METABOLISMO - EXPOSICIONES

domingo, 28 de mayo de 2023 4:00 p. m.

GENERALIDADES:
- Cuando los fármacos penetran en el organismo, la mayoría de ellos son transformados parcial o totalmente en otras sustancias.
Las enzimas encargadas de realizar estas transformaciones se encuentran fundamentalmente en el hígado, aunque también se
hallan en menor proporción en otros órganos, como riñón, pulmón, intestino, glándulas suprarrenales y otros tejidos, así como en
la propia luz intestinal (mediante acción bacteriana). Existe una minoría de fármacos que no sufren transformación alguna y son
excretados sin modificar.

Las reacciones involucradas en el proceso de metabolización son múltiples y diversas, y en general puede considerarse que tienen lugar
en dos fases.

FASE I.
Las reacciones de fase I o de funcionalización consisten en reacciones de oxidación y reducción, que alteran o crean nuevos grupos
funcionales, así como reacciones de hidrólisis, que rompen enlaces ésteres y amidas liberando también nuevos grupos funcionales.
Estos cambios producen en general un aumento en la polaridad de la molécula y determinan algunos o varios de estos resultados:
a. Inactivación.
b. Conversión de un producto inactivo en otro activo, en cuyo caso el producto original se denomina profármaco.
c. Conversión de un producto activo en otro también activo, cuya actividad aprovechable con fines terapéuticos puede ser
cualitativamente similar o distinta de la del fármaco original.
d. Conversión de un producto activo en otro activo, pero cuya actividad resulta tóxica.

En la fase I, por lo tanto, se introducen grupos –OH, –NH2 –COOH, que permiten después las reacciones de conjugación, de las que
resultan ácidos y bases orgánicos fuertes. En definitiva, los productos resultantes tienden a ser compuestos polares, hidrosolubles y, por
lo tanto, más fácilmente expulsables por la orina y por la bilis. Los tipos de reacciones correspondientes a ambas fases y sus
mecanismos se detallan más adelante. Las reacciones de oxidación se producen preferentemente en la fracción microsómica del hígado
y de otros tejidos y, en menor grado, en la mitocondrial, las de reducción en la fracción microsómica, las de hidrólisis en el plasma y en
diversos tejidos, y las de conjugación en el hígado y otros tejidos.

FASE II.
Las reacciones de fase II son reacciones de conjugación, en las cuales el fármaco o el metabolito procedente de la fase I se acopla a un
sustrato endógeno, como el ácido glucurónico, el ácido acético o el ácido sulfúrico, aumentando así el tamaño de la molécula, con lo
cual casi siempre se inactiva el fármaco y se facilita su excreción; pero en ocasiones la conjugación puede activar el fármaco (p. ej.,
formación de nucleósidos y nucleótidos).

SISTEMA OXIDATIVO DEL MICROSOMA HEPATICO: Sistema de

Monooxigenasas u oxidasas de función mixta.

- FUNCIONAMIENTO:
Este sistema es, con mucho, el más utilizado en el metabolismo de
fármacos, tanto por la variedad de reacciones oxidativas a que da lugar
como por el número de fármacos que lo utilizan.

El sistema se encuentra en la fracción microsómica del hígado, que

corresponde a las membranas que conforman el retículo endoplásmico
liso; por lo tanto, para llegar hasta estas membranas e interactuar con
los elementos que en ellas asientan, los fármacos deben tener cierto
grado de lipofilia.

Las enzimas que intervienen son oxigenasas que se encuentran

adosadas a la estructura membranosa del retículo.
- Utilizan una molécula de O2, pero sólo emplearán un átomo para
la oxidación del sustrato (por ello se denominan
monooxigenasas), mientras que el otro átomo será reducido para
formar agua (por ello se designan oxidasas mixtas), merced a la
presencia de un donante externo de electrones.

