INTRODUCCIÓN A LA FISIOLOGÍA MOLECULAR

1. ¿Qué es la fisiología molecular? La comprensión integrada del funcionamiento del

cuerpo a nivel celular y molecular.

En primer lugar, debemos recordar qué es la fisiología. La fisiología es el estudio dinámico de la

vida. La fisiología describe las funciones "vitales" de los organismos vivos y sus órganos, células y
moléculas. Durante siglos, la disciplina de la fisiología ha estado estrechamente relacionada con la
medicina. Aunque la fisiología no se ocupa principalmente de la estructura -como es el caso de la
anatomía, la histología y la biología estructural-, la estructura y la función están inextricablemente
unidas porque las estructuras vivas realizan las funciones.
La fisiología se ocupa del funcionamiento del cuerpo humano, que depende del funcionamiento de
cada uno de los sistemas orgánicos, que depende del funcionamiento de las células que lo
componen, que a su vez depende de las interacciones entre los orgánulos subcelulares y las
innumerables moléculas. Así pues, la fisiología adopta una visión global del cuerpo humano; pero al
hacerlo, requiere una comprensión integrada de los acontecimientos a nivel de moléculas, células y
órganos.
La fisiología es la madre de varias ciencias biológicas, ya que dio origen a las disciplinas de la
bioquímica, la biofísica y la neurociencia, así como a sus correspondientes sociedades y revistas
científicas. Por lo tanto, no es de extrañar que los límites de la fisiología no estén bien definidos. Por el
contrario, la fisiología tiene sus atributos únicos. Por ejemplo, la fisiología ha evolucionado a lo largo de
los siglos de una ciencia más cualitativa a una más cuantitativa. De hecho, muchos de los principales
fisiólogos se formaron -y se siguen formando- como químicos, físicos, matemáticos o ingenieros.

La genómica fisiológica es el vínculo entre el órgano y el gen

La vida del cuerpo humano requiere no sólo que los sistemas de órganos individuales hagan su
trabajo, sino también que estos sistemas de órganos trabajen "mano a mano" entre sí. Deben
compartir información. Sus acciones deben ser interdependientes. Las células de un órgano o un tejido
suelen compartir información y, desde luego, las células individuales deben actuar de forma
concertada para que el órgano o el tejido funcionen correctamente. De hecho, las células de un órgano
a menudo deben compartir información con las células de otro órgano y tomar decisiones adecuadas
para la salud de la célula individual, así como para la salud de toda la persona.

En la mayoría de los casos, el intercambio de información entre órganos y entre células tiene lugar a
nivel de átomos o moléculas. Los mensajeros de célula a célula o los mensajeros intracelulares
pueden ser átomos como el H+ o el K +o el Ca2+. Los mensajeros también pueden ser sustancias
químicas más complejas. Una célula puede liberar una molécula que actúa sobre una célula vecina o
que entra en el torrente sanguíneo y actúa sobre otras células a gran distancia. En otros casos, una

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neurona puede enviar un axón a un centímetro o incluso a un metro de distancia y modular
rápidamente, a través de una molécula neurotransmisora, la actividad de otra célula u otro órgano.
Las células y los órganos deben interactuar entre sí, y el método de comunicación es casi
siempre molecular.
El gran organizador -el maestro que controla las moléculas, las células y los órganos y la forma en
que interactúan- es el genoma. Tradicionalmente, la disciplina de la fisiología, en su viaje
reduccionista, se ha detenido siempre en el nivel de las células y de ciertos orgánulos subcelulares, así
como de sus moléculas componentes y controladoras. La disciplina de la fisiología dejó a la biología
molecular y a la genética molecular el asunto de cómo la célula se controla a sí misma a través de
su ADN. Sin embargo, la disciplina moderna de la fisiología se ha entrelazado estrechamente con la
biología molecular, porque el ADN codifica las proteínas que más interesan a los fisiólogos. A
menudo, los fisiólogos desarrollan metódicamente elegantes estrategias de clonación de los genes
relevantes para la fisiología. A veces, los enfoques de fuerza bruta, como el Proyecto Genoma
Humano, ponen en bandeja de plata al fisiólogo un gen candidato, homólogo a uno de función
conocida. En otros casos, los biólogos moleculares pueden clonar un gen sin función conocida. En
este caso, el fisiólogo debe determinar la función del producto del gen, es decir, determinar su
fisiología.
La genómica fisiológica (o genómica funcional) es una nueva rama de la fisiología dedicada a la
comprensión de las funciones que desempeñan los genes en la fisiología. Tradicionalmente, los
fisiólogos se han movido en una dirección reduccionista desde el órgano a la célula, a la molécula y
al gen. Uno de los aspectos más fascinantes de la genómica fisiológica es que ha cerrado el círculo y
ha vinculado la fisiología de los órganos directamente con la biología molecular. Quizá uno de
los ejemplos más sorprendentes sea el ratón knockout. Anular el gen que codifica una proteína que,
según la sabiduría convencional, es muy importante, a veces no tiene ningún efecto evidente o
tiene efectos inesperados. Depende de la fisiólogo, al menos en parte, para averiguar por qué. Quizás
sea bastante instructivo considerar que para comprender realmente el impacto de un transgén o un
knockout en la fisiología de un ratón, habría que reevaluar cuidadosamente la totalidad de la fisiología
del ratón. Para comprender la función del producto de un gen, el fisiólogo debe volver a recorrer el
camino reduccionista y lograr una comprensión integrada de la función de ese gen a nivel de las
células, los órganos y el cuerpo entero. La fisiología es única entre las ciencias médicas básicas
porque tiene un alcance amplio (es decir, se ocupa de múltiples sistemas) y una perspectiva
integradora. En algunos casos, parámetros fisiológicos importantes, como la presión arterial, pueden
estar bajo el control de muchos genes. Ciertos polimorfismos en varios de estos muchos genes
podrían tener un efecto acumulativo que produjera una presión arterial alta. ¿Cómo se puede
identificar qué polimorfismos de qué genes pueden ser la causa de la hipertensión arterial? Este tipo
de problema complejo no se presta fácilmente a los estudios controlados de un fisiólogo. Un enfoque
sería estudiar una población de personas, o cepas de animales de experimentación, y utilizar
herramientas estadísticas para determinar qué polimorfismos se correlacionan con la hipertensión

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 arterial en una población. De hecho, los epidemiólogos utilizan herramientas estadísticas para estudiar
los efectos de grupo en las poblaciones. Sin embargo, incluso después de la identificación de variantes
en varios genes, cada uno de los cuales puede contribuir en pequeña medida a la hipertensión
arterial, el fisiólogo tiene un papel importante. En primer lugar, el fisiólogo, realizando experimentos
controlados, debe determinar si una variante genética concreta tiene efectivamente al menos el
potencial de modular la presión arterial. En segundo lugar, el fisiólogo debe determinar el mecanismo
del efecto.

RECEPTORES DE LA ACTIVIDAD CATALÍTICA

Hay varias clases de receptores que tienen actividad catalítica o están íntimamente asociados con
proteínas que tienen actividad catalítica. Se describirán cuatro de estas clases, incluidos los receptores
que median las respuestas celulares al péptido natriurético auricular (ANP) y al NO (receptores de
guanil ciclasas); el factor de crecimiento transformante-β (TGF-β) (receptor de treonina/serina
quinasa); el factor de crecimiento epidérmico (EGF), el factor de crecimiento derivado de las plaquetas
(PDGF) y la insulina (receptores de tirosina quinasa); y las interleucinas (receptores asociados a
tirosina quinasa).
A. El ANP se une al dominio extracelular del receptor de la membrana plasmática, la guanilil ciclasa,
e induce un cambio conformacional en el receptor que provoca la dimerización del mismo y la activación
de la guanil ciclasa, que metaboliza el GTP en GMPc. El GMPc activa la proteína quinasa
dependiente del GMPc (PKG), que
fosforila las proteínas en residuos específicos de serina y treonina. En el riñón, el ANP inhibe la
reabsorción de sodio y agua por el conducto colector. Los GC receptores pueden existir como dímeros
incluso en ausencia de sus respectivos ligandos
El NO activa un receptor soluble, la guanilil ciclasa, que convierte el GTP en GMPc, lo que relaja el
músculo liso. Dado que la nitroglicerina aumenta la producción de NO, lo que incrementa el GMPc y, por
tanto, relaja el músculo liso de las arterias coronarias, se ha utilizado durante mucho tiempo para tratar la
angina de pecho (es decir, el dolor torácico causado por un flujo sanguíneo inadecuado al músculo
cardíaco).
B. El receptor del TGF-β es una treonina/serina quinasa que tiene dos subunidades. La unión del
TGF-β a la subunidad de tipo II la induce a fosforilar la subunidad de tipo I en residuos específicos de
serina y treonina, lo
que a su vez fosforila otras proteínas efectoras posteriores en residuos de serina y treonina y, por tanto,
provoca una respuesta celular.

C. Existen dos clases de receptores de tirosina quinasa. Los receptores del factor de
crecimiento nervioso (NGF) son un ejemplo típico de una clase. La unión del ligando a dos receptores
3
 NGF facilita su dimerización y la
activación de la actividad tirosina quinasa. La activación del receptor de la insulina, que es
tetramérico y está
compuesto por dos subunidades α y dos β, por la insulina es un ejemplo del otro tipo de receptor
de tirosina quinasa. La unión de la insulina a las subunidades α produce un cambio conformacional que
facilita la interacción entre los dos pares α y β. La unión de la insulina a su receptor provoca la
autofosforilación de residuos de tirosina en los dominios catalíticos de las subunidades β, y el receptor
activado fosforila entonces proteínas citoplasmáticas para iniciar sus efectos celulares.

D. La cuarta clase de receptores catalíticos incluye los receptores asociados a la tirosina, que no tienen
actividad quinasa intrínseca, pero se asocian con proteínas que tienen actividad tirosina quinasa,
incluidas las tirosina quinasas de la familia Src y la familia Janus (JAK). Los receptores de esta clase
se unen a varias citoquinas, como la interleucina-6 y la eritropoyetina. Las subunidades del receptor
asociado a la tirosina quinasa se ensamblan en homodímeros (αα), heterodímeros (αβ) o
heterotrímeros (αβγ) cuando se une el ligando. El ensamblaje de las subunidades potencia la unión de
las tirosinas quinasas, lo que induce la actividad quinasa y, por tanto, fosforila residuos de tirosina en
las quinasas, así como en el receptor.

