➢ Sobre el proceso del metabolismo o biotransformación:

✓ Explicar el objetivo principal de la biotransformación de los fármacos en el hígado

Es el conjunto de reacciones químicas que realiza el organismo sobre sustancias endógenas, contaminantes ambientales
y fármacos. El organismo transforma los fármacos en metabolitos, sustancias más polares que el producto inicial,
facilitando su eliminación renal. Pero hay fármacos polares que no se metabolizan, y se eliminan tal como han sido
administrados.

Existen sustancias, como los profármacos, que no tienen actividad farmacológica, pero al sufrir el proceso de
metabolización se obtiene un metabolito activo que realiza esta función.

Las reacciones químicas que intervienen en la fase I conducen a la inactivación o a la activación de las drogas. En
contraste, las reacciones químicas de la fase II llevan por lo regular a la inactivación de las drogas. En las reacciones
químicas de la fase I se encuentran involucrados uno o varios miembros de la gran familia de enzimas hepáticas del
citocromo P-450 (CYP450). Los miembros más importantes de esta familia son CYP450 (1A2, 2C9, 2D6 y 3A4). El CYP3A4
es el responsable de metabolizar a más de 50% de los fármacos comúnmente utilizados en la clínica.
✓ El metabolismo farmacológico depende de dos tipos de reacciones bioquímicas, conocidas como de fase I y de fase
II.
a. Reacciones de fase I
- En relación al sistema enzimático del citocromo p450, explique su naturaleza y la función que desempeñan en el
metabolismo de los medicamentos.

En el proceso de oxidación, el fármaco se une a la forma oxidada del citocromo P450; luego se introduce el oxígeno a
través de un paso de reducción, acoplado con la NADPH citocromo P450 óxido reductasa. El sistema P450 es importante
para el metabolismo de muchos compuestos endógenos (como esteroides, lípidos, etc.) y para la biotransformación de
sustancias exógenas (xenobióticos). El citocromo P450, designado como CYP, es una superfamilia de isoenzimas que
contienen hemo, localizadas en la mayoría de las células, pero que se hallan principalmente en el hígado y en el tracto GI

Las enzimas del citocromo P450 son proteínas de membrana con hem (hemo) localizadas en el retículo endoplasmático
de innumerables tejidos; dichas hemoproteínas están en estrecha relación con una segunda proteína de membrana, la
reductasa de NADPH-citocromo P450, a una razón aproximada de 10 moléculas de citocromo P450 por una de
reductasa. La reductasa flavoproteínica contiene cantidades equimolares del mononucleótido de flavina y del
dinucleótido de flavina y adenina, y es la fuente de uno o dos electrones necesarios para la reacción de oxidación. La
interacción entre las proteínas del citocromo P450 y la reductasa se ve facilitada por la bicapa de lípidos en que están
incluidas.

- Describa las reacciones de fase I

En esta fase se producen diferentes tipos de reacciones: oxidación, reducción e hidrólisis.

Oxidación. Son las reacciones metabólicas más frecuentes. En ellas participa la fracción microsomial, situada en el
retículo endoplasmático liso de los hepatocitos. Estas reacciones utilizan oxígeno, un átomo de oxígeno se une al
fármaco, y otro forma agua, por ello se conocen como reacciones monooxidasas mixtas. Hay diferentes enzimas que
participan, una de las más importantes es el citocromo P450 (alopurinol a oxipurinol). Las reacciones de oxidación se
realizan en sustancias endógenas, contaminantes ambientales y fármacos.

