consume mayor dosis, la concentración
en estado de equilibrio es mayor, ya que las
velocidades se igualaran cuando haya una
concentración plasmática mayor.
• La magnitud de la concentración del estado de
equilibrio depende de la velocidad de administración y
de la velocidad de eliminación.
Como regla general, un 97% de concentración de
estado de equilibrio se alcanza luego de 5 vidas
medias.
Ejemplo: El diazepam tiene una vida media de 12 horas, por
lo que la concentración de estado de equilibrio se
conseguirá aproximadamente en 60 horas.
• La fluctuación de la concentración promedio es mayor
si la dosis es mayor y el intervalo es menor.
• Un tercer sistema es una dosis de carga seguida por
dosis sucesivas menores. Se puede realizar por
administraación EV o por cualquier vía.
• Consiste en administrar una dosis grande, de manera
que con la primera dosis se consiga el estado de
equilibrio. Esto permite tener un efecto terapéutico
más rápido.
• La dosis de carga es útil cuando es necesario un efecto
rápido.
• Mediante vía EV se puede hacer una administración en
bolo y luego con una vía.
• Hay fármacos que tienen cinética de orden 0 por
ciertos periodos. Por ejemplo, cuando se saturan las
enzimas que metabolizan y los transportadores que
eliminan. La velocidad de eliminación del fármaco es
constante.
• El alcohol tiene una cinética de orden 0 en algún
momento, por lo que la caída de la curva es líneal a la
concentración del fármaco.
• Luego, la cinética pasa a ser de orden 1.

• La fluctuación de la concentración de estado de

equilibrio en dosis a intervalos iguales está regulada
por la magnitud de la dosis y los intervalos de
administración à A menores intervalos, dosis
menores, habrá menos fluctuación.