INTEGRINAS

Las integrinas son la principal familia de receptores de la superficie celular que actúan mediando la
unión de las células a la matriz extracelular (ECM Extracellular matrix). Algunas integrinas sirven
también como mediadoras de interacciones celulares involucradas en la adhesión. Su papel en la
adhesión las convierte en unos elementos esenciales para la extravasación leucocitaria, la agregación
plaquetaria, los procesos del desarrollo y la curación de las heridas. Además, algunas células
necesitan que estén adheridas para proliferar, y si no se unen a la ECM por medio de integrinas, se
produce la apoptosis.
Las integrinas son glucoproteínas formadas por cadenas α y b que atraviesan la membrana plamática.
Las porciones extracelulares de las integrinas se unen a componentes de la matriz extracelular
(fibronectina, laminina y algunas clases de colágeno). Las integrinas juegan un papel decisivo en la
organización del citoesqueleto celular de la actina y en la transmisión de señales desde la matriz
extracelular hasta el interior de la célula. La interacción entre los componentes de la matriz extracelular
y la integrina produce el agrupamiento de estos receptores y la formación de adhesiones locales, en
donde las integrinas se conectan con los complejos del citoesqueleto intracelular. Las proteínas que se
fijan con las integrinas en esas adhesiones locales son la talina, vinculina, a- actinina, tensina y
paxilina. Una vez ensamblados, los complejos formados por integrina- citoesqueleto funcionan igual
que los receptores activados, y reclutan a los componentes de los sistemas de señalización
intracelular. Es probable que los receptores de los factores de crecimiento y distintas moléculas de la
matriz extracelular compartan las mismas vías metabólicas intracelulares.
Se podría decir que la conexión mecánica entre las integrinas y el sistema de señalización del
citoesqueleto consistiría en una transformación de fuerza mecánica en señales bioquímicas.

Estructura y activación de las integrinas Las integrinas están compuestas por un gran dominio
extracelular y cortas colas intracelulares. El dominio extracelular comprende una región de la cabeza
y una región del tallo, que incluye las zonas del "muslo" y la "pierna" de la integrina. La unión del

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ligando se produce en la región de la cabeza y requiere la presencia de cationes divalentes como el
manganeso, el magnesio y el calcio. Las integrinas en la superficie celular pueden existir en una
gama de conformaciones que afectan a su afinidad por el ligando. En la conformación de baja
afinidad, el dominio extracelular está plegado hacia atrás en la rodilla (entre las zonas del muslo y la
pierna) y las colas intracelulares están unidas. En la conformación de alta afinidad, el tallo
extracelular es recto, las subunidades están ligeramente separadas y las colas también se separan.
Las conformaciones entre estos estados de baja y alta afinidad confieren una afinidad intermedia por
el ligando. Los cambios de conformación pueden estar regulados por eventos de señalización
intracelular, como la unión de proteínas citosólicas a las colas de las integrinas, lo que conduce a la
agrupación de las integrinas, la formación de adhesiones focales y la posterior interacción de las
proteínas del citoesqueleto.
2. Comunicación celular y transmisión de señales

Las células están recibiendo continuamente señales que influyen en sus funciones con
efectos reguladores, que dependen de la naturaleza de la señal y de la célula.
Estas señales tienen origen en otras células del propio organismo, haciendo posible la
comunicación celular, pero también pueden proceder del exterior (estimulación sensorial).

Una determinada señal provoca en ciertas células que son capaces de responder a ellas
determinados cambios funcionales, pero puede resultar ineficaz sobre muchas otras células. Se
puede decir así que una señal sólo actúa sobre sus células "blanco", o "diana", que efectivamente
lo son porque poseen receptores específicos para esa señal, y al incidir sobre estos receptores
provoca determinadas respuestas celulares.

Estos procesos de señalización celular tienen una considerable importancia biológica y

están en la base de muy numerosos procesos fisiológicos, como
en la acción de la información sensorial en los diversos tipos de receptores sensoriales,
en la producción de las respuestas efectoras, motoras, secretoras, etc.
en los mecanismos de regulación y coordinación funcional
en el control de la proliferación celular y el crecimiento
en el control también del desarrollo embrionario y de la diferenciación y apropiada organización
de células, tejidos, órganos y sistemas.

Naturaleza de las señales

En amplio sentido, se puede hablar de señales físicas y de señales químicas.

Entre las señales físicas figuran

- los cambios de potencial eléctrico sobre células excitables,
- radiaciones electromagnéticas luminosas o térmicas, y
- acciones mecánicas, que actúan como estímulos sobre células
receptoras sensoriales especializadas.

Las señales químicas son sustancias muy variadas entre las que figuran todas las
hormonas, los neurotransmisores y moduladores sinápticos, vehículos de sabor,
odoríferos y quimioatrayentes, las sustancias de adhesión, los factores de
crecimiento, las citocinas, etc.

Pueden ser esteroides, proteínas y péptidos, derivados de aminoácidos o de ácidos grasos,

algunos metabolitos, iones, etc.
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Tipos de comunicación celular

Transmisión de la señal. La comunicación requiere la transmisión de la señal de una a otra

parte, que en el caso de las señales químicas puede realizarse por convección mediante la
circulación sanguínea, o por difusión en el líquido intersticial y entre este último y la sangre.
La comunicación más directa entre células es la difusión de la señal desde una célula a otra
contigua a través de uniones nexo, sin atravesar ninguna membrana.
Otra forma es que la molécula señal esté en la membrana de una célula y actúe
directamente (membrana con membrana) como tal sobre la membrana de otra célula con la que
contacta, como ocurre gracias a proteínas de adherencia o en la función inmunitaria.
Y lo más frecuente es que la sustancia señalada sea segregada o liberada de la célula en
que se origina, para actuar desde fuera sobre la misma célula (acción autocrina) o sobre otras
células vecinas (acción paracrina), o sobre células más o menos lejanas a las que llega con la
sangre (acción endocrina).

A las señales químicas que van de una a otra célula se les suele llamar también
mensajeros químicos primarios.

En la transmisión mediada por el sistema nervioso la señal es inicialmente física, un cambio

de potencial eléctrico de la membrana que se propaga con rapidez a lo largo de las fibras nerviosas
hasta la terminal en la sinapsis, y luego, entre esta última y la siguiente célula, la señal es
usualmente química, el neurotransmisor, que se libera en la terminal nerviosa y por muy corta
difusión en el angosto espacio sináptico alcanza la membrana de la célula postsináptica.

Receptores de señales.

Para que una señal dé lugar a respuestas en otra célula en la que hace "diana" es preciso,
como ya se ha dicho, que en esta última haya receptores con especificidad para esa señal, de tal
manera que al recibir el impacto de la señal las moléculas receptoras resultan modificadas en su
conformación, cambio que inicia una serie de procesos en cascada necesarios para que se
desarrolle la respuesta celular. Las células diana para una determinada señal cuentan con
receptores específicos para esa señal, que alguna vez pueden ser de más de una clase. Las demás
células, sin receptores para esa señal, la ignoran

Los receptores son proteínas que tienen alta afinidad de interacción con la señal por sitios
específicos de su molécula. (Un cuanto de energía luminosa basta para modificar una molécula
receptora de rodopsina en los bastones de la retina; y con las señales químicas, suelen ser
suficientes concentraciones entre 10 y-7 10 moles -12por L, según los casos, para dar lugar a
respuestas celulares)

El número de moléculas de un receptor presentes en una célula es limitado, por lo que al

aumentar la señal hay tendencia a la saturación de los receptores. La unión de la señal con su
receptor es reversible, por lo que el efecto de la señal es transitorio, desaparece cuando lo hace la
señal.

Los receptores pueden estar en la superficie celular, como proteínas intrínsecas de la

membrana, inmediatamente accesibles a la señal, o ser intracelulares, en cuyo caso la señal ha de
atravesar la membrana plasmática. El número de moléculas receptoras depende de la relación entre
su síntesis y su degradación.
(Algunas transformaciones químicas de los receptores pueden hacer que pierdan afinidad
por la señal (desensibilización); los de superficie a veces sufren internación al citoplasma, dejando
de ser funcionales hasta que vuelven a la membrana plasmática)
Vías de señalización

Respuestas primarias de los receptores de membrana. La interacción de la señal S con

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el receptor R da inicio a una serie de procesos en cascada de transducción de la señal , por los
que alcanza efectos intracelulares. El primer paso es que la señal modifica la molécula receptora
que pasa de la forma R a la activada R*, dando lugar a respuestas primarias.
S R +SR* respuestas primarias Estas

pueden ser de los siguientes tipos principales :

1) Cambio en la función de un canal iónico de la membrana. El receptor es una

proteína canal o está íntimamente asociado a la proteína canal, de modo que al recibir el
impacto de la señal el cambio que se produce en la molécula receptora produce un cambio en
la conductancia del canal y por tanto un cambio en el potencial de membrana.
(Así actúa como señal la molécula de acetilcolina sobre los receptores nicotínicos de la
sinapsis en placa motora de las células del músculo estriado).

2) El cambio en el receptor le confiere actividad enzimática intrínseca, en general

como fosfoquinasa de proteínas, capaz de fosforilar, utilizando ATP, residuos tirosina de
enzimas que de este modo se activan o se inactivan.
(Así ocurre con los receptores de diversos factores de crecimiento y con el de la insulina).

3) En la mayoría de los casos, la señal modifica al receptor de tal forma que éste
cambia el estado funcional de otra proteína de membrana, una de las llamadas proteínas G,
porque tienen afinidad con los nucleótidos de la guanina, GTP y GDP. La activación de estas
proteínas G implica cambios en esta afinidad y afecta a su vez a la actividad de ciertas
enzimas efectoras, que condicionan la concentración de sustancias conocidas como
segundos mensajeros químicos . Éstos pasan a desencadenar diversos tipos de respuestas
celulares.

Es muy frecuente que las respuestas celulares se inicien mediante cambios de

actividad de enzimas proteínquinasas, que fosforilan en residuos de serina o treonina a
proteínas específicas que juegan papeles importantes en el metabolismo y en otras funciones
celulares. Esto sucede en general cuando tienen lugar respuestas primarias de los tipos 2) y 3).

Transducción mediada por proteínas G. Es la forma más común de transducción de

señales. Se utiliza en la fotorrecepción, quimiorrecepción, en la acción de muchas hormonas
hidrosolubles, y de muchos neurotransmisores y moduladores sinápticos.

Las proteínas G son trímeros con una subunidad catalítica, , en la que residen sus
propiedades funcionales y su especificidad, y otras dos que no lo son, y , que están
fuertemente asociadas entre sí y con la membrana.
La posee sitios para el guanosin-di y tri-fosfato (GDP y GTP), otros para el receptor y
otros para actuar sobre la proteína efectora. La activación del receptor por la señal da lugar a
que se active la correspondiente proteína G, en la que la subunidad estaba unida al GDP que
ahora se separa y es intercambiada por el GTP, porque en su forma activa tiene baja afinidad
para el primero y alta para el segundo. A la vez, la subunidad unida al GTP se separa del
receptor y se disocia de las otras dos subunidades y que permanecen unidas entre sí y a la
membrana, siendo así capaz de alcanzar y actuar sobre la proteína efectora (enzima o canal
iónico), en la que provoca un cambio que es necesario para que se inicien las respuestas
celulares. Esa misma subunidad activada posee actividad GTPasa, e hidroliza el GTP a GDP y
Pi, con lo que se inactiva, se une de nuevo al GDP, y se vuelve a asociar con las y , y queda en
condiciones de sufrir una nueva activación por el receptor activado.

 Las proteínas efectoras reguladas por las proteínas G son enzimas o canalesóincios.

