INSTITUTO DE EDUCACIÓN SUPERIOR “LATINO BARRANCA”

BASES FARMACOLÓGICAS

Farmacocinética
 Concepto

La farmacocinética es la rama de la farmacología que estudia los procesos a los que

un fármaco es sometido a través de su paso por el organismo. Trata de dilucidar qué sucede con
un fármaco desde el momento en el que es administrado hasta su total eliminación del cuerpo.
Para ello, se han desarrollado diferentes modelos que simplifican los numerosos procesos que
tienen lugar entre el organismo y el fármaco. Aun cuando dentro de los mismos el modelo multi-
o policompartimental muchas veces puede describir más adecuadamente la realidad, la
complicación matemática que conlleva esta descripción ha hecho los modelos mono- y
bicompartimental sean los más usados. Este concepto se basa en que, en muchas ocasiones, un
modelo que originalmente es mejor descripto como multicompartimental, no termina teniendo
diferencias clínicamente significativas si se simplifica a un bi- o monocorpatimental. Desde esos
puntos de vista, el estudio detallado de los sucesivos pasos que atraviesa el fármaco en el
organismo, se agrupan con el acrónimo LADME:

 Liberación del producto activo,

 Absorción del mismo,
 Distribución por el organismo,
 Metabolismo o inactivación, al ser reconocido por el organismo como una sustancia extraña
al mismo,
 Excreción del fármaco o los residuos que queden del mismo.

 Fases farmacocinéticas

Estas distintas fases, implican la utilización y manejo de conceptos básicos para comprender la
dinámica instaurada. Así, las propiedades de las sustancias que actúan como excipientes, las
características de las membranas biológicas y la forma en que las sustancias pueden
atravesarlas, o las características de las reacciones enzimáticas que inactivan al fármaco, son de
necesario conocimiento para la correcta comprensión de la cinética del fármaco.
Todos estos conceptos se pueden representar mediante fórmulas matemáticas que tienen su
correspondiente representación gráfica. De esta manera se puede conocer tanto las
características de una molécula, como la manera en que se comportará determinado fármaco
conociendo algunas de sus características básicas. Así, el conocimiento del pKa,
su biodisponibilidad o hidrosolubilidad, orienta sobre su capacidad de absorción o distribución
en el organismo.
Las gráficas resultantes del estudio de un fármaco tienen valor trascendente en aplicaciones en
la industria (cálculos de bioequivalencia en el diseño de fármacos genéricos, por ejemplo) o en
la aplicación clínica de los conceptos farmacocinéticos. En efecto, la farmacocinética
clínica provee abundantes pautas de actuación para el correcto manejo de los fármacos,
buscando el máximo de efectividad y utilidad para los profesionales de la medicina humana
y veterinaria.

 Liberación, factores que afectan, importancia

La liberación es el primer paso del proceso en el que el medicamento entra en el cuerpo y libera
el contenido del principio activo administrado. El fármaco debe separarse del vehículo o
del excipiente con el que ha sido fabricado, y para algunos autores comprende tres pasos:
desintegración, disgregación y disolución. Se hace una especial referencia a la ionización de las
moléculas del fármaco como factor limitante de la absorción, debido a las propiedades de las
membranas celulares que dificultan el paso a su través de moléculas ionizadas. La
recomendación de masticar los comprimidos o tabletas realizada por muchos profesionales
radica, precisamente, en facilitar esta fase, en concreto la disgregación.
En todo caso, es necesario recordar que las características de los excipientes tienen un papel
fundamental, ya que tienen como una de sus funciones el crear el ambiente adecuado para que
el fármaco se absorba correctamente. Es por ello que medicamentos con la misma dosis, pero
de distintas marcas comerciales pueden tener distinta bioequivalencia, es decir, alcanzan
concentraciones plasmáticas distintas, y, por tanto, efectos terapéuticos diferentes.
Disolución
En una situación típica, al ingerir una tableta pasa por el esófago al estómago. Por razón de que
el estómago tiene un ambiente acuoso, es el primer lugar donde la tableta se disolverá. La
velocidad de disolución es un elemento clave en el control de la duración del efecto del fármaco,
y por ello, diferentes formas del mismo medicamento pueden tener los mismos ingredientes
activos, pero difieren en la velocidad de disolución. Si se administra un fármaco bajo una forma
galénica que no es rápidamente disuelta, el fármaco se absorberá más gradualmente en el
tiempo, alcanzando una más larga duración en su acción. La consecuencia es una mejora en
su complianza, logrando en definitiva, que el medicamento no tenga que ser tomado tan a
menudo. Además, una forma de liberación lenta mantendrá concentraciones en rangos
terapéuticos aceptables por un período más duradero a diferencia de las presentaciones de
liberación rápida, que tienen picos de concentraciones plasmáticas más pronunciados.
La velocidad de disolución se describe por la ecuación de Noyes-Whitney:

Ionización
Las membranas celulares presentan una resistencia al paso de moléculas ionizadas superior a la
que presenta a las sustancias no ionizadas y liposolubles. Este hecho es de importancia sobre
todo con sustancias que son anfotéricamente débiles. El pH ácido del estómago y la posterior
alcalinización del mismo en el intestino, modifican los grados de ionización de ácidos y bases
débiles, dependiendo del pKa de cada sustancia.3 El pKa es el pH en el que una sustancia
presenta un equilibrio entre las moléculas ionizadas y las no ionizadas, y para su cálculo es
importante considerar la ecuación de Henderson-Hasselbalch.

 Absorción

La absorción significa atravesar algún tipo de barrera, diferente según la vía de administración
usada, pero que en último término se puede reducir al paso de barreras celulares. O dicho de
otra forma, la interacción de la molécula con una membrana biológica, donde las características
fisicoquímicas, tanto del fármaco como de la membrana, determinarán el resultado del proceso.

Membranas biológicas

Es indispensable conocer la estructura de la membrana citoplasmática debido a su estrecha e

importante relación con la farmacocinética, que implica el pasaje de las drogas a través de las
membranas. La membrana citoplasmática consiste en una capa bimolecular de lípidos, con
moléculas de proteínas intercaladas, que adquiere un espesor de 75 a 80 Å (angstrom, unidad
de longitud).
Los fosfolípidos son responsables de las características de permeabilidad de la membrana así
como eslabón importante en la cadena anabólica de numerosas sustancias de defensa
(prostaglandinas, leucotrienos,...). Suponen aproximadamente un 40 % a 45 % de los
componentes de la membrana.
Por su parte, las proteínas constituyen alrededor del 50 % de los constituyentes de las
membranas, y le dan la rigidez estructural necesaria a la misma. Además, se comportan como el
punto de inicio de las reacciones a las moléculas que llegan hasta la membrana (receptores), las
metabolizan (enzimas), transportan moléculas en contra del gradiente de concentración a
ambos lados de la membrana (bombas), o crean canales por donde puedan pasar estas
moléculas (proteínas canal).
Finalmente, nos podemos encontrar entre un 7 % y un 10 % de hidratos de
carbono (glucolípidos y glucoproteínas) que actúan como modulador de las proteínas
receptores.
El receptor celular es el punto último del viaje del fármaco destinado a lograr un efecto sobre el
organismo humano. De las complejas interrelaciones entre ambos se encarga otra disciplina de
la farmacología: la farmacodinámica.
Vías de administración
Las barreras que ha de atravesar y las características de la absorción de cada sustancia vienen
determinadas por cual haya sido la vía por la que ha llegado la misma a entrar en contacto con
el organismo, o dicho de otro modo, de cual sea la vía de administración. Aquí se verá solamente
una breve tabla de las diferentes vías de administración, con las características especiales en
cada caso de cara a la absorción.
La vía oral es la vía recomendada para humanos. Desafortunadamente, no todos los productos
pueden adaptarse para su uso por esta vía. En la vía oral el fármaco llega al organismo
habitualmente después de la deglución. Una vez en el estómago, se somete a las características
de los jugos del mismo, que por su acidez favorece mucho la ionización del fármaco, lo que hace
que la absorción sea difícil. A pesar de todo, no son escasos los fármacos que se absorben a nivel
de la mucosa gástrica: los muy liposolubles, como el alcohol o ácidos débiles como
los salicilatos o los barbitúricos que presentan menores niveles de ionización a pH bajo. Cuando
llega el fármaco al intestino delgado cambia el pH luminal y se favorece bastante la absorción
pasiva. De hecho, prácticamente todos los fármacos, menos los ácidos y bases fuertes, se
absorben a este nivel. Además, en la mucosa intestinal hay numerosos mecanismos para realizar
procesos de absorción en contra de gradiente, aunque difícilmente se logran niveles plasmáticos
suficientes para que sean efectivos. Esta falta de absorción para algunos fármacos se aprovecha
para utilizarlos a nivel local (como la neomicina o los laxantes). Igualmente, por su similitud
estructural, se utiliza este efecto para administrar fármacos que no atraviesen la piel y que
actúen a nivel local, constituyendo lo que se conoce como vía dérmica o vía tópica.
La vía parenteral ofrece indudables ventajas sobre la vía oral: permite su uso en pacientes que
no pueden o no deben deglutir, permite el uso de sustancias polipeptídicas y otras que se
inactivan por los jugos gastrointestinales y evitan el primer paso hepático. Sin embargo precisa
de instrumental para su realización y presenta inconvenientes como
la infección local, tromboflebitis, neuralgias, necrosis dérmicas, etc. Desde el punto de vista
farmacodinámico, la principal ventaja es la facilidad para ajustar la dosis eficaz, ya que la
biodisponibilidad se considera del 100% en la mayoría de los casos.
Respecto a la vía respiratoria su interés fundamental es que brinda la posibilidad de la utilización
de sustancias en estado gaseoso (casi exclusivamente oxígeno o anestésicos generales). La
absorción sigue las leyes del intercambio de gases a nivel alveolar y tiene la ventaja de poner en
disposición una gran superficie de absorción.3
Características de la absorción
Hay que tener presente la existencia de una serie de factores que modifican la absorción:

1. Solubilidad: la absorción del fármaco es más rápida cuando está en solución acuosa con
respecto a si está en solución oleosa, y, a su vez, ambas son más rápidas que la que
presentaría en forma sólida.
 2. Cinética de disolución de la forma farmacéutica del medicamento. De la misma depende
la velocidad y la magnitud de la absorción del principio activo.
3. Concentración del fármaco: a mayor concentración, mayor absorción.
4. Circulación en el sitio de absorción: a mayor circulación, mayor absorción.
5. Superficie de absorción: a mayor superficie, mayor absorción.
Teniendo en cuenta estos factores, los mecanismos por los cuales, independientemente de la
vía usada, se produce la absorción son los siguientes:
Absorción pasiva o difusión pasiva

Mecanismos de absorción.

El paso de la sustancia implicada se produce sin gasto de energía, a favor de gradientes de

concentración. Puede producirse a través de la membrana propiamente dicha o a través de
ciertas proteínas que forman poros.

 Difusión simple: depende del tamaño de las moléculas, y puede realizarse a través de la
bicapa lipídica de la membrana o a través de los poros acuosos constituidos por las proteínas
insertas en la misma. Las sustancias no ionizadas tienen mayor facilidad para la misma,
siguiendo la ley de Fick.

 Difusión facilitada: se debe a la presencia de un gradiente a ambos lados de la membrana

para otras moléculas que tienen la propiedad de unirse al fármaco y arrastrarlo en su
migración. Son las moléculas facilitadoras, y se incluyen dentro de la difusión pasiva debido
a que no consumen energía en su trasiego. Sin embargo, a diferencia de la difusión simple,
este mecanismo es saturable, al depender del número de moléculas facilitadoras.
Absorción activa o transporte activa
El paso de la sustancia implica un gasto energético en forma de moléculas de ATP. Permite la
absorción contra gradiente y depende también de las moléculas facilitadoras, que en esta
ocasión no migran en función de un gradiente, sino gracias al gasto energético. Por tanto es un
mecanismo también saturable. Se realiza mediante las proteínas bomba de la membrana (ATP
Binding Cassete), teniendo especial transcendencia la MDR1 (del inglés MultiDrug Resistence
tipo 1) que exporta un gran número de fármacos y es factor clave de la resistencia de las células
cancerosas a los quimioterápicos.
La endocitosis es un mecanismo propio de algunas células por el que mediante la formación de
vesículas originadas a partir de la membrana citoplásmica, introducen en su interior sustancias
externas a ellas. Es un mecanismo que consume gran cantidad de energía, pero tiene la ventaja
de introducir grandes cantidades de material al interior celular.

 Distribución
La distribución de los fármacos puede definirse, entre otras formas, como la llegada y disposición
de un fármaco en los diferentes tejidos del organismo. Es un proceso muy importante, toda vez
que, según su naturaleza, cada tejido puede recibir cantidades diferentes del fármaco, el cual,
además, pasará allí tiempos variables.6
A la hora de hablar de la distribución, habrá que tener en cuenta los conceptos sobre
compartimentación del organismo vistos en el apartado de Modelos farmacocinéticos.
Factores que afectan la distribución
Son múltiples, pero siguiendo a Pascuzzo, los más importantes son los tres siguientes: los
volúmenes físicos del organismo, la tasa de extracción y la unión a proteínas plasmáticas y/o
tisulares.

