Metabolismo y excreción 13-03

*Vía inhalatoria  anestésicos locales  se comportan como gas  pasan hacia el alveolo
**via de eliminación renal y metabolismo hepático  principales vías de eliminación
*proceso de metabolización  COMIENZA EN EL INTESTINO  SE CONTINUA EN EL HÍGADO
 Compuestos liposolubles (hidrofóbicos) o con coeficiente de partición alto  serán eliminados por el
hígado
**coeficiente de partición mayor a 1  MAS SOLUBLE EN DISOLVENTES GRASOS
**aparte  bilis  formada por grandes cantidades de colesterol
 Compuestos mas hidrosolubles (lipofobicos) (los que tengan mayor constante de solubilidad (Kp)) 
se eliminaran via renal en la orina
**aparte  recordar Kp (constante de equilibrio)

BIOTRANSFORMACIÓN
 COMPUESTOS EXTRAÑOS AL ORGANISMO/QUE NO LOS TENEMOS  XENOBIÓTICOS
(ejemplo: ibuprofeno)
**FÁRMACO  cualquier sustancia que es capaz de cambiar la dinámica celular
**MEDICAMENTO  Es un fármaco, conformado por una forma farmacéutica (fármaco) y sus excipientes
 Será utilizado para curar, palear, con fines diagnósticos
**(ejemplo  metacolina  agonista colinérgico  usado para el diagnóstico de pacientes asmáticos, tiene
acción broncoconstrictora  produce que se mida la obstruccion bronquial que padece el paciente)
 Sustancias xenobioticas  son susceptibles a ser absorbidas y luego ser biotransformados (efecto
primer paso)
 Algunos xenobióticos son inocuos mientras que otros son potencialmente tóxicos
 Biotransformación (metabolismo) es crucial
 Una vez ocurrida la biotransformación  se aumenta la solubilidad  favoreciendo la excreción
renal (se vuelve mas polar la molécula)
 XENOBIÓTICOS  LIPOSOLUBLES  difícil de ser eliminados por la orina
 sufren reabsorción tubular si son filtrados
**cualquier compuesto químico que no tiene administración debida a un diagnóstico o sin supervisión médica,
o administrados en supradosis  no serán considerados
como medicamentos
 Lugares de procesamiento:
- Hígado
- Riñón (generalmente metales pesados)
- Mucosa intestinal
- Piel
 **íleo de un órgano  zona en la cual
confluyen todos los vasos y elementos de
un órgano para cumplir su funcion

 En hígado el íleo presenta  porta hepática,

arteria hepática, conducto colédoco (de la
vesicula biliar)
 Medicamentos intravenosos, subcutáneos 
llegan al hígado para ser metabolizados al
llegar por la arteria hepática
 Eso sí, la metabolización será en menor % que
un fármaco con efecto del primer paso

 Proceso metabólico

- Fase 1  oxidación de la molécula  se incluye Oxigeno a la molécula  diferentes mecanismos

de oxidación
 Si se agrega Oxigeno  vuelve mas polar la molécula  mas hidrosoluble para ser eliminada por la
orina
 Tambien puede ocurrir hidrolisis y reducción
 Ocurre  en Retículo endoplásmico liso del hepatocito o fracción microsomal

- Fase 2  conjugación  para que ocurra molécula deberá estar funcionalizada (presentar algún
grupo oxigenado o reducido ocurrido en la fase 1)
 Se agrega una molécula que vuelve más hidrosoluble la molécula (más polar)
 Ocurre  en el citosol o fracción soluble

**Glucurónico  viene del ciclo de Krebs

(es un subproducto)
**con fase 1  se inactiva parcialmente la
molécula
**con fase 2  se inactiva completamente,
cambia su tamaño y forma
  Profármacos  necesitan de activación, ya que son moléculas inocuas
 Deberán ser administrados VIA ENTERAL necesitarán ser metabolizados para poder activarse y ser
funcionales en el organismo (NECESITAN DEL EFECTO DE PRIMER PASO)
**si son administrados vía venosa  NO CUMPLIRAN SU EFECTO FISIOLOGICO  NO SERA METABOLIZADO
- Fase 1:
 Oxidación microsomal  no es especifica
 Enzimas ubicadas en REL
 Sistemas podrá ser INDUCIDO O INHIBIDO
**constante michaelis** aparte  indica la [ ] de sustrato a la cual la Vel. De reacción enzimática es la mitad
de la veolocidad maxima