Entre estos últimos figuran canales de K+, de Na +y de Ca2+. Algunas neuronas y

células cardiacas tienen receptores muscarínicos m2 para la acetilcolina, que al recibir la señal
activan a una proteína G que hace interacción directa con una clase de canales de K
+
aumentando su conductancia a esa catión.
7
 Entre las enzimas efectoras se encuentran la
A) adenilato-ciclasa (AC),
B) la fosfodiesterasa del GMP cíclico (GMPc-PDE),
C) las fosfolipas C (PLC), A2 (PLA2) y D (PLD), de las que se trata a continuación.
A) La Adenilato-ciclasa es una proteína de membrana que cataliza la formación de
AMP cíclico (AMPc) y pirofosfato a partir de ATP:

ATPAMPcP+.

El AMPc es un segundo mensajero químico muy importante, el primero conocido, y

su nivel intracelular está regulado por esa actividad enzimática que lo sintetiza, y por una
fosfodiesterasa (PDE) específica que lo degrada a 5'-AMP no cíclico.
Las señales que actúan sobre receptores que activan proteínas G del grupo Gs, que
son estimuladoras de la actividad de la AC, aumentarán por tanto el nivel del AMPc.
Aquellas otras que inciden en receptores que actúan sobre proteínas G del grupo Gi,
que inhiben la actividad de la misma enzima AC, disminuirán ese nivel .

Cuando la concentración de AMPc es suficientemente alta, se activa la

proteínaquinasa A (PKA), llamada así por ser dependiente del AMPc. La PKA es una enzima
de transferencia de fosfato desde el ATP a otras proteínas, enzimáticas o no, con cambio de
sus propiedades funcionales. Se da lugar de ese modo a efectos reguladores de vías
metabólicas o a acciones de otro tipo, con cambios ulteriores que caracterizan la respuesta
celular. La activación de la PKA se debe a que en estado inactivo esta enzima incluye cuatro
subunidades, dos catalíticas (C) y otras dos reguladoras (R). Estas dos últimas están unidas
entre sí por puentes disulfuro, y privan de actividad a las catalíticas; pero cuando hay suficiente
AMPc, cada una de las reguladoras une dos moléculas de AMPc y sufre un cambio de
conformación por el que pierde afinidad por las catalíticas. El dímero R-R que forman se disocia
de estas últimas, que al separarse quedan como unidades catalíticas libres en forma activa.

(Un ejemplo de transducción con aumento de AMPc es el de la noradrenalina cuando

se activa a un tipo de receptor para ella, el , que activa a su vez a una proteína Gs, ésta a la
AC, aumenta el nivel de AMPc y se activa la PKA).

El aumento de AMPc puede ejercer también efectos sobre la transcripción génica, que
determinan cambios en la síntesis de proteínas específicas, que de ordinario requieren para
manifestarse bastante más tiempo que los directamente debidos a las PKA.
(
Los genes sensibles al AMPc incluyen en sus regiones reguladoras secuencias de
bases que actúan como elementos de respuesta al AMPc, reconocibles por factores de
transcripción específicos, proteicos. Una PKA activada por el AMPc parece fosforilar a un
factor de transcripción que, como dímero o asociado a otro, se une a la secuencia del elemento
de respuesta, y activa o inhibe según los casos a la polimerasa del RNA, lo que favorece o
inhibe la transcripción del gen y la síntesis de la proteína que de él depende).

B) La fosfodiesterasa del GMPc es otra enzima efectora activable por proteínas G

específicas que se encuentran en las células receptoras (en bastones, con Gt 1, y en conos, con
Gt2) de la retina. El impacto de los fotones de la luz sobre proteínas pigmento de esas células
receptoras visuales, determina, como en el caso de las señales químicas, una activación de la
correspondiente proteína G que activa a su vez a la PDE del GMPc, que cataliza la reacción:

GMPc2 HO +GMP

con descenso del nivel de GMPc. Esto hace disminuir la conductancia de canales de
Na+ en la membrana. El GMPc es otro mensajero químico secundario.

La guanilato-ciclasa (GC), aunque menos clara como proteína efectora, cataliza una
8
 reacción análoga a la de la AC:
GTP GMPc PP+

Esta enzima, el GTP y el GMPc están presentes en muchas células y se admite que
está implicada en procesos de transducción. También hay proteínas dependientes de GMPc
(PKG)

(El óxido nítrico ,NO, que se produce en muchas células, entre ellas en las del endotelio
vascular, es capaz de activar una GC citosólica de las células musculares lisas de la pared del
vaso, aumenta así el GMPc y esto produce relajación muscular. El NO puede formarse en las
mismas células en las que se producen las respuestas celulares, con acción de 2º mensajero, o
llegar a estas últimas desde otras vecinas).

C) La fosfolipasa C (PLC), es una enzima efectora muy importante, que está

implicada en muchos procesos de transducción de señales. Diversas señales ligando, al unirse
a sus receptores específicos (Fig.), activan a proteínas G, que a su vez activan a la PLC,
proteína de membrana con actividad fosfodiesterasa, que hidroliza el enlace ester entre el
glicerol y el fosfato de un fosfolípido minoritario, aunque muy frecuente en las membranas, el
fosfatidil-inositol-difosfato (PIP2). Sus dos productos de hidrólisis, el inositol-tri-fosfato
(IP3) y un diacilglicerol (DAG), tienen las propiedades de segundos mensajeros.

El IP3 se libera al citoplasma donde alcanza al retículo endoplásmico o a vesículas

calciosomas junto a la membrana plasmática, que son depósitos intracelulares de calcio, y se
une allí a un receptor de la membrana correspondiente formado por cuatro subunidades iguales
que constituyen un canal de calcio. Esa unión abre el canal y provoca la rápida salida a favor de
gradiente de iones Caalmacenados2+ en las cisternas o en el interior de las vesículas, con
aumento del calcio citosólico. El DAG, por su parte, queda asociado a la membrana plasmática
por su cara interna, y desde esa localización, con intervención de fosfatidilserina de la
membrana y del Calcio, provoca la activación de proteín-quinasas C (PKC). En bastantes
casos al menos, la PKC está en forma inactiva en el citosol, pero si aumenta el calcio citosólico,
une Ca 2+y pasa a la membrana donde resulta activada por desinhibición.
Las PKC son capaces de fosforilar a numerosas proteínas, induciendo cambios
funcionales de enzimas y canales iónicos que dan lugar a las respuestas celulares a la señal.
También, como la PKA, pueden fosforilar a proteínas factores de transcripción o asociadas a
éstos, participando así en la regulación de la transcripción de ciertos genes.

El Ca2+ es otro segundo mensajero (Fig.). Su nivel en el citoplasma puede aumentar

como acaba de verse por señales que utilizan la transducción de los fosfoinosítidos y dan lugar
a IP3. Pero también se pueden abrir canales de calcio de la membrana plasmática que dan
entrada al calcio extracelular a favor de gradiente, sea por señales eléctricas (cambios en el
potencial de membrana), sea por señales químicas que se unen a receptores, con o sin
participación de proteínas G. El papel del calcio como segundo mensajero es múltiple. Ejerce
acciones como ion libre, pero en muchas otras interviene asociándose a proteínas fijadoras de
calcio. La más común parece ser, la Calmodulina, muy ubicua en toda clase de células. La
unión de 4 iones Ca2+ a la calmodulina da lugar a un complejo con un cambio de conformación
de la proteína, que aumenta su afinidad para otras proteínas a las que activa. Una de estas,
particularmente importante, es otra proteínquinasa, la PK dependiente de Ca-
Calmodulina, que es capaz de fosforilar a diferentes proteínas enzimáticas, factores de transcripción,
etc.

 Señalización con receptores intracelulares.

Las señales químicas hidrofóbicas pueden alcanzar a los receptores intracelulares porque
se difunden con facilidad por la bicapa de la membrana plasmática. Esto sucede con las hormonas
esteroideas y las tiroideas. Las proteínas receptoras pueden encontrarse en el citoplasma o en el
núcleo, más frecuentemente en este último. La unión de la señal con su receptor específico conduce a
9
acciones reguladoras de la transcripción y expresión génica, por ejemplo a que se empiece a sintetizar
o deje de sintetizarse una enzima o una proteína receptora, o a que se influya en la velocidad de su
síntesis.

Las señales hormonales se unen de forma reversible con sus receptores intracelulares, se
disocian de ellos al disminuir su concentración y son metabolizadas y eliminadas de las células. Los
receptores separados de la hormona quedan inefectivos, los RNA formados se degradan pronto y la
respuesta celular es pasajera, aunque las proteínas afectadas por ella seguirán activas de acuerdo con
su propia vida media.

Las respuestas celulares debidas a cambios en la transcripción génica, lo mismo sean

desencadenadas mediante receptores intracelulares o mediante receptores de membrana, necesitan
más tiempo para manifestarse, son de mayor latencia que las que se deben a acciones de los
segundos mensajeros químicos sobre las proteínquinasas con activación o inactivación de enzimas.

4. ACUAPORINAS. REGULACIÓN DEL VOLUMEN CELULAR.

El transporte de agua es impulsado por las diferencias de presión osmótica a través de las
membranas
El transporte de agua a través de las membranas biológicas es siempre pasivo. No se han descrito
nunca bombas de agua. Hasta cierto punto, las moléculas de agua individuales pueden disolverse en
las bicapas lipídicas y así atravesar las membranas celulares a una velocidad baja pero finita por
simple difusión. La facilidad con la que la 2HO se difunde a través de la bicapa lipídica depende de la
composición lipídica de la misma. Las membranas con baja fluidez, es decir, aquellas cuyos

fosfolípidos tienen largas cadenas de ácidos grasos saturados con pocos dobles enlaces, presentan
una menor2 permeabilidad a la HO. La adición de otros lípidos que disminuyen la fluidez (por ejemplo,
el colesterol) puede reducir2 aún más la permeabilidad de la HO. Por lo tanto, no es sorprendente que
las membranas plasmáticas de muchos tipos de células tengan canales de agua especializados
-las acuaporinas- que sirven como conductos pasivos para el transporte de agua. La presencia de
acuaporinas aumenta en gran medida la permeabilidad al agua de la membrana. En algunas células,
como los eritrocitos o el túbulo proximal renal, la AQP1 está siempre presente en la membrana.

Acuaporinas en la bicapa lipídica

La AQP1 existe en forma de tetrámeros. Cada monómero consta de seis hélices que atraviesan la
membrana, así como de dos hélices más cortas que se sumergen en el plano de la membrana. Estas
estructuras forman una vía de permeación para la difusión de agua en una sola fila. Por su
descubrimiento de las acuaporinas, Peter Agre fue galardonado con el Premio Nobel de Química de
2003.

