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Capítulo 3
Dermatitis atópica: fisiopatología

W. David Boothe, James A. Tarbox y Michelle B. Tarbox

Resumen La fisiopatología de la dermatitis atópica es compleja y multifactorial, e involucra

elementos de disfunción de la barrera, alteraciones en las respuestas inmunitarias mediadas por
células, hipersensibilidad mediada por IgE y factores ambientales. Las mutaciones de pérdida de
función en la filagrina se han implicado en la dermatitis atópica grave debido a un aumento
potencial en la pérdida de agua transepidérmica, alteraciones del pH y deshidratación. También
se han identificado otros cambios genéticos que pueden alterar la función de barrera de la piel,
dando lugar a un fenotipo de dermatitis atópica. El desequilibrio de las citoquinas Th2 a Th1
observado en la dermatitis atópica puede crear alteraciones en las respuestas inmunes mediadas
por células y puede promover la hipersensibilidad mediada por IgE, las cuales parecen
desempeñar un papel en el desarrollo de la dermatitis atópica. Además, se debe tener en cuenta
el papel del medio ambiente en la causa de la dermatitis atópica y el impacto de los productos
químicos como el formaldehído en el aire, los detergentes agresivos, las fragancias y los
conservantes. El uso de detergentes alcalinos agresivos en productos para el cuidado de la piel
también puede alterar de manera desfavorable el pH de la piel, lo que provoca cambios
posteriores en la actividad de las enzimas y desencadena la inflamación. Los contaminantes
ambientales pueden desencadenar respuestas tanto de las vías inmunitarias innatas como de las
adaptativas. Este capítulo discutirá la etiología multifacética de la dermatitis atópica que nos
ayudará a dilucidar posibles objetivos terapéuticos. También revisaremos las opciones de
tratamiento existentes y su interacción con los complejos desencadenantes inflamatorios y moleculares de la derm

Palabras clave Dermatitis atópica • Fisiopatología • Barrera • Hipersensibilidad •

Medioambiente

W. David Boothe, MD • MB Tarbox, MD (*)

Departamento de Dermatología, Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad Tecnológica de Texas,
Lubbock, Texas, EE. UU.
correo electrónico: michelle.tarbox@ttuhsc.edu

JA Tarbox, MD
Departamento de Medicina Interna, Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad Tecnológica de Texas,
Lubbock, Texas, EE. UU.

© Springer International Publishing AG 2017 EA Fortson et 21

al. (eds.), Manejo de la dermatitis atópica, Avances en medicina y biología experimental 1027,
DOI 10.1007/978-3-319-64804-0_3
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22 W. David Boothe et al.

3.1 Introducción

La etiología exacta de la dermatitis atópica (DA) aún está bajo investigación. Tanto los factores genéticos como
los ambientales han sido implicados como factores de riesgo para el desarrollo de la EA y la patogenia de la
enfermedad es claramente multifactorial e involucra procesos inmunológicos que incluyen la disfunción de IgE
tipo 1, defectos en las respuestas inmunitarias mediadas por células y cambios relacionados con la disfunción
de la barrera. A continuación, se discutirán en detalle los factores que contribuyen a la etiología de la EA,
incluidas las causas intrínsecas y extrínsecas de la disfunción de la barrera y el papel de la cascada inflamatoria
en la EA.

3.2 Disfunción de la barrera cutánea en la dermatitis atópica

Una de las principales teorías fisiopatológicas sobre la dermatitis atópica involucra la disfunción de la barrera
natural de la piel. Un concepto fundamental en la comprensión actual de la DA es la premisa de que las
anomalías de la barrera son un factor impulsor de la EA más que una consecuencia. La prueba de esta teoría
proviene en términos generales del hecho de que la piel clínicamente no afectada en pacientes que padecen
EA, o la piel que ha estado libre de inflamación durante un corto período de tiempo, muestra una disfunción
continua de la barrera [1].
Las causas intrínsecas de tal disfunción son un componente importante de los problemas de la barrera cutánea.
Es importante discutir los procesos genéticos, mediados por células y otros implicados en la disfunción de la
barrera cutánea para comprender completamente la patogenia de la EA.
La base de una barrera cutánea que funciona normalmente comienza con el estrato córneo (SC), una capa
de tejido que consta de corneocitos anucleados sostenidos en una matriz lamelar. Las funciones básicas del
SC incluyen actuar como una barrera permeable que evita la pérdida de agua por evaporación transcutánea y
proporciona una barrera antimicrobiana, además de fomentar la colonización por la flora bacteriana no patógena
[2].
Las láminas laminares, una matriz de soporte en el SC, están compuestas por altas concentraciones de
ceramidas, colesterol y ácidos grasos libres. Estas moléculas hidrofóbicas extracelulares son un componente
importante en la prevención de la pérdida de agua en la piel. Los precursores de la matriz hidrofóbica son
entregados por cuerpos lamelares en forma de fosfolípidos, sulfatos de colesterol y otras moléculas. Asimismo,
las enzimas necesarias para la síntesis de la matriz lamelar también son transportadas por cuerpos lamelares
[3]. La interacción entre los precursores y las enzimas crea moléculas como las ceramidas que son necesarias
para que los componentes anteriores se autoorganicen en la matriz.