 Es caracteristico de cada enzima según el sustrato utilizado

 Oxidación NO MICROSOMAL  no es INDUCIDA NI INHIBIDA

 Es especifica
 Enzimas están ubicadas en mitocondrias o citosol
**Oxidaciones:
- Oxidación de alcoholes y aldehídos
- Oxidación de purinas
- Desaminación oxidatica (monoaminooxidasa y diaminoixidasa)
**Reducción
- Azorreduccion y nitrorreduccion
**Hidrolisis
- Hidrolisis de esteres y amidas
- Hidrolisis de enlaces peptídicos
-
 Familia P450 .
 Principalmente son monoxigenasas
 Se encuentran en hígado e intestino delgado
 En humados alrededor de 20 a 30 son las que catalizan reacciones
**CYP3A y CYP2D6  las
que mas impacto tienen
en la metabolización de
fármacos
**Entre mas enzimas metabolicen un fármaco  menos cantidad de fármaco llegara a la sangre a cumplir su
acción
**CYP2D6  tiene gran probabilidad de metabolizar distintos grupos de fármacos  pero no quiere decir
que metabolice a todos los fármacos de esos grupos
**El jugo de pomelo inhibe las proteínas CYP3A aumentando la biodisponibilidad de fármacos como el
felodipino, (bloqueador de canales de calcio que produce relajación de la musculatura lisa)

**en este caso, aumentar la biodisponibilidad generará problemas ya que la acción del fármaco estará
aumentada (Relajando en demasía la m.Lisa  produciendo vasodilatación  posibles desmayos)

 Fase 2 .
 Vuelve moléculas mas hidrosolubles  expresión RENAL del fármaco es más fácil
 REACCIONES NECESITAN ENERGÍA  caquexia (desnutrición extrema) podrá generar problemas en
esta fase ya que no habra suficiente energía
 Si no ocurre la fase 1  no ocurrirá la Fase 2 (es dependiente de la fase 1 )
**Glucuronidación

** Acetilación

**Formación de ácido mercaptúrico

**Conjugación con sulfato

**N, O y S - metilación

**Transulfuración 33
  Fármacos y metabolitos glucurónicos
.

** EJ: Metabolitos del THC duran mas tiempo en el cuerpo que la propia molécula

 Farmacos con menos de 50% de absorción por primer paso .

 Formación de metabolitos tóxicos .

 Si se supera la dosis recomendada de un fármaco  mecanismos metabólicos podrán ser saturadas 
produciendo que el mecanismo metabólico no funcione, siguiendo otras vías metabólicas con posible
generación de compuestos tóxicos
 Ejemplo: Paracetamol  dosis diaria máxima  10 Gramos
 Si se llega a superar esa dosis diaria  sistemas metabólicos (enzimas) van a saturarse,
transformándolo en desechos tóxicos para el organismo
 - Factores que modifican la biotransformación:
 Edad
 Factores genéticos, sexo
 PATOLOGÍA HEPÁTICA (principal zona de metabolización es el hígado)  hígado funcionando al 50% o
menos será factor importante
 Dieta  xenobióticos y flora bacteriana
**Consumición de carne  produce mayor procesos metabólicos**
 Inhibición o inducción por fármacos (BUSCAR CONSTANTE MICHAELIS  describir el cambio sufrido
por la velocidad de una reacción catalizada por una enzima al variar la concentración del sustrato.)

 INHIBICIÓN CIT P450 .

 Inhibición competitiva: dependerá de la cantidad de sustrato
- Acción como sustrato de la enzima
- Ocupación del sitio sin ser modificado
 Inhibición no competitiva:
- Puede ser total o parcial (en el sitio alostérico)

EXCRECIÓN .
 RENAL
 BILIS Y HECES
 LECHE
 PULMÓN
 SALIVA Y LAGRIMA

- RENAL .
 Filtración glomerular:
- Moléculas grandes no pasaran solo pequeñas y con características polares
 Secreción tubular activa o pasiva
 Reabsorción tubular pasiva
 - BILIAR .
 Moléculas polares y apolares de alto peso molecular  podrán ser captadas en la bilis
 Compuestos organometálicos
 Compuestos similares a la bilis
 Bilis formado de colesterol  nombre:
**colesterol  3-hidroxi-5,6- colesteno
**ciclopentanoperhidrofenantre
no  precursosor del colesterol

**Fármacos aosicados a hormonas 

ya que bilis su contenido principal es
colesterol
**también algunos antibióticos

 OTRAS VÍAS DE EXCRESION

 PELO
- Fármacos y metales pesados
**principalmente drogas son excretados por el pelo

 LECHE:
**NODRIZA  mujer que esta dando leche al recién nacido
- Dependiendo de fármaco y cantidad excretadas por las leche  habra que tener cuidado al
momento de amamantar
**Recomendación  Si mama está amamantando y tiene que someterse a tratamiento farmacológico
 Una opción es cambiar el fármaco  por uno que no sea excretado por la leche
 En el caso de no poder cambiar el fármaco  ser administrara el medicamento una vez la madre haya
amamantado
 Ya que por la cinética del fármaco  pasara un periodo de tiempo acorde para que la leche no
contenga [ ] del fármaco