La AQP1 contiene una repetición interna en la que las mitades NH2- y COOH-terminal están
relacionadas por la secuencia y cada una contiene el motivo característico Asn-Pro-Ala (NPA) en los
bucles interhelicoidales B y E, que presentan una hidrofobicidad significativa. La ubicación del bucle
C, que conecta las dos mitades de la molécula, es fundamental para la topología. Se ha demostrado

1
0
que los bucles B y E son funcionalmente esenciales para la permeabilidad al agua,

La reconstitución de la AQP1 de células rojas altamente purificada en membranas forma cristales con
entramados
muy uniformes (patrón) que conservan una permeabilidad osmótica total al agua. Se ha llevado
a cabo una evaluación microscópica electrónica de alta resolución de dichas membranas y un
análisis cristalográfico de especímenes criopreservados que ha permitido determinar la
estructura tridimensional de la AQP1 a una resolución de 6-Å. Estas imágenes confirman el
carácter tetramérico organización, dentro de la cual cada subunidad se compone de seis hélices
inclinadas que se extienden por la bicapa y forman un haz (paquete) diestro que rodea una
densidad central.

¿Cómo pueden los canales de agua evitar el paso de protones (H3O+)? Los bucles B y E se asocian
mediante interacciones de Van der Waals entre los dos motivos del NPA. El enlace de hidrógeno libre
se produce en la columna de agua dentro del poro, excepto en el centro mismo, donde una sola
molécula de agua se reorienta transitoriamente para enlazar con los dos residuos de asparaginas del
motivo NPA. La conducción de protones (iones de hidronio, H3O+) se impide en el segmento más
estrecho por la restricción de tamaño y la repulsión electrostática.

Reabsorción de agua en el riñón

La osmolaridad del fluido corporal se mantiene en un valor de unos 300 mOsm/L mediante procesos
denominados osmorregulación. Incluso pequeñas desviaciones en la osmolaridad del fluido corporal
producen un conjunto de respuestas hormonales que alteran la reabsorción de agua por parte de los
riñones, intentando devolver la osmolaridad hacia el valor normal. Estos mecanismos renales de
reabsorción de agua son los responsables de mantener constante la osmolaridad del líquido corporal.
Al igual que otros mecanismos de regulación renal, el control del equilibrio hídrico se ejerce a nivel del
túbulo distal tardío y del conducto colector.

En estado estacionario, la ingesta y la producción de agua deben ser iguales. Las tres principales
fuentes de agua del cuerpo son (1) el agua ingerida, (2) el agua contenida en los alimentos que
comemos y (3) el agua producida por el metabolismo aeróbico cuando las mitocondrias convierten los
alimentos y el O2 en CO 2y2 HO.

La principal vía de pérdida de agua suele ser a través de los riñones, los órganos que desempeñan el
papel central en la regulación del equilibrio hídrico. Las heces suelen ser una vía menor de salida de
agua. Aunque la producción de sudor puede aumentar notablemente durante el ejercicio o a altas
temperaturas, la producción de sudor está orientada a ayudar a regular la temperatura central del
cuerpo, no el equilibrio hídrico corporal. El agua también se evapora de la piel y se pierde en el aire
humedecido que exhalan los pulmones y las vías respiratorias.

El riñón ajusta su producción de agua para compensar una ingesta de agua anormalmente alta o

1
1
anormalmente baja o unas pérdidas de agua anormalmente altas por otras vías. El riñón excreta una
cantidad variable de solutos, dependiendo especialmente de la ingesta de sal.

1
2
Sin embargo, para una dieta normal, el soluto excretado es de mOsmol/día600. Para unas condiciones
medias de ingesta y salida de agua y solutos, estos 600 mOsmol se disuelven en una salida de orina
diaria de 1500 mL.

Las variaciones en la reabsorción de agua producen variaciones en la osmolaridad de la orina. La

osmolaridad de la orina puede variar desde un mínimo de mOsm/L50 hasta un máximo de
mOsm/L1200.

En el riñón, se expresan al menos siete acuaporinas en lugares distintos. La AQP1 es muy abundante
en el túbulo proximal y en la rama fina descendente y es esencial para la concentración urinaria. La
AQP2 se expresa exclusivamente en las células principales del túbulo conector y del conducto colector
y es el canal de agua predominante regulado por la vasopresina. AQP3 y AQP4 están presentes en la
membrana plasmática basolateral de las células principales del conducto colector y representan vías
de salida para el agua reabsorbida apicalmente a través de AQP2. Tanto AQP2 como AQP3 son
esenciales para la concentración urinaria. Otras tres acuaporinas están presentes en el riñón. La AQP6
está presente en vesículas intracelulares en las células intercaladas del conducto colector, y la AQP8
está presente intracelularmente en baja abundancia en los túbulos proximales y en las células
principales del conducto colector, pero la función fisiológica de estos dos canales sigue sin definirse. El
AQP7 es abundante en el borde en cepillo de las células del túbulo proximal y es probable que
participe en la reabsorción de agua del túbulo proximal.

La permeabilidad al agua es mayor en el túbulo proximal y en el tDHL. La elevada permeabilidad al

agua en estos segmentos refleja la abundante presencia de canales de agua AQP1 en las membranas
celulares apical y basolateral.

En marcado contraste con el túbulo proximal y el tDLH, los siguientes segmentos -desde el tALH hasta
el túbulo conector- tienen permeabilidades al agua muy bajas. En ausencia de AVP, los siguientes
segmentos del túbulo, el ICT y el CCT, tienen permeabilidades al agua bastante bajas, mientras que
los MCD son prácticamente impermeables al agua. Sin embargo, la AVP aumenta drásticamente las
permeabilidades al agua de los túbulos colectores (ICT y CCT) y de los conductos (OMCD e IMCD) al
provocar la inserción de los canales de agua AQP2 en la membrana apical.

Las neuronas de gran tamaño de los núcleos paraventricular y supraóptico del hipotálamo sintetizan
AVP (arginina vasopresina), un no-péptido también conocido como ADH (hormona antidiurética).
Estas neuronas empaquetan la AVP y la transportan a lo largo de sus axones hasta la hipófisis
posterior, donde liberan la AVP en la circulación sistémica. Aumento de La osmolalidad del plasma y
la disminución del volumen circulante efectivo aumentan la liberación de AVP. La AVP tiene efectos
sinérgicos en dos órganos diana. En primer lugar, a niveles circulantes bastante elevados, como los
que se observan en el shock hipovolémico, la AVP actúa sobre el músculo liso vascular para causar
vasoconstricción y, por tanto, aumentar la presión arterial. En segundo lugar, y más importante, la
AVP actúa en el riñón, donde es el principal regulador de la excreción de agua.

La AVP se une a los receptores V 2 en la membrana basolateral de las células principales desde el

13
ICT hasta el final de la nefrona. La unión del receptor activa la proteína G sheterotrimérica,
estimulando así la adenil ciclasa para generar AMPc. Este último activa la proteína quinasa A, que
fosforila proteínas desconocidas que desempeñan un papel en el tráfico de vesículas intracelulares
que contienen AQP2 y la fusión de estas vesículas con la membrana apical.

En condiciones de baja AVP, los canales de agua AQP2 se encuentran principalmente en la

membrana de las vesículas intracelulares justo debajo de la membrana apical. En la membrana de
estas vesículas, los canales de agua AQP2 están presentes como agregadores-agregados de
proteínas AQP2. Bajo la influencia del AVP, las vesículas que contienen AQP2 se desplazan a la
membrana apical de las células principales de los túbulos colectores y de los conductos. Por
exocitosis, estas vesículas se fusionan con la membrana apical, aumentando así la densidad de A Q
P 2 . Cuando los niveles de AVP en la sangre disminuyen, la endocitosis recupera los agregados que
contienen canales de agua de la membrana apical y los devuelve a la reserva de vesículas del
citoplasma.

Importancia de la bomba Na-K++ para controlar el volumen celular.

Una de las funciones más importantes de la bomba Na-K ++ es controlar el volumen de cada célula. Sin
la función de esta bomba, la mayoría de las células del cuerpo se hincharían hasta reventar. El
mecanismo de control del volumen es el siguiente: En el interior de la célula hay un gran número de
proteínas y otras moléculas orgánicas que no pueden salir de la célula. La mayoría de ellas están
cargadas negativamente y, por lo tanto, atraen un gran número de iones de potasio, sodio y otros
iones positivos. Todas estas moléculas e iones provocan entonces la ósmosis del agua hacia el
interior de la célula. A menos que esto se controle, la célula se hinchará indefinidamente hasta
reventar. El mecanismo normal para evitar esto es la bomba Na-K ++. Observe de nuevo que este
dispositivo bombea tres i o n e s d e Na+ al exterior de la célula por cada dos + iones de K bombeados
al interior. Además, la membrana es mucho menos permeable a los iones de sodio que a los de
potasio, por lo que una vez que los iones de sodio están en el exterior, tienen una fuerte tendencia a
quedarse allí. Por lo tanto, esto representa una pérdida neta de iones fuera de la célula, lo que inicia la
ósmosis del agua fuera de la célula también.

Si una célula comienza a hincharse por cualquier motivo, esto activa automáticamente la bomba de
Na-K++, moviendo aún más iones hacia el exterior y llevando agua con ellos. Por lo tanto, la bomba de
Na-K++ desempeña una función de vigilancia continua para mantener el volumen celular normal.

Los cambios de volumen de las células desencadenan cambios rápidos en los canales o
transportadores de iones, devolviendo el volumen hacia la normalidad
Los esfuerzos conjuntos de la bomba Na-K y otras vías de transporte son necesarios para mantener el
volumen celular normal. ¿Qué ocurre si el volumen celular se ve afectado de forma aguda? Un
subconjunto de "otras vías" responde al cambio de volumen celular transfiriendo solutos a través de la
membrana, con lo que el volumen vuelve a ser normal.

Respuesta a la contracción celular

14
Si aumentamos la osmolalidad extracelular añadiendo un soluto impermeable como el manitol, la
solución extracelular se vuelve hiperosmolar y ejerce una fuerza osmótica que extrae el agua de la
célula. La célula continúa encogiéndose hasta que la osmolalidad interior y exterior es la misma.
Muchos tipos de células responden a este encogimiento activando procesos de captación de solutos
para aumentar el contenido de solutos y agua de la célula. Esta respuesta se conoce como aumento
de volumen regulador (RVI).
Dependiendo del tipo de célula, la contracción celular activa diferentes tipos de mecanismos de
captación de solutos.

En muchos tipos de células, la contracción activa la ubicua isoforma NHE1 del intercambiador Na-H.
Además de mediar una mayor captación de Na+, la extrusión de H +alcaliniza la célula y, en
consecuencia, activa el intercambio Cl-HCO3. El efecto neto es, por tanto, la entrada de Na +y Cl-. El
aumento resultante de los osmoles intracelulares atrae entonces agua hacia la célula para restaurar el
volumen celular hacia la normalidad.
Alternativamente, la respuesta RVI puede estar mediada por la activación de la isoforma NKCC1 del
cotransportador Na/K/Cl.