- Las actividades del sistema monooxigenasa requieren la

integridad de un flujo de electrones que es canalizado por la
NADPH-citocromo P-450-reductasa desde el NADPH hasta un
complejo formado por el sustrato o fármaco con una
hemoproteína denominada citocromo P-450

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 NADPH-citocromo P-450-reductasa desde el NADPH hasta un
complejo formado por el sustrato o fármaco con una
hemoproteína denominada citocromo P-450

Es importante resaltar que en este proceso de oxidación por el

citocromo P-450 está involucrado también el proceso de formación de
radicales libres.

La idea o el metabolismo es modificar la estructura química.

- El principal órgano metabolizador: Hígado.

Reacciones de Fase I: Son reacciones de funcionalización, hacen modificaciones a la función y en algunos casos generan metabolitos
inactivos.
1. Oxidación.
2. Reducción.
3. Hidrolisis.
- Desactivación, cambio de acción, metabolismo activo, toxicidad.

REALIZADAS POR: Enzimas P450 expresadas en el microsoma hepático (RE especializado).

- Se llaman P450 - hemoproteínas que hay en el plasma, se miden en nanómetros.
- Familias 1, 2 y 3 - Se agrupan en familias según la secuencia de ADN.
CARACTERÍSTICAS:
- Baja especificidad - Todo lo que entra debe ser degradado.
- Son rx de monooxigenación dependientes de NADPH.
- Usan Oxigeno molecular.
- Esto acelera la eliminación.
- Expresión de enzimas - Factores ambientales y fisiológicos.

Familias 1, 2 y 3.
CYP1 :
- CYP1A1.
- CYP1A2 Metabolizar cafeína, quinolonas (ciprofloxacina, levofloxacina, norfloxacina).

CYP2:
- CYP2D6 - POLIMORFICA (Expresión distinta de una misma proteína): (Metroprolol, proprapronol, carvediliol).
- CYP2B6.
- CYP2E1 - Acetaminofén y alcohol.
- CYP2C19 - Metabolismo warfarina, CBD, THC, cannabis.
- CYP2C9 - Metabolismo de la warfarina.

CYP3:
- CYP3A4 - Enzima más abundante , la mayor capacidad, más fármacos metaboliza.
- CYP3A5.

Reacciones de Fase II: Reacciones de conjugación, no cambio estructura molecular, le agrego cosas para que no se reabsorba sino
que se elimine a nivel renal.
1. Glucuronidación.
2. Sulfatación.
3. Acetilación.
4. Conjugación con glutation y ribosas.

- Cambia la estructura del fármaco.

REACCIONES DE FASE I: Funcionalización.

- OXIDACIÓN:
Síndrome de DRESS (reacción de sensibilidad a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos), es una entidad infrecuente, pero
severa, caracterizada por lesiones cutáneas, fiebre elevada, linfadenopatías y afección de órganos internos, y que presenta una
latencia de una a seis semanas tras la administración del fármaco responsable. Los fármacos más frecuentemente asociados al
síndrome de DRESS son alopurinol, anticonvulsivantes, sulfonamidas, isoniazida y vancomicina1, 2, 3.

- REDUCCIÓN (NADH y FADH - REDUCTASAS):

Toxicidad por sulfas, pueden causar hematotoxicidad y las reacciones dermatológicas tipo exantema urticaria y la anafilaxis. Estas
reacciones se presentan incluso con el uso de dosis terapéuticas. Se metabolizan principalmente en el hígado y se excretan en los

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reacciones se presentan incluso con el uso de dosis terapéuticas. Se metabolizan principalmente en el hígado y se excretan en los
riñones. Estos fármacos compiten con la bilirrubina por los sitios de unión a la albúmina.

- HIDROLISIS (Moléculas de agua - hidrolasas).

Metabolismo de la aspirina. El ácido acetilsalicílico se convierte rápidamente en su principal metabolito activo, el ácido salicílico. El
grupo acetilo del ácido acetilsalicílico comienza a separarse por hidrólisis incluso durante el paso a través de la mucosa intestinal,
pero este proceso tiene lugar principalmente en el hígado. Luego de metabolizarse en el hígado, da lugar a salicilato. El salicilato
también es activo, se une en una elevada proporción a las proteínas plasmáticas y se excreta por vía renal.