Los cuerpos lamelares también generan simultáneamente proteasas y partículas antimicrobianas. Varias
moléculas antimicrobianas, incluida la ÿ-defensina 2 humana y el péptido catelicidina carboxiterminal, se envían
a la matriz intercelular SC a través de excreciones del cuerpo lamelar [4, 5].
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3 Dermatitis atópica: fisiopatología 23

3.3 Genética y disfunción de la barrera cutánea en la

dermatitis atópica

La genética juega un papel importante en el buen funcionamiento de la barrera cutánea. Se han estudiado
muchas mutaciones genéticas en relación con la dermatitis atópica; sin embargo, la mutación de la
filagrina (FLG) se destaca actualmente como el principal impulsor del cambio atópico [3, 6, 7]. Son
posibles múltiples mutaciones de FLG y se han descubierto a través de una investigación detallada. Más
predominantemente, se ha encontrado que las mutaciones R501X y 2282del4 FLG conducen a la pérdida
completa de los productos FLG [7]. Hasta el 60% de los europeos afectados por dermatitis atópica
muestran algún tipo de mutación FLG [3].
Encontrar una expresión disminuida de FLG y, por lo tanto, una queratohialina de tipo F baja, puede dar
como resultado una escasez de gránulos de queratohialina [8]. Esta escasez de gránulos de queratohialina
provoca la ruptura del estrato granuloso. Tal interrupción tiene muchos efectos e influye en gran medida
en la diferenciación y el crecimiento de un SC normal. El preproducto de FLG, pro-FLG, es una
fosfoproteína altamente catiónica que se compone de una gran cantidad de aminoácidos hidrofóbicos [9].
Durante el procesamiento normal de pro-FLG a FLG, estos aminoácidos se eliminan de la proteína a
medida que maduran los corneocitos y luego se desaminan en ácidos policarboxílicos, también conocidos
como factores humectantes naturales (NMF). Estudios recientes han sugerido que un aumento de pro-
FLG podría interferir con las secreciones del cuerpo lamelar [9]. De manera similar, la interrupción del
procesamiento de pro-FLG a FLG que normalmente ocurre durante la transición de stratum granulo sum
a SC, conduce a la pérdida de todos los subproductos, incluidos los factores humectantes naturales
(NMF). Esta interrupción disminuye la atracción osmótica, debido a que los solutos más bajos crean
atracción, que normalmente hidrata los corneocitos. Un efecto inmediato de tal disminución es la creación
de un gran gradiente de agua a través de la capa SC que probablemente aumente la pérdida cutánea de
agua desde los niveles normales [3]. La pérdida de NMF también afecta el bioma de la piel. Se ha
demostrado que los NMF favorecen la adhesión de bacterias no patógenas y evitan la agregación de S.
aureus , lo que a menudo previene infecciones [10].

El aumento en la presentación de antígenos que se encuentra debido a la dermatitis atópica también

puede explicarse por cambios en la mutación de FLG. La falta de metabolitos ácidos posteriores, como
el ácido transurocánico, conduce a un aumento del pH que se encuentra en el SC [3], lo que da como
resultado un pH superficial menos ácido. El pH ácido normal del SC cumple muchas funciones en el
mantenimiento de una barrera cutánea saludable, incluido el desalentar el crecimiento de bacterias
patógenas, fomentar el envejecimiento del crecimiento de la flora normal de la piel y mantener las serina
proteasas de la superficie de la piel en un estado inactivo. El pH menos ácido que se produce en la EA
permite que estas serina proteasas se activen, lo que conduce a una mayor disfunción de la barrera a
través de la degradación de los corneodesmosomas y enzimas importantes en el metabolismo de los lípidos [11].
Además de las mutaciones de FLG, existen otras vías genéticas implicadas en la patogenia de la
dermatitis atópica. Una mutación hereditaria de pérdida de función en el gen SPINK5 que codifica el
inhibidor de la tripsina tipo Kazal linfoepitelial inhibidor de la serina peptidasa (LEKTI), da como resultado
un conjunto de síntomas clínicos conocidos como Síndrome de Netherton que presenta de manera
prominente la EA relativamente grave, lo que ayuda a crear un caso para el papel del desequilibrio de la
serina proteasa en la patogenia de la EA [12, 13]. Este síndrome implica la degradación mediada por
serina proteasa sin restricciones de enzimas de procesamiento de lípidos y proteínas de
corneodesmosomas debido a la pérdida de la función de
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24 W. David Boothe et al.

el típico inhibidor de estas enzimas. Adelgazamiento importante de la SC sigue a la degradación de

estos componentes vitales de la barrera epidérmica que lleva a los hallazgos clásicos de AD junto con
adelgazamiento de la mucosa. Si bien no todos los estudios genéticos están de acuerdo sobre el tema,
los experimentos con animales realizados con un aumento de la serina proteasa causaron la
degradación del corneodesmosoma y fallaron en la generación de ceramida en los modelos de AD. Se
ha sugerido que las elevaciones de la serina proteasa pueden provocar un mecanismo secundario de
disfunción en el receptor de tipo 2 activador del plasminógeno (PAR2). Este tipo de activación del
receptor regula a la baja las secreciones del cuerpo laminar, lo que provoca una regulación a la baja
adicional de la producción de lípidos SC. Estos resultados se correlacionan con la disminución de
productos extracelulares de los cuerpos lamelares que se observa en la EA.

3.4 Procesamiento anormal de proteínas y enzimas en la

dermatitis atópica

Otra posible causa de la falla directa de la barrera proviene del procesamiento anormal de proteínas y
enzimas cuando se interrumpen las características óptimas de SC. Los cambios en el pH de la piel, el
gradiente de calcio y otros factores pueden alterar la expresión de proteínas y enzimas necesarias para
una función de barrera adecuada [10]. La alteración de los cuerpos lamelares en la piel atópica puede
dar lugar a déficits de ácidos, lípidos y enzimas necesarios para el funcionamiento normal de la barrera
[10]. Las proteínas estructurales como FLG, loricrin e involucrin necesitan enzimas basadas en la piel
que funcionen correctamente para formarse por completo. FLG, por ejemplo, es desaminado
específicamente por la peptidil deiminasa. Normalmente