Respuesta a la inflamación de las células

Si la osmolalidad extracelular disminuye por la adición de agua, la solución extracelular se vuelve

hipoosmolal y ejerce una menor fuerza osmótica, de modo que el agua se desplaza hacia el interior
de la célula. La célula sigue hinchándose hasta que la osmolalidad interior y exterior se iguala.
Muchos tipos de células responden a esta hinchazón activando las vías de eflujo de solutos para
disminuir el contenido de solutos y agua de la célula y así devolver el volumen celular a la normalidad.
Esta respuesta se conoce como disminución reguladora del volumen (RVD). Dependiendo del tipo
de célula, la hinchazón activa diferentes tipos de mecanismos de eflujo de solutos. En muchos tipos
de células, la hinchazón activa los canales de Cl -o K+ (o ambos). Dado que los gradientes
electroquímicos para estos dos i o n e s se dirigen generalmente hacia el exterior a través de la
membrana plasmática, la activación de estos canales provoca un eflujo neto de K +y Cl-, lo que reduce
el contenido de solutos intracelulares y hace que el agua fluya fuera de la célula. El resultado es la
restauración del volumen celular hacia la normalidad. Alternativamente, la respuesta RVD puede
iniciarse mediante la activación del cotransportador de K/Cl.

En el estado estacionario normal, los mecanismos de transporte responsables de la RVI y la RVD no

suelen estar totalmente inactivos. La contracción celular no sólo activa las vías de transporte
implicadas en la RVI (es decir, los cargadores de solutos), sino que también parece inhibir al menos
algunas de las vías de transporte implicadas en la RVD (es decir, los extrusores de solutos). Lo
contrario ocurre con el hinchamiento celular. En todos los casos, es la bomba Na-K la que genera en
última instancia los gradientes iónicos que impulsan los movimientos de NaCl y KCl que regulan el
volumen celular en respuesta a los cambios en la osmolalidad extracelular.

15
 Las células responden a la hiperosmolalidad a largo plazo acumulando nuevos solutos
orgánicos intracelulares

Mientras que la respuesta aguda (de segundos a minutos) a la hiperosmolalidad (es decir, RVI) implica
la absorción de sales, la adaptación crónica (de horas a días) a la hiperosmolalidad implica la
acumulación de solutos orgánicos (osmolitos) dentro de la célula. Entre los ejemplos de estos
osmolitos acumulados intracelularmente se encuentran dos derivados alcohólicos relativamente
impermeables de azúcares comunes (es decir, sorbitol e inositol), así como dos aminas (betaína y
taurina). La generación de solutos orgánicos (osmoles idiogénicos) dentro de la célula desempeña un
papel importante en el aumento de la osmolalidad intracelular y en la restauración del volumen celular
durante la adaptación crónica a la hiperosmolalidad, una respuesta que es particularmente cierta en
las células cerebrales. El sorbitol se produce a partir de la glucosa mediante una reacción catalizada
por la enzima aldosa reductasa. La contracción celular es un poderoso estímulo para la síntesis de la
aldosa reductasa.

Además de sintetizar solutos orgánicos, las células también pueden transportarlos al citosol desde
el exterior. Por ejemplo, las células utilizan distintos sistemas de cotransporte acoplados + al Na
para acumular inositol, betaína y taurina. En algunos tipos de células, la contracción induce una
expresión muy aumentada de estos transportadores, lo que conduce a la acumulación de estos
solutos intracelulares.

BASES MOLECULARES DE LA EXCITABILIDAD ELÉCTRICA Y LOS POTENCIALES DE

ACCIÓN

ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LOS CANALES CON COMPUERTA DE VOTACION

Visión general del potencial de acción nervioso
Las señales nerviosas se transmiten mediante potenciales de acción, que son cambios rápidos
en el potencial de membrana que se propagan rápidamente a lo largo de la membrana de la fibra
nerviosa. Cada potencial de acción comienza con un cambio repentino del potencial de
membrana negativo normal en reposo a un potencial positivo y luego termina con un cambio casi
igualmente rápido de vuelta al potencial negativo. Para conducir una señal nerviosa, el potencial
de acción se desplaza a lo largo de la fibra nerviosa hasta llegar al final de la misma.
Las etapas sucesivas del potencial de acción son las siguientes:
Etapa de reposo.
Este es el potencial de membrana en reposo antes de que comience el potencial de acción. Se
dice que la membrana está "polarizada" durante esta etapa debido al potencial de membrana
negativo de -70 milivoltios que está presente.
Etapa de despolarización.
En este momento, la membrana se vuelve repentinamente muy permeable a los iones de sodio,
permitiendo que un enorme número de iones de sodio cargados positivamente se difundan hacia
el interior del axón. El estado normal de "polarización" de -70 milivoltios es neutralizado
inmediatamente por los iones de sodio cargados positivamente que entran, y el potencial
16
aumenta rápidamente en dirección positiva. Esto se llama despolarización. En las fibras nerviosas
grandes, el gran exceso de iones de sodio positivos que se desplazan hacia el interior hace que
el potencial de membrana "sobrepase" el nivel cero y se vuelva algo positivo. En algunas fibras
más pequeñas, así como en muchas neuronas del sistema nervioso central, el potencial
simplemente se aproxima al nivel cero y no sobrepasa el estado positivo.
Etapa de repolarización.
Pocos milisegundos después de que la membrana se vuelva altamente permeable a los iones de
sodio, los canales de sodio comienzan a cerrarse y los canales de potasio se abren. Entonces, la
rápida difusión de los iones de potasio hacia el exterior restablece la membrana normal negativa en
reposo potencial. Esto se llama repolarización de la membrana.

Para explicar mejor los factores que provocan tanto la despolarización como la repolarización,
debemos describir las características especiales de otros dos tipos de canales que atraviesan la
membrana nerviosa: los canales de sodio y potasio dependientes de voltaje.

Canales de sodio y potasio activados por voltaje

Los canales de sodio dependientes del voltaje son responsables de la iniciación y propagación de
los potenciales de acción en las células excitables, como las neuronas centrales y periféricas, los
miocitos del músculo cardíaco y esquelético y las células neuroendocrinas. Los canales de sodio
dependientes de voltaje provocan la despolarización de la membrana nerviosa durante el potencial
de acción. El canal de potasio regulado por voltaje desempeña un papel importante en el aumento
de la rapidez de la repolarización de la membrana.
Estos dos canales activados por voltaje están presentes en la membrana plasmática de
las células excitables junto con la bomba Na-K++ y los canales de +fuga K-Na+.

 Estructura molecular de los canales de sodio y potasio

Los canales de sodio constan de una gran subunidad α que se asocia con otra proteína, las
subunidades β . La subunidad α forma el núcleo del canal y es funcional por sí sola. Cuando la
proteína de la subunidad α es expresada por una célula, es capaz de formar canales que
conducen el Na+ de forma cerrada por voltaje, incluso si las subunidades β u otras proteínas
moduladoras conocidas no se expresan. Las subunidades β de los canales de sodio son
multifuncionales. Modulan la puerta del canal y regulan el nivel de expresión del canal en la
membrana plasmática. También se ha demostrado que funcionan como moléculas de adhesión
celular en términos de interacción con la matriz extracelular, regulación de la migración celular,
agregación celular e interacción con el citoesqueleto.

La subunidad α tiene cuatro dominios de repetición, etiquetados del I al IV, cada uno de los
cuales contiene seis regiones que abarcan la membrana, etiquetadas del S1 al S6. La región S4,
muy conservada, actúa como sensor de voltaje del canal. La sensibilidad al voltaje de este canal
se debe a los aminoácidos positivos situados en una de cada tres posiciones. La despolarización
del interior de la célula induce una
17
cambio conformacional (rotación de S4 hacia el lado extracelular de la membrana celular), lo que
permite al canal conducir iones específicos (el estado abierto).

Los iones son conducidos a través de un poro, que puede dividirse en dos regiones. La parte
más externa (es decir, más extracelular) del poro está formada por los "bucles P" (la región entre
S5 y S6) de los cuatro dominios. Esta región es la parte más estrecha del poro y es la
responsable de su selectividad iónica. La parte interior (es decir, más citoplásmica) del poro está
formada por las regiones S5 y S6 combinadas de los cuatro dominios. La región que une los
dominios III y IV también es importante para la función del canal. Esta región tapona el canal tras
una activación prolongada, inactivándolo.

Los canales de potasio funcionan de manera similar, con la excepción de que están compuestos por
cuatro cadenas polipeptídicas separadas, cada una de las cuales comprende un dominio.
 Activación e inactivación del canal de sodio con voltaje
El canal de sodio activado por voltaje puede estar en tres estados distintos. Este canal tiene dos
puertas: una cerca del exterior del canal, llamada puerta de activación, y otra cerca del interior,
llamada puerta de inactivación. En la membrana normal en reposo, cuando el potencial de
membrana es de -70 milivoltios, la puerta de activación está cerrada, lo que impide cualquier
entrada de iones de sodio al interior de la fibra a través de estos canales de sodio.
Cuando el potencial de la membrana se vuelve menos negativo que durante el estado de reposo,
pasando de -70 milivoltios a cero, finalmente alcanza un voltaje -normalmente de -50 milivoltios-
que provoca un cambio de conformación repentino en la puerta de activación, que la lleva a la
posición de apertura. Esto se denomina estado de activación; durante este estado, los iones de
sodio pueden entrar en el canal, aumentando la permeabilidad del sodio de la membrana entre
500 y 5000 veces.
El mismo aumento de tensión que abre la puerta de activación también cierra la puerta de
inactivación. Sin embargo, la puerta de inactivación se cierra unos milisegundos después de que
se abra la puerta de activación. Es decir, el cambio conformacional que cambia la puerta de
inactivación al estado cerrado es un proceso más lento que el cambio conformacional que abre la
puerta de activación. Por lo tanto, después de que el canal de sodio haya permanecido abierto
durante unos milisegundos, la puerta de inactivación se cierra, y l o s i o n e s d e sodio ya no
pueden verterse al interior de la membrana (inactivado estado). En este punto, el potencial de
membrana comienza a recuperarse hacia el estado de reposo de la membrana, que es el
proceso de repolarización.
Otra característica importante del proceso de inactivación de los canales de sodio es que la
puerta de inactivación no se reabre hasta que el potencial de membrana vuelve al nivel de
potencial de membrana de reposo original o se acerca a él. Por lo tanto, normalmente no es
posible que los canales de sodio se abran de nuevo sin que la fibra nerviosa se repolarice
primero.

 Activación del canal de potasio con voltaje

18
 El canal de potasio con voltaje puede estar en dos estados: durante el estado de reposo y hacia
el final del potencial de acción. Durante el estado de reposo, la puerta del canal de potasio está
cerrada y se impide que los iones de potasio pasen por este canal hacia el exterior. Cuando el
potencial de membrana aumenta de -70 milivoltios hacia cero, este cambio de voltaje provoca
una apertura conformacional de la puerta y permite una mayor difusión de potasio hacia el
exterior a través del canal. Sin embargo, debido al ligero retraso en la apertura de los canales de
potasio, en su mayor parte, se abren justo al mismo tiempo que los canales de sodio comienzan
a cerrarse debido a la inactivación. Así, la disminución de la entrada de sodio en la célula y el
aumento simultáneo de la salida de potasio de la célula se combinan para acelerar el proceso de
repolarización, lo que lleva a la recuperación completa del potencial de membrana en reposo en
unos pocos milisegundos más.