REACCIONES DE FASE II: Conjugación.

- Necesitan de 3 cosas:
1. Necesitan el fármaco expresando un grupo funcional especifico.
2. Enzima - por lo general se llaman transferasas porque transfieren.
3. Transferencia del conjugado.

GLUCURONIDACIÓN: UDP-glucuroniltransferasa - Transfieren ácido glucurónico - Fuente: Glucosa que se cambia en la vía de las
pentosa del ácido urónico y se le pega.
Gilbert (Deficiencia de UDPG en el hígado para convertir la bilirrubina).
Crigler najjar (UDP-glucoroniltransferasa, el niño no puede hacer glucuronidaciones entonces no hay paso de bilirrubina indirecta a
bilirrubina directa, tipo I (ausencia completa) tipo II (Fenobarbital y poner bajo luz azul)).

SULFUTRANSFERASAS: Sulfotransferasas (PAPS: Sulfato sulforilasa) - Reconoce principalmente fenoles y amino - adquirimos grupos
tioles (todo lo que crece dentro de la tierra, principalmente la cebolla).
Se dio el ejemplo del acetaminofén: Presenta metabolismo hepático, en el que se conjuga con ácido glucurónico (60%), ácido
sulfúrico (35%) o cisteína (3%); una pequeña proporción del fármaco presenta N hidroxilación por el citocromo P450 hasta formar N-
acetil-p-benzoquinoneimina (NAPQI), un metabolito tóxico, que en condiciones normales es detoxificado mediante conjugación con
el glutatión y grupos sulfidrilos.
Se ha establecido que la base de la toxicidad por acetaminofén es el consumo de altas dosis, que hace que el citocromo P450
produzca cantidades de NAPQI capaces de agotar las reservas hepáticas de glutatión. Esto permite que este metabolito tóxico se una
a macromoléculas y genere radicales libres, alterando la homeostasis e iniciando la apoptosis de las células del tejido hepático como
las del tejido renal, produciendo necrosis tisular y disfunción orgánica

ACETILACIÓN: NAT1 y NAT2 (N-acetiltransferasas) - Reconoce aminas terciarias, secundarias y primarias - AcetilCoA viene de comer
grasita de origen animal.
Isoniazida para tuberculosis. El efecto secundario más importante de la isoniazida es la hepatitis que ocurre en aproximadamente el
2.1% de los pacientes. Algunos clínicos han sugerido que se debe discontinuar el tratamiento con isoniazida si las transaminasas
aumentan más del 300% sobre su valor normal, incluso sin evidencia clínica de hepatitis.
Se propone la hipótesis del estrés inflamatorio, en donde los lipopolisacáridos bacterianos, liberados como resultado de una reacción
inflamatoria, actúan en conjunto con los metabolitos del medicamento. Otros factores planteados son el daño mitocondrial y la
autoinmunidad. Como factores de riesgo están la edad (>55 años), sexo (femenino), alcohol, polifarmacia, desnutrición, VIH, hepatitis
viral B, C y factores genéticos.

METILACIÓN: Metiltransferasas (O-MT, S-MT, N-MT)- Grupos azufres o azoados - Principal reacción que sufre el ADN (satriopina -
medicamento) - Grupo metilo viene de la metionina, leche, carne.
Px trasplantado con uso de azatioprina se usa con otros medicamentos para prevenir el rechazo al trasplante de órganos (ataque del
sistema inmunológico a un órgano trasplantado) en personas que han recibido trasplante de riñón. Los inmunosupresores se toman
desde el primer día del trasplante y deben seguir tomándose durante toda la vida. Los medicamentos inmunosupresores - también
llamados medicamentos anti rechazo - serán proporcionados para evitar que su sistema inmune dañe el órgano trasplantado. Ya que
estas drogas disminuyen la actividad del sistema inmune, lo ponen bajo riesgo de ciertos tipos de infecciones y cáncer.

CONJUGACIÓN CON GLUTATION: (a.a: glutamina, glicina y cisteína) - Antioxidante de la enzima CYP2P1 que cuando metaboliza
isoniazida o acetaminofén.