 Metabolismo

Muchos fármacos son transformados en el organismo debido a la acción de enzimas. Esta

transformación, destinada a contrarrestar el posible efecto perjudicial de una sustancia extraña
al organismo, es el concepto básico del metabolismo xenobiótico, siendo los fármacos las
sustancias xenobióticas por excelencia.
La transformación puede consistir en la degradación (oxidación, reducción o hidrólisis), donde
el fármaco pierde parte de su estructura, o en la síntesis de nuevas sustancias con el fármaco
como parte de la nueva molécula (conjugación). La oxidación se realiza fundamentalmente por
las isoenzimas del citocromo P450 en lo que se conoce como metabolismo de fase I. La
conjugación es la fase fundamental del metabolismo de fase II, pudiendo existir una tercera fase
o metabolismo de fase III, característica de los organismos pluricelulares.
En el humano y en la mayoría de los mamíferos, el metabolismo de los fármacos se realiza
fundamentalmente a nivel del hígado. Como resultado de la biotransformación se obtienen
nuevas sustancias que reciben el nombre de metabolitos. Los metabolitos pueden mantener la
capacidad del fármaco original para ejercer sus efectos, o bien haberla vista disminuida,
aumentada o incluso haber cambiado sus efectos por otros distintos. Por ello se habla de
metabolitos activos, o inactivos. Incluso, en ocasiones el fármaco no presenta actividad
farmacológica alguna, siendo alguno de sus metabolitos los que realmente ejercen su actividad.
Se habla en este caso de profármacos, y un ejemplo claro son
algunas estatinas (simvastatina y lovastatina). Evidentemente, los profármacos dependen del
buen funcionamiento del metabolismo para poder ejercer de forma adecuada sus efectos.
En ocasiones los propios fármacos o algunos de sus metabolitos son capaces de modificar la
capacidad metabólica de las enzimas, aumentando o disminuyendo su actividad.
Esta inducción o inhibición enzimática conlleva una mejoría o empeoramiento de la depuración
de los fármacos, y subsecuentemente un posible aumento de su toxicidad o bien una
disminución de su efecto. Este fenómeno es de gran trascendencia para algunas isoenzimas
del citocromo p450, siendo objeto de continua investigación la determinación de los sustratos y
de los inductores o inhibidores de las mismas.

 Excreción, concepto, factores que afectan, importancia

Los fármacos son eliminados del organismo inalterados (moléculas de la fracción libre) o
modificados como metabolitos a través de distintas vías. El riñón es el principal órgano excretor,
aunque existen otros, como el hígado, la piel, los pulmones o estructuras glandulares, como
las glándulas salivales y lagrimales. Estos órganos o estructuras utilizan vías determinadas para
expulsar el fármaco del cuerpo, que reciben el nombre de vías de eliminación:

 Orina
 Lágrimas
 Sudor
 Saliva
 Respiración
 Leche materna
 Heces
 Bilis
En lo que respecta al riñón, los fármacos son excretados por filtración glomerular y por secreción
tubular activa siguiendo los mismos pasos y mecanismos de los productos del metabolismo
intermedio. Así, los fármacos que filtran por el glomérulo sufren también los procesos de
la reabsorción tubular pasiva. Por filtración glomerular solo se eliminan los fármacos o los
metabolitos no ligados a las proteicas plasmáticas (fracción libre), y muchos otros (como los
ácidos orgánicos) son secretados activamente. En los túbulos proximal y distal las formas no
ionizadas de ácidos o bases débiles son reabsorbidas pasiva y activamente. Cuando el fluido
tubular se hace más alcalino, los ácidos débiles se excretan más fácilmente y esto disminuye la
reabsorción pasiva. Lo inverso ocurre con las bases débiles. Por eso en algunas intoxicaciones
puede incrementarse la eliminación del fármaco tóxico, alcalinizando la orina y forzando
la diuresis.
En otras ocasiones los fármacos son eliminados en la bilis con la que llegan hasta el intestino.
Allí se unen a la fracción no absorbida del fármaco y se eliminan con las heces o bien pueden
sufrir un nuevo proceso de absorción y ser eliminados finalmente por el riñón.
Las otras vías tienen poca transcendencia, salvo para fármacos muy concretos, como la vía
respiratoria para el alcohol o los gases anestésicos, aunque en el caso de la leche materna es de
especial trascendencia. El recién nacido presenta todavía cierta inmadurez de hígado o riñones
y es más sensible a los efectos tóxicos del fármaco. Por ello hay que conocer qué fármacos
pueden eliminarse a través de la leche materna para evitarlos.