5. MECANISMOS MOLECULARES DE LA TRANSMISIÓN SINÁPTICA

SINAPSIS ELÉCTRICAS Y SINAPSIS QUÍMICAS: RESUMEN

Los gradientes iónicos que las células mantienen a través de sus membranas proporcionan una
forma de energía electroquímica almacenada que las células pueden utilizar para la señalización
eléctrica. La combinación de un potencial de membrana en reposo de entre -60 y -90 mV y un
conjunto diverso de canales iónicos activados por voltaje permite a las células excitables generar
potenciales de acción que se propagan a grandes distancias a lo largo de la membrana
superficial de un único axón nervioso o fibra muscular. Sin embargo, es necesario otro tipo de
mecanismos para transmitir esa información eléctrica de célula a célula a través de las
innumerables redes neuronales que unen el cerebro con los órganos sensoriales y efectores. Las
señales eléctricas deben pasar a través de la región de brecha especializada entre dos
membranas celulares opuestas que se denomina sinapsis. La sinapsis también puede definirse
como el punto de contacto entre las membranas de dos células diferentes pero conectadas. El
proceso subyacente a esta transferencia de señales eléctricas de célula a célula se denomina
transmisión sináptica. La comunicación entre células en una sinapsis puede ser eléctrica o
química. Las sinapsis eléctricas proporcionan una continuidad eléctrica directa entre las células
por medio de uniones en hendidura, mientras que las sinapsis químicas unen dos células por
medio de un neurotransmisor químico que se libera de una célula y se difunde a otra.

Por tanto, la continuidad eléctrica entre las células se establece mediante sinapsis
eléctricas o químicas. Sinapsis eléctricas

Las sinapsis que transmiten información a través del flujo directo de la corriente eléctrica en las
uniones de separación se denominan sinapsis eléctricas.

Una sinapsis eléctrica es una verdadera conexión estructural en la que las membranas de las
células presinápticas y postsinápticas se mantienen unidas por canales emparejados en cada
membrana que forman una Gap Junction de modo que el citoplasma de las dos células está
conectado. Los iones fluyen pasivamente a través de estos poros o canales desde los canales
presinápticos a los postsinápticos, permitiendo así que la corriente iónica influya en el potencial
19
 postsináptico.
La transmisión de las sinapsis eléctricas presenta dos factores interesantes. Debido al tamaño de los
canales de unión de huecos, los iones no son la única sustancia capaz de pasar por ellos y es posible un
flujo bidireccional de material. El segundo es la velocidad con la que las sinapsis eléctricas transmiten la
información. El flujo pasivo de iones a través de los canales es casi instantáneo y permite una respuesta
inmediata al estímulo. Las sinapsis eléctricas están mejor adaptadas para regular la actividad eléctrica
rítmica o sincronizada de actividades como la respiración.

Las sinapsis eléctricas pasan los cambios de voltaje directamente de una célula a otra a través
de la continuidad de baja resistencia que proporcionan los canales de anexión, con poca
atenuación y sin retardo entre dos o más células acopladas. Muchos tipos de uniones en hueco
pasan la corriente eléctrica con igual eficacia en ambas direcciones (sinapsis recíprocas). La
corriente que pasa por la unión en hueco varía linealmente con el voltaje transjuncional (es decir,
la diferencia de Vm entre las dos células). Los estudios de anexinas clonadas y expresadas han
demostrado que la dependencia del voltaje de las sinapsis eléctricas surge de las propiedades de
cierre únicas de las diferentes isoformas de anexina. Algunas isoformas son dependientes del
voltaje; otras son independientes del voltaje.

Sinapsis químicas

Las sinapsis químicas utilizan neurotransmisores para proporcionar continuidad eléctrica entre las
células adyacentes

El espacio que separa las membranas presináptica y postsináptica en las sinapsis químicas es
mucho mayor que el espacio de la sinapsis eléctrica y se denomina hendidura sináptica. En
lugar de que los iones fluyan de la membrana presináptica a la postsináptica, las sustancias
químicas denominadas neurotransmisores son secretadas por la terminal presináptica y se
difunden a través de la hendidura sináptica uniéndose a los canales y otras moléculas de la
membrana de la hendidura postsináptica.

Los neurotransmisores se definen según tres criterios:

1. La sustancia debe estar presente en la neurona presináptica.
2. La sustancia debe ser liberada en respuesta a la despolarización presináptica, y la
liberación debe ser dependiente del Ca2+.
3. Los receptores específicos para la sustancia deben estar presentes en la célula postsináptica.

A diferencia de la unión en hueco, las membranas celulares opuestas de la sinapsis química

están separadas por una distancia de ~30 nm en una sinapsis química neuronal y hasta ~50 nm
en la sinapsis nervomuscular de los vertebrados. Una característica adicional de una sinapsis
química es la presencia de numerosas vesículas sinápticas en el lado de la sinapsis que inicia la
transmisión de la señal, denominado lado presináptico. Estas vesículas son estructuras esféricas
selladas y unidas a la membrana que tienen un diámetro de entre 40 y 200 nm y contienen una
alta concentración de neurotransmisor químico.
20
El proceso de transmisión química puede resumirse en la siguiente serie de pasos:

 Paso 1: Las moléculas de neurotransmisor se empaquetan en vesículas sinápticas. Las

proteínas de transporte específicas de la membrana de la vesícula utilizan la energía de
un +gradiente de H para dinamizar la captación del neurotransmisor en la vesícula.

 Paso 2: Un potencial de acción, en el que intervienen +canales de Na +y K activados por

voltaje, llega a la terminal nerviosa presináptica.

 Paso 3: La despolarización abre los 2+canales de Ca activados por voltaje, lo que permite
que el Ca2+ entre en la terminal presináptica.

 Paso 4: El aumento de la concentración de Ca2+ intracelular ([Ca2+] i) desencadena la

fusión de las vesículas sinápticas con la membrana presináptica. Unas proteínas
específicas situadas en la superficie de la vesícula sináptica y en otras partes de la
terminal presináptica, llamadas SNARE,
facilitan este proceso. Como resultado, se liberan paquetes (quanta) de moléculas
transmisoras en la hendidura sináptica.

 Paso 5: Las moléculas transmisoras se difunden a través de la hendidura sináptica y se

unen a receptores específicos en la membrana de la célula postsináptica.

 Paso 6: La unión del transmisor activa el receptor, que a su vez activa la célula postsináptica.

 Paso 7: El proceso termina por (1) la destrucción enzimática del transmisor (por ejemplo,
la hidrólisis de ACh por la acetilcolinesterasa), (2) la captación del transmisor en la
terminal nerviosa presináptica o en otras células por sistemas de transporte
dependientes+ del Na, o (3) la difusión de las moléculas del transmisor fuera de la
sinapsis.

Por su propia naturaleza, las sinapsis químicas propagan la corriente en una dirección: desde la
célula presináptica que libera el transmisor hasta la célula postsináptica que contiene los
receptores que reconocen y se unen al transmisor. Sin embargo, la naturaleza esencialmente
vectorial de la transmisión sináptica química desmiente la posibilidad de que la célula
postsináptica pueda influir en la formación de la sinapsis o en la liberación del transmisor por
parte de la célula presináptica. Los estudios sobre el desarrollo y la regulación de las sinapsis han
demostrado que las células postsinápticas también desempeñan un papel activo en la formación
de las mismas. En el SNC, las células postsinápticas también pueden producir moléculas de
señalización retrógrada, como el óxido nítrico, que se difunde de vuelta a la terminal presináptica
y modula la fuerza de la conexión sináptica. Además, la membrana presináptica de algunas
sinapsis contiene receptores que pueden inhibir o facilitar la liberación del transmisor mediante
mecanismos bioquímicos. Así pues, las sinapsis químicas deben considerarse una vía
unidireccional de propagación de señales que puede ser modulada por la comunicación química
bidireccional entre dos células que interactúan.

Los neurotransmisores pueden activar receptores ionotrópicos o metabotrópicos

21
Los receptores de neurotransmisores transducen la información mediante dos mecanismos
moleculares: algunos son canales iónicos activados por ligandos y otros son receptores acoplados a
proteínas G.

Varias moléculas neurotransmisoras, como el glutamato y la ACh, sirven como ligandos

(agonistas) para ambos tipos de receptores. En el caso particular del glutamato, los receptores de
glutamato que son canales iónicos se conocen como receptores ionotrópicos, y los receptores
de glutamato acoplados a proteínas G se denominan receptores metabotrópicos. Esta
nomenclatura se utiliza a menudo para describir las dos principales clases funcionales de
receptores para transmisores distintos del glutamato.

Los receptores ionotrópicos y metabotrópicos determinan la respuesta funcional final a la

liberación del transmisor. La activación de un receptor ionotrópico provoca la rápida apertura de
canales iónicos. Esta activación de los canales resulta a su vez en la despolarización o
hiperpolarización de la membrana postsináptica, la elección depende de la selectividad iónica del
cambio de conductancia. La activación de un receptor metabotrópico ligado a una proteína G da
lugar a la producción de subunidades α y β γ activas, que inician una amplia variedad de
respuestas celulares mediante la interacción directa con proteínas de canales iónicos u otras
proteínas efectoras de segundo mensajero. Por su propia naturaleza, los receptores ionotrópicos
median respuestas sinápticas iónicas rápidas que se producen en una escala de tiempo de
milisegundos, mientras que los receptores metabotrópicos median respuestas sinápticas lentas,
mediadas bioquímicamente, en el rango de segundos a minutos.

Las vesículas sinápticas empaquetan, almacenan y entregan los neurotransmisores

La fisiología de las vesículas sinápticas en el sistema nervioso es una variación del tema
universal utilizado por las células endocrinas de los animales, desde los invertebrados más
primitivos hasta los mamíferos.
Muchas de las proteínas que intervienen en el movimiento y el recambio de las vesículas
sinápticas están relacionadas con las que participan en los procesos de tráfico intracelular de
membranas que tienen lugar en casi todas las células eucariotas. Este tráfico implica la
translocación vesicular desde el retículo endoplásmico hasta la red de Golgi y la fusión con la
membrana plasmática. Los procesos que subyacen a la función sináptica son intrínsecamente
muy similares a la exocitosis y endocitosis celular.

Las vesículas sinápticas nacientes se producen en el cuerpo celular neuronal mediante un

proceso similar al de la vía secretora. Así, las proteínas de la membrana de las vesículas
sinápticas se sintetizan en el retículo endoplásmico rugoso y luego se dirigen a la red de Golgi,
donde se produce el procesamiento, la maduración y la clasificación. Las vesículas sinápticas
nacientes -que son, de hecho, vesículas secretoras- son entonces transportadas a la terminal
nerviosa mediante un transporte axonal rápido mediado por el sistema de microtúbulos.

Las vesículas destinadas a contener neurotransmisores peptídicos viajan por el axón con los
péptidos presintetizados o los precursores peptídicos ya en su interior. Al llegar a la terminal

22
nerviosa, las vesículas, ahora denominadas gránulos secretores de núcleo denso (de 100 a
nm200 de diámetro), se distribuyen aleatoriamente en el citoplasma de la terminal.