REACCIONES EXTRAMICROSOMALES.
- Reacciones catalizadas por enzimas distintas a las del citocromo C450.

Desaminación oxidativa: Monoamino oxidasa (Degrada las aminas - neurotransmisores del SNC).
1. MAO A: serotonina, adrenalina y acetilcolina.
2. MAO B: feniletilamina y dopamina.

Colinesterasas: Hidrolisis de los esteres de colina.

1. Acetilcolinesterasa.
2. Pseudocolinesterasa.

Organofosforados: Sustancias orgánicas que tienen un fosforo en su estructura, esto lo podemos encontrar en los pesticidas - en
intoxicación tendremos acumulación de acetilcolina porque no hay colina (está inhibida por los organofosforados) que parta la

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intoxicación tendremos acumulación de acetilcolina porque no hay colina (está inhibida por los organofosforados) que parta la
molécula entonces acumularemos la acetilcolina haciendo daño y estimulando full al sistema nervioso parasimpático, se usa atropina.

Enzimas deshidrogenasas: alcohol deshidrogenasa (ADH) Y aldehído deshidrogenasa (ALDH).

INTERACCIONES FARMACOCINETICAS: Inducción e inhibición de las enzimas.

- Incluye alteraciones de la absorción, distribución, metabolismo y eliminación,

ABSORCIÓN:
- pH gastrointestinal - ejemplo del atazanavir y la bomba de protones IBP.
- Formación de quelatos - ejemplo; sales de hierro porque el Fe impide el efecto terapéutico de algunos fármacos como las
quinolonas.
- Alteraciones motilidad gastrointestinal - Laxantes, antidiarreicos, opiáceos.
- Toxicidad gastrointestinal.

DISTRIBUCIÓN:
- Medicamentos con intervalos terapéuticos estrechos.
- Fármacos con mayor afinidad.

METABOLISMO:
- Factores fisiológicos.
- Factores farmacológicos.

Profármaco: recciones de fase I para pasar a ser fármacos y convertirse en fármaco (activo - inactivo - tóxico).

Inducción: Falta de efectividad del fármaco porque se metaboliza muy rápido (dijo Lineth).
Tipo de esteroides anabolizantes (2-3 semanas) - aumenta el metabolismo hepático.
Tipo fenobarbital (horas) - aumenta síntesis en el citocromo P450.
- Los inductores se usan para los recién nacidos para aumentar la conjugación hepática y así frenar ictericia.
- Aumento de las síntesis de las enzimas de la CP450.

Inhibición: Inhibimos algo y acumulamos fármaco.

Efectos adversos:
- Efectos de los medicamentos no se dan por reducción de la biodisponibilidad.

INTERACCIÓN CON ALIMENTOS.

Interacciones alimento-fármaco: El alimento modifica el medicamento.
- Positiva: favoreciendo la absorción del fármaco.
- Negativa: Impiden la absorción del fármaco.
Pomelos y uvas :V
Warfarina - Metabolismo hepático. Se utiliza para prevenir que se formen coágulos de sangre o que crezcan más grandes en la sangre
o los vasos sanguíneos. Se receta para personas con ciertos tipos de ritmo cardiaco irregular, personas con válvulas cardiacas
artificiales (de reemplazo o mecánicas)y personas que han sufrido un infarto.
Es importante entender el papel de la vitamina K en el tratamiento con warfarina y una alimentación saludable. La warfarina funciona
interrumpiendo el papel de la vitamina K en una serie compleja de eventos moleculares que causan la coagulación de la sangre, pero
la vitamina K es un nutriente esencial para la salud del corazón y los huesos.
Los alimentos ricos en vitamina K son las verduras verdes, como la lechuga, la espinaca y el brócoli. Si tomas warfarina, es importante
incluir una cantidad uniforme de vitamina K en tu alimentación. Si consumes poca vitamina K en tu alimentación, una subida
repentina de esta vitamina puede aumentar el riesgo de sangrado.

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