 Difusion pasiva  leche tiene un pH mas ácidos que el plasma (alrededor de 7,2)

 PH influirá en la fijación del fármaco a proteínas y lípidos de la leche

 PARÁMETROS FARMACOLÓGICOS
 VIDA MEDIA FARMACOLÓGICA
**Area bajo la curva de ambas  servirá
para calcular la biodisponibilidad

**Vías paranterales  biodisponibilidad serán

similares entre si

- Vida media  tiempo que necesita la [ ] plasmática o

cantidad de fármaco en el cuerpo DISMINUYA A LA
MITAD

**si fármaco es administrado via oral  cálculo de

vida media se deberá hacer cuando la curva este
pasando por los procesos de eliminación
(metabolismo y excresion)
  Por lo tanto, se medira cuando la curva este
descendiendo

**modelo monocompartimental
 Ya que la gráfica es una recta
 En el caso de que sea modelo bicompartimental o
tricompartimental la grafica cambiara

**ecuación  k = será una constante que dependa del tipo de fármaco

 Ct = C0 * e^( -k * t)
** Ct = C0/2  por lo tanto  C0/2 = C0 * e^( -k * t)
** La forma mas fácil de calcular la vida media es según la CONSTANTE DE ELIMINACION DE CADA
FÁRMACO
T ½ = ln 2 /K

 CLEARENCE
 Cantidad de soluto que se retira del organismo por una unidad de tiempo
 Será la suma del trabajo que hacen todos los nefrones  en casos de falla renales  clearance
disminuye (se acumula medicamento
en la sangre)

**Aparte  la mayoria de medicamentos se

elimina por las 2 vías  renal y hepática
 Otros  como los antibióticos se pueden eliminar por 1 sola via

**Clearance renal  se calcula según el la filtración renal

 ** si se retira el fármaco en clearences de:
 Ultrafiltración: 125 ml/min

➡ Ultrafiltración + Secreción: >125 ml/min

**El clearece estará aumentado ¿?

➡ Máximo 650 ml/min

**Elementos que permiten hacer un estudio renal  para saber la tasa de filtración

 Creatinina  en casos de que el riñon ya no este en buen funcionamiento  tendrá limitaciones

**Rango normal mujeres  0,8 – 1,1
**Rango normal hombres  0,8 – 1,3
- Creatinina viene de los músculos así que estilo de vida de persona va a importar (mujer que hace
deporte se deberá considerar creatinina como la de un hombre)
- Pacientes con poco musculo  clearance de creatitnina será bajo
 Ácidos urico
 Inulina  se
sintetiza a nivel
celular  no es
reabsorbida
 Ácidos
paraaminohipurico

 Clearence hepático
 Si conocemos el clearance renal y el clearance de otros
órganos es mínimo entonces podemos deducir el
clearance hepático
 Otras vías de eliminación(pulmonar, por ejemplo) también
deberán ser consideradas

 REABSORCIÓN:

**administración vía oral  a medida que se comienza a absorber, se comenzara a eliminar  su curva
aumenta y luego decrece
**para investigar si se debe hacer un ajuste de dosis se puede hacer estudio de metabolitos de fármaco, de la
excreción del fármaco

**existirán rangos terapéuticos

 A las 4 o 5 vidas medias  habrá un mayor % de seguridad de que se está en un estado estable y
dentro de rangos terapéuticos

**Porcentaje de concentración estado estable:

➡ En 1 vida media se alcanza el 50 % del nivel estable.

➡ En 2 vida media se alcanza el 75 % del nivel estable.

➡ En 3 vida media se alcanza el 87,5 % del nivel estable.

➡ En 4 vida media se alcanza el 93,8 % del nivel estable.

➡ En 5 vida media se alcanza el 96,9 % del nivel estable

**según grafica  Via intravenosa **según grafica  Vía oral

**LD  dosis de carga  cuando se administra inicialmente el doble de la dosis

Con LD  se llega inicialmente mas rápido a concentraciones en estado estable
**NUNCA SE PUEDE DAR EL DOBLE DE LA DOSIS  cuando medicamento tiene rangos muy estrechos en sus [
] toxicológicas

**Ventana terapéutica en amarillo  no

habran problemas asociados
 Índice terapéutico

 Índice terapéutico
 Sera la dosis letal donde el 50% de
la población murió, dividido en la
dosis efectiva (donde el 50%
**índice terapéutico de 2  si se da EL DOBLE DE LA DOSIS  INDIVIDUO MORIRÍA

**PENICILINAS  INDICE TERAPEUTICO  SOBRE 300

**CARBONATO DE LITIO  INDICE TERAPEUTICO  1,5 o

máximo 2  habrá que tener cuidado