Las vesículas destinadas a contener neurotransmisores no peptídicos (por ejemplo, ACh) viajan
por el axón sin ningún transmisor en su interior. Al llegar a la terminal nerviosa, las vesículas
recogen el neurotransmisor no peptídico que se sintetiza localmente en la terminal nerviosa.
Estas vesículas sinápticas no peptídicas, que son transparentes y tienen entre 40 y 50 nm de
diámetro, se unen a la red citoesquelética basada en la actina. En este punto, las vesículas
sinápticas transparentes maduras están funcionalmente preparadas para la liberación de
transmisores dependientes2+ de Ca y se acoplan a sitios de liberación específicos en las zonas
activas de la membrana presináptica. Tras la fusión exocitótica de las vesículas sinápticas claras,
la endocitosis a través de vesículas recubiertas de clatrina recupera los componentes de la
membrana y los recicla a un compartimento endosómico en la terminal. Las vesículas sinápticas
pueden entonces volver a formarse dentro del terminal para su reutilización en la
neurotransmisión, o pueden ser transportadas de vuelta al cuerpo celular para su recambio y
degradación.

La captación de neurotransmisores no peptídicos se realiza mediante la combinación de una H-

ATPasa+ de tipo vacuolar y una proteína transportadora de neurotransmisores. La +bomba de H
de tipo vacuolar es un gran complejo de múltiples subunidades que cataliza el movimiento hacia
el interior de la vesícula de H +, junto con la hidrólisis del ATP citosólico en ADP y fosfato
inorgánico. Los gradientes de pH y de voltaje resultantes a través de la membrana de la vesícula
energizan la captación de neurotransmisores en la vesícula por una familia única de proteínas
transportadoras de neurotransmisores que intercambian neurotransmisores en el citosol por H
+
en la vesícula. Esta familia de transportadores incluye miembros específicos para la ACh, las
monoaminas (por ejemplo, la serotonina), las catecolaminas (por ejemplo, la norepinefrina), el
glutamato y el GABA/glicina.

Otra proteína de vesícula sináptica clonada, denominada SV2 (por synaptic vesicle protein 2), se
asemeja estructuralmente a una proteína de transporte. Sin embargo, no se ha identificado un
sustrato de transporte para la SV2 y se desconoce su función.

La sinaptobrevina es una proteína de la vesícula sináptica de 19 kDa que contiene un segmento

transmembrana. Es esencial para la liberación de transmisores.

Rab3 es un miembro de una gran familia de proteínas de unión a GTP de bajo peso molecular
que parece estar universalmente implicada en el tráfico de la membrana celular a través de la
unión e hidrólisis de GTP.

La sinaptotagmina es el 2+
receptor de Ca de las vesículas sinápticas, una proteína con dos
dominios repetitivos externos que son homólogos al dominio C2 de la proteína quinasa C. Los
dominios C2 parecen mediar la unión del Ca2+, un proceso que también depende de la presencia de
fosfolípidos ácidos. La sinaptotagmina detecta un aumento local de [Ca2+] iy desencadena la
exocitosis de las vesículas acopladas.
23
Otro componente importante, la sinaptofisina, es una proteína integral de membrana con cuatro
segmentos transmembrana que presenta una actividad de formación de canales en bicapas
planas. Puede estar implicada en la formación de un poro de fusión durante la exocitosis.

Las sinapsinas son un grupo de proteínas de las vesículas sinápticas que son fosforiladas tanto
por las proteínas quinasas dependientes de AMPc como por las dependientes de calmodulina.
Las interacciones de las sinapsinas con las proteínas del citoesqueleto y su inhibición por
fosforilación han llevado a la noción de que las sinapsinas median normalmente la unión de las
vesículas sinápticas al citoesqueleto de actina.

Con un aumento de [Ca2+] iy la subsiguiente fosforilación, la sinapsina se desprende y permite

que las vesículas se desplacen a los sitios activos de la membrana sináptica.

Fusión de una vesícula sináptica con la membrana presináptica

Las neuronas se comunican con sus células diana principalmente a través de la fusión regulada
de las vesículas sinápticas con la membrana de la terminal nerviosa y la posterior liberación de
neurotransmisores químicos en la hendidura sináptica. Las vesículas sinápticas descienden por el
axón y se unen a los sitios de liberación de la membrana presináptica a través de proteínas de la
membrana de la vesícula (v-SNARE) y proteínas de la membrana diana (t-SNARE). Este
complejo SNARE interactúa con la proteína de fusión sensible a la N-etilmaleimida (NSF) y con la
proteína de fijación soluble NSF (SNAP) para formar un complejo de fusión. La propagación del
potencial de acción induce la afluencia de calcio en la membrana presináptica, lo que, además de
la hidrólisis del ATP por parte de la NSF, da lugar al desmontaje del complejo SNARE y a la
fusión de la membrana. Tras la liberación del neurotransmisor, los componentes de la membrana
de la vesícula sináptica se reciclan mediante un proceso endocítico.

TERMINACIÓN DE LA ACCIÓN DE LOS NEUROTRANSMISORES

La recaptación o el desdoblamiento del neurotransmisor terminan su acción

La transmisión eficaz a través de las sinapsis químicas requiere no sólo la liberación del
neurotransmisor y la activación del receptor en la membrana postsináptica, sino también
mecanismos rápidos y eficaces para la eliminación del transmisor. En las sinapsis en las que se
libera ACh, esta eliminación se lleva a cabo mediante la destrucción enzimática del
neurotransmisor. Sin embargo, el mecanismo más general en el sistema nervioso implica la
recaptación del neurotransmisor mediada por sistemas de transporte específicos de alta afinidad
situados en la membrana plasmática presináptica y en las células gliales circundantes.

Estos sistemas de transporte activo secundario utilizan los gradientes iónicos normales de Na +,
K+, H+ o Cl- para lograr la captación concentrada del transmisor. Los vertebrados tienen dos
familias distintas de proteínas transportadoras de neurotransmisores. La primera familia se
caracteriza por un motivo común de 12 segmentos de membrana e incluye transportadores con
especificidad para catecolaminas, serotonina, GABA, glicina y colina. El acoplamiento energético
24
del transporte en esta clase de sistemas se basa generalmente en el cotransporte del sustrato
con Na +y Cl-.

La segunda familia está representada por los transportadores de los aminoácidos excitadores
glutamato y aspartato. Se han identificado al menos cinco transportadores (denominados EAAT1 a
EAAT5, donde EAAT significa transportador de aminoácidos excitatorios) que transportan glutamato
a través de la membrana plasmática. Todos ellos forman parte de la familia de transportadores
dependientes del Na-K++. El movimiento hacia el interior de cada molécula de glutamato es
impulsado por el cotransporte de tres i o n e s Na+ y un
+
ion H y el contratransporte de un +ion K fuera de la célula. Además, el transportador tiene -

conductancia de Cl, aunque el paso de iones de Cl- no está estequiométricamente ligado al

transporte de glutamato. Los transportadores de glutamato se encuentran tanto en las neuronas
como en la glía. Sin embargo, los transportadores difieren en su distribución regional y celular y en
sus propiedades farmacológicas y biofísicas. Por ejemplo, el EAAT2 se encuentra en la glía y suele
ser responsable de más del 90% de la captación de glutamato desde el espacio extracelular. El
glutamato captado en las células gliales por la EAAT2 se devuelve finalmente a la terminal
presináptica mediante el ciclo glutamato-glutamina. Dentro de las células gliales, el glutamato se
convierte en glutamina. A continuación, la glutamina se transporta fuera de la célula glial y vuelve a
la terminal presináptica, donde se convierte de nuevo en glutamato. El glutamato dentro de la
terminal presináptica es empaquetado en vesículas sinápticas por un segundo conjunto de
transportadores de glutamato conocidos como vGLUTs (transportadores vesiculares de
glutamato), que están presentes en la membrana de las vesículas glutamatérgicas. El transporte
de glutamato en las vesículas sinápticas por parte de los vGLUT está impulsado por el
contratransporte de+ iones H, cuyo gradiente electroquímico ha sido establecido por una H-ATPasa+
en la membrana de la vesícula.

7. FISIOLOGÍA MOLECULAR DEL MÚSCULO ESQUELÉTICO, CARÍDEO Y LISO

FUNCIÓN DEL MÚSCULO: VISIÓN GENERAL

La función principal del músculo es generar fuerza o movimiento en respuesta a un estímulo

fisiológico. El cuerpo humano contiene tres tipos fundamentales de músculos adaptados a
funciones especializadas. El músculo esquelético es responsable del movimiento voluntario de los
huesos que subyace a la locomoción y la producción de trabajo. El músculo esquelético también
controla el ciclo respiratorio de los pulmones mediante la contracción del diafragma y funciona
como una bomba que ayuda al retorno del suministro de sangre venosa al corazón. El músculo
cardíaco es específico del corazón como bomba biomecánica que impulsa el suministro de sangre
a los pulmones y los tejidos. El músculo liso se encarga del control mecánico de sistemas orgánicos
como los tractos digestivo, urinario y reproductor, así como de los vasos sanguíneos del sistema
circulatorio y de las vías respiratorias.
La contracción de los músculos se inicia bien por un neurotransmisor químico o un factor paracrino,
bien por una excitación eléctrica directa. Todos los músculos transforman la energía química
liberada por la hidrólisis del ATP en trabajo mecánico. La función fisiológica única de cada uno de

25
los tres tipos básicos de músculos dicta diferencias inherentes a la velocidad y la duración de la
contracción, el metabolismo, la fatiga y la capacidad de regular la fuerza contráctil. Por ejemplo,
tanto el músculo esquelético como el cardíaco deben ser capaces de desarrollar fuerza y acortarse
rápidamente. Sin embargo, el músculo esquelético debe ser capaz de mantener la fuerza contráctil
durante períodos relativamente largos. El músculo cardíaco se contrae sólo brevemente con cada
latido, pero debe mantener esta actividad rítmica durante toda la vida. El músculo liso, al igual que
el músculo esquelético, debe ser capaz de regular la contracción a lo largo de una amplia gama de
desarrollo de fuerza y cambios elásticos en el tamaño de órganos como la vejiga urinaria y el útero.
En algunos tejidos (por ejemplo, los esfínteres), el músculo liso mantiene la contracción sin fatiga
durante períodos muy largos. A pesar de estas diferencias, el desencadenante de la contracción
muscular es el mismo para los tres tipos de músculo: un aumento de la concentración de Ca2+
citosólico libre ([Ca2+]i).

ACOPLAMIENTO EXCITACIÓN-CONTRACCIÓN EN EL MÚSCULO ESQUELÉTICO,

EL MÚSCULO CARDÍACO Y EL MÚSCULO LISO

Aunque la señal intracelular definitiva que desencadena y mantiene la contracción de las células
musculares esqueléticas, cardíacas o lisas es un aumento de [Ca2+]i, los tres tipos de células
musculares difieren sustancialmente en el mecanismo detallado por el que una despolarización de
la membrana sarcolemal da lugar a un aumento de [Ca2+] i. El Ca 2+puede entrar en el citoplasma
desde el espacio extracelular a través de los canales iónicos activados por voltaje, o
alternativamente, el Ca2+ puede ser liberado en el citoplasma desde el depósito de almacenamiento
de Ca2+ intracelular del retículo sarcoplásmico. Por lo tanto, tanto las fuentes extracelulares como
las intracelulares pueden contribuir al aumento de [Ca2+] i. Sin embargo, la importancia relativa de
estas dos fuentes de Ca 2+
varía entre los diferentes tipos de músculos. El proceso por el que la
"excitación" eléctrica de la membrana superficial desencadena un aumento de [Ca2+] ien el
músculo se conoce como acoplamiento de excitación-contracción o acoplamiento CE.