Reducción. Se lleva a cabo en la fracción microsomial hepática, en otros tejidos y en las bacterias intestinales. Las
enzimas son las reductasas. Son menos frecuentes que las reacciones oxidativas. En este proceso se pierde una molécula
de oxígeno.
Hidrólisis. Pueden ser reacciones espontáneas o mediadas por las hidrolasas que se encuentran distribuidas por plasma
y tejidos. Rompen los enlaces de los fármacos. Estas reacciones son rápidas y llevan a la inactivación de los compuestos
poco tiempo después de la administración.

b. Reacciones de fase II

- Describa y explique las reacciones de fase II

Esta fase consta de reacciones de conjugación. Si el metabolito resultante de la fase I del metabolismo es
suficientemente polar, puede ser excretado por el riñón. Sin embargo, muchos metabolitos de fase I son demasiado
lipófilos para ser retenidos en los túbulos renales. Una reacción posterior de conjugación con un sustrato endógeno,
como el ácido glucurónico, el ácido sulfúrico, el ácido acético o un aminoácido, da lugar a compuestos polares,
habitualmente más hidrosolubles, que con mayor frecuencia son terapéuticamente inactivos. Una excepción notable es
la de morfina6glucurónido, que es más potente que la morfina. La glucuronidación es la reacción de conjugación más
común e importante. Los neonatos son deficientes en este sistema de conjugación, lo que los hace particularmente
vulnerables a fármacos como el cloranfenicol, que se inactiva con la adición de ácido glucurónico, de lo que resulta el
síndrome del bebé gris [Nota: los fármacos que ya poseen un grupo –OH, –NH2o –COOH pueden entrar directamente en
la fase II y conjugarse sin un metabolismo previo en la fase I.] Los fármacos conjugados son muy polares y pueden
excretarse por el riñón o la bilis.

➢ Sobre el proceso de eliminación:

✓ Explique de forma breve los mecanismos de cada uno de los tres procesos fundamentales de la excreción renal de
los fármacos:
• Filtración glomerular: Los fármacos llegan al riñón por las arterias renales, que se dividen para formar un plexo capilar
glomerular. El fármaco libre (no unido a la albúmina) atraviesa las hendiduras capilares y llega al espacio de Bowman
como parte del filtrado glomerular. La tasa de filtración glomerular (125 ml/min) es normalmente supone alrededor del
20% del flujo plasmático renal (600 ml/min). Liposolubilidad y el pH no influyen en el paso de fármacos hacia el filtrado
glomerular. Sin embargo, la variación en la velocidad de filtración glomerular y en la unión plasmática de los fármacos
puede afectar este proceso.
• Secreción tubular activa: En la filtración glomerular se filtra un 20% de la cantidad del fármaco, el resto pasa a los capilares
tubulares de los túbulos proximales. El fármaco atraviesa las membranas tubulares por difusión pasiva o por transporte activo. Hay
dos sistemas transportadores: transportadores para sustancias ácidas, como el ácido úrico y transportadores para sustancias básicas
como la penicilina. Es el sistema más importante de eliminación del riñón, se transportan las moléculas contra gradiente químico y se
elimina el fármaco, aunque esté unido a proteínas. Son sistemas saturables; dos fármacos pueden competir por el mismo transportador,
produciendo el desplazamiento de uno de ellos y aumentando su concentración. Por ejemplo, el probencid tiene mayor afinidad por el
transportador aniónico (sustancia básica), desplaza a la penicilina y, por tanto, aumenta la concentración plasmática de ésta.
• Difusión pasiva a través del epitelio tubular: la difusión pasiva consiste en el paso de una sustancia a través de la
membrana biológica en función del gradiente de concentración; es decir, pasando de la zona de mayor concentración a
la de menor concentración. Es el mecanismo más importante de todos cuantos puede utilizar el tóxico, interviniendo
sobre todo en la absorción por vía respiratoria y digestiva.

La velocidad de difusión de una sustancia a través de una membrana viene determinada por la Ley de Fick, que dice que
la velocidad de difusión es directamente proporcional a una constante (K), a la superficie de absorción (A) y al gradiente
de concentración (C1-C2), e inversamente proporcional al grosor de la membrana (d).

La constante de difusión "K", depende a su vez de varios factores:

 Tamaño o peso molecular.

  Forma.
 Grado de ionización.
 Liposolubilidad.

En el caso de gases y vapores el factor más importante es la presión parcial del gas en cada compartimento (gradiente
de concentración entre el compartimento alveolar y el sanguíneo). En el caso de líquidos es fundamental la
liposolubilidad.

Secreción tubular proximal: Los fármacos que no se han transferido al filtrado glomerular abandonan el glomérulo por
las arteriolas eferentes, que se dividen para formar un plexo capilar que rodea la luz de la nefrona en el túbulo proximal.
La secreción ocurre principalmente en el túbulo proximal mediante dos sistemas de transporte activo (con
transportadores) que requieren energía: uno para los aniones (p. ej., formas desprotonadas de ácidos débiles) y otro
para los cationes (p. ej., formas protonadas de bases débiles). Cada uno de estos sistemas de transporte presenta baja
especificidad y pueden transportar muchos compuestos. Así, puede ocurrir competencia entre los fármacos para estos
portadores dentro de cada sistema de transporte (p. ej., v. probenecid). [Nota: los prematuros y neonatos tienen un
mecanismo secretor tubular desarrollado de forma incompleta, por lo que pueden retener ciertos fármacos en el
filtrado glomerular.]

Reabsorción tubular distal: A medida que un fármaco se desplaza hacia el túbulo contorneado distal va aumentando su
concentración, y excede la del espacio perivascular. El fármaco, si está sin carga eléctrica, puede difundir fuera de la luz
de la nefrona y volver a la circulación sistémica. Mediante la manipulación del pH de la orina para aumentar la forma
ionizada del fármaco en la luz, se puede minimizar la cantidad de difusión retrógrada y, por lo tanto, aumentar la
eliminación de un fármaco no deseable. Como regla general, los ácidos débiles pueden ser eliminados por alcalinización
de la orina, mientras que se puede aumentar la eliminación de las bases débiles si se acidifica la orina. Este proceso se
denomina «atrapamiento iónico». Por ejemplo, a un paciente que ha recibido una sobredosis de fenobarbital (ácido
débil) se le puede administrar bicarbonato, que alcaliniza la orina y mantiene el fármaco ionizado, lo que disminuye su
reabsorción. Si la sobredosis es de una base débil, como la anfetamina, la acidificación de la orina con ClNH4 causa la
protonación del fármaco (esto es, se torna con carga) y aumenta su eliminación renal.
✓ Explicar el concepto de vida media de un fármaco y su relación con el volumen de distribución y la
depuración de los fármacos.

La semivida (t½) es el tiempo necesario para reducir a la mitad la cantidad de fármaco en el cuerpo durante la
eliminación (o durante la administración constante). En el caso más sencillo, y el más útil para idear regímenes de
administración farmacológica, el cuerpo puede considerarse como un solo compartimiento de igual tamaño al volumen
de distribución (V). El tiempo que permanezca el fármaco en el cuerpo depende del volumen de distribución y la
eliminación:

Como la eliminación farmacológica puede describirse mediante un proceso exponencial, puede demostrarse que el
tiempo necesario para un descenso a la mitad es proporcional al logaritmo natural de 2. La constante 0.7 en la ecuación
(6) es una aproximación al logaritmo natural de 2.

La semivida es útil porque indica el tiempo necesario para alcanzar 50% del estado estable (o un descenso de 50% desde
las condiciones del estado estable) después de un cambio en la velocidad de administración. La figura 3-3 muestra la
evolución temporal de la acumulación farmacológica durante una infusión de un fármaco a velocidad constante y la
evolución temporal de la eliminación de éste después de suspender la infusión que había alcanzado el estado estable.
Las enfermedades pueden afectar ambos parámetros farmacocinéticos principales que tienen bases fisiológicas: el
volumen de distribución y la eliminación. Un cambio en la semivida no siempre refleja un cambio en la eliminación del
fármaco. Por ejemplo, en los pacientes con insuficiencia renal crónica la eliminación renal de la digoxina está disminuida,
pero también tienen un menor volumen de distribución; el aumento de la semivida de la digoxina no es tan grande
como se esperaría con base tan sólo en el cambio de la función renal. El descenso del volumen de distribución se debe a
la reducción de la masa renal y muscular esquelética, con el consecuente decremento de la unión de la digoxina a la
Na+/K+-ATPasa en los tejidos. Muchos fármacos tienen farmacocinética de compartimientos múltiples. En estas
condiciones, la semivida terminal “verdadera”, es mayor respecto de la calculada con la ecuación (6)