Músculo esquelético

Los potenciales de acción se propagan desde el sarcolema al interior de las fibras musculares a lo
largo de la red de túbulos transversales
Los potenciales de acción que se originan en la membrana superficial de las fibras musculares
esqueléticas y cardíacas se propagan hacia el interior de la célula a través de invaginaciones de
membrana especializadas. En el músculo esquelético y cardíaco, estas invaginaciones adoptan la
forma de tubos de membrana que se proyectan radialmente, denominados túbulos transversales
o túbulos T. Los túbulos T penetran en la fibra muscular y rodean las miofibrillas en dos puntos de
cada sarcómero: en las uniones de las bandas A e I. Un corte transversal a través de la unión A-I
muestra una compleja serie de túbulos T que penetran en el centro de la célula muscular y rodean
las miofibrillas individuales. A lo largo de su longitud, el túbulo se asocia con dos cisternas, que son
regiones especializadas del retículo sarcoplásmico (RS). El RS de las células musculares es una
versión especializada del retículo endoplásmico de las células no contráctiles y sirve como orgánulo

26
de almacenamiento del Ca2+ intracelular. La combinación de la membrana del túbulo T y sus dos
cisternas vecinas se denomina tríada; esta estructura desempeña un papel crucial en el
acoplamiento de la excitación a la contracción en el músculo esquelético y cardíaco. El músculo
liso, por el contrario, tiene invaginaciones más rudimentarias y poco profundas llamadas caveolas

La despolarización de la membrana del túbulo T provoca la 2+

liberación de Ca del retículo
sarcoplásmico en la tríada

a propagación del potencial de acción en los túbulos T despolariza la región de la tríada de los
túbulos T, activando los canales de Ca2+ tipo L. Estos canales activados por voltaje se agrupan
en grupos de cuatro llamados tétradas y tienen un papel fundamental como sensor de voltaje en
el acoplamiento de la CE. La microscopía electrónica revela un patrón de tablero de ajedrez de
proyecciones que surgen de la membrana del túbulo T y se extienden hacia las cisternas del RE;
estas proyecciones probablemente representan la cara citoplasmática de estos 2+
canales de Ca
tipo L. Los complejos funcionales de los canales de Ca de tipo L
2+

2+
contienen la subunidad α del 1 canal de Ca regulado por voltaje, así como las subunidades
accesorias α - δ 2,
β y γ (ver diapositivas lección 6). El 2+canal de Ca de tipo L también suele denominarse receptor
DHP porque es inhibido por una clase de fármacos antihipertensivos y antiarrítmicos conocidos
como dihidropiridinas. La despolarización de la membrana del túbulo T produce cambios
conformacionales en cada uno de los cuatro 2+
canales de Ca tipo L activados por voltaje de la
tétrada, lo que provoca dos efectos principales. En primer lugar, los cambios conformacionales
permiten la entrada de Ca2+ a través de los cuatro poros del canal. En segundo lugar, y más
importante en el músculo esquelético, los cambios conformacionales en los cuatro canales de 2+ Ca
tipo L inducen un cambio conformacional en cada una de las cuatro subunidades de otro canal -el
canal de liberación2+ de Ca- que se encuentra en la membrana del RE.

El canal de liberación de Ca2+ tiene una estructura homotetramérica bastante diferente de la del
canal de Ca2+ tipo L que constituye el sensor de voltaje para el acoplamiento del EC. El canal de
liberación de2+ Ca en el RE también se conoce como receptor de rianodina porque es inhibido por
una clase de fármacos que incluyen los alcaloides vegetales rianodina y cafeína. Los canales de
liberación de Ca2+ se agrupan en la porción de la membrana del RE que da a los túbulos T. Cada
una de las cuatro subunidades de estos canales tiene una gran extensión, también conocida como
pie. Estos pies se proyectan como un conjunto regular en el citosol. El pie de cada una de las cuatro
subunidades del canal de liberación 2+ de Ca es complementario a la proyección citoplasmática de
uno de los cuatro canales de Ca2+ tipo L en una tétrada en el túbulo T. La proximidad física de
estas dos proteínas, así como la capacidad tanto de la DHP como de la rianodina de bloquear la
contracción muscular, sugiere que la interacción física y mecánica entre estos dos 2+
canales de Ca
diferentes subyace al acoplamiento de la CE. El mecanismo preciso de la interacción entre estas
proteínas no se conoce del todo, aunque no es únicamente de naturaleza eléctrica, ya que la
conductancia iónica del canal de liberación2+ de Ca no depende en gran medida del voltaje. Una
gran proyección citoplasmática en la
2+
1subunidad α del canal de Ca de tipo L parece ser necesaria para la interacción entre los dos

27
 2+
canales de Ca en las membranas opuestas del túbulo T y del RE. Por lo tanto, es probable que
que existe un acoplamiento mecánico directo entre esta proyección y el canal de liberación de Ca 2+.
Sobre esta base, el mecanismo de acoplamiento del CE en el músculo esquelético se denomina
mecanismo de acoplamiento electromecánico.

Tras la despolarización del canal de Ca 2+ tipo L en la membrana del túbulo T y la activación

mecánica del canal de liberación2+ de Ca en el RE, el Ca 2+
almacenado en el RE sale rápidamente
a través del canal de liberación2+ de Ca. El rápido aumento resultante de [Ca2+] iactiva la troponina
C, iniciando la formación de puentes cruzados entre los miofilamentos. El acoplamiento de la CE en
el músculo esquelético incluye, por tanto, todo el proceso que acabamos de describir, empezando
por la despolarización de la membrana del túbulo T hasta el inicio del ciclo de puentes cruzados de
la contracción.
Aunque el acoplamiento de la CE en el músculo esquelético implica principalmente el acoplamiento
mecánico directo entre el canal de Ca 2+ de tipo L en la membrana del túbulo T y el canal de
liberación de2+ Ca del RE, también puede contribuir un segundo mecanismo para activar el canal de
liberación2+ de Ca. El Ca intracelular
2+
puede activar directamente el canal de liberación2+ de Ca en el RE, un proceso conocido como
2+
liberación
de Ca inducida2+ por el Ca (CICR). La fuente de la elevada [Ca2+] ipara la CICR es el
2+Careleased del SR, así como el Ca 2+
que entra en la célula a través de los canales de tipo2+ L
durante los potenciales de acción. Sin embargo, este influjo de Ca2+ externo desde el lumen de
los túbulos T no es necesario para la contracción del músculo esquelético de mamíferos. De
hecho, la contracción del músculo esquelético persiste incluso cuando el Ca 2+ está ausente del
líquido extracelular de la fibra muscular. Como se describe más adelante, la 2+
afluencia de Ca a
través de los canales de Ca 2+
de tipo L desempeña, sin embargo, un papel esencial en el
acoplamiento de la CE en el músculo cardíaco.

La terminación de la contracción requiere la recaptación de Ca2+ en el retículo sarcoplásmico

Después de que el potencial de acción en el músculo esquelético haya disminuido, el Ca 2+

debe ser
eliminado del citoplasma para que la contracción cese realmente y se produzca la relajación. La
eliminación del Ca2+ del sarcoplasma se produce por dos mecanismos. El Ca 2+puede ser extruido a
través de la membrana plasmática de la célula o secuestrado dentro de los compartimentos
intracelulares
La célula puede extruir Ca2+ mediante el uso del intercambiador Na-Ca (NCX o SLC8) o la 2+bomba
de Ca en la membrana plasmática (PMCA). Sin embargo, la extrusión a través de la membrana
celular acabaría por agotar totalmente el Ca2+ de la célula y, por lo tanto, es un mecanismo menor
para la 2+
eliminación del Ca del citoplasma. En cambio, la 2+
recaptación de Ca por el RE es el
mecanismo más importante por el que la célula devuelve el [Ca2+] ia los niveles de reposo. La
2+recaptación de Ca por el RE está mediada por una 2+bomba de Ca del tipo de la Ca-ATPasa2+
del retículo sarcoplásmico y endoplásmico (SERCA)

Músculo liso

28
En el músculo liso, tanto el Ca2+ extracelular como el intracelular activan la contracción

Las células musculares lisas utilizan tres vías principales -que no se excluyen mutuamente- para
producir el aumento de [Ca2+] ique desencadena la contracción:

(1) Entrada de Ca2+ a través de los canales activados por voltaje en respuesta a la
despolarización celular.

Las células musculares lisas responden a la estimulación con despolarizaciones graduales o

potenciales de acción. En ambos casos, la despolarización puede producir una afluencia de Ca 2+ a
través de los canales de Ca2+ tipo L activados por voltaje.

(2) Liberación de Ca2+ del SR

2+
liberación de La Ca sarcoplásmico puede ocurrir por cualquiera de los dos mecanismos: La
2+
liberación de Ca inducida2+ por el Ca o la liberación de Ca2+ mediada 3 por el IP. Como ya hemos
visto, la CICR desempeña un papel clave en el acoplamiento de la CE en el músculo cardíaco, en el
que los canales de2+ Ca de tipo L están muy ordenados y cerca de los canales de liberación de2+ Ca en
el RE. Así, la 2+afluencia de Ca a través de 2+los canales de Ca tipo L puede desencadenar la CICR.
Algunos agonistas (norepinefrina) provocan la contracción del músculo liso al desencadenar la
producción de IP3, que se une a un receptor específico en la membrana del SR del músculo liso. El
receptor de IP3 es un canal de Ca2+ activado por un ligando. Por lo tanto, un receptor en la membrana
plasmática puede inducir indirectamente, a través de3 la IP, la 2+liberación de Ca del RE y, por lo tanto,
la contracción.

(3) Entrada de Ca2+ a través de canales independientes de voltaje.

Acabamos de señalar que los ligandos extracelulares que se unen a los receptores acoplados a
proteínas G pueden provocar la liberación de Ca 2+ del RE. El eventual agotamiento de los 2+
almacenes
de Ca en el RE conduce de alguna manera a la activación de los canales de Ca2+ operados por
almacenes (SOCs), que median la
2+ entrada de Ca a través de la membrana celular. El Ca 2+que entra a través de estos canales permite
ique la [Ca2+] se mantenga elevada incluso después del agotamiento del RE y también parece rellenar
los almacenes 2+
de Ca del RE. Los SOCs juegan un papel importante en una variedad de tipos de
células.
Tanto la 2+liberación de Ca del RE como la entrada de Ca a 2+través de los SOC son independientes del
voltaje. Estos dos mecanismos proporcionan el Ca 2+
que subyace a una forma de acoplamiento
farmacomecánico. Así, los fármacos, los neurotransmisores excitatorios y las hormonas pueden
inducir una contracción del músculo liso que es independiente de la generación del potencial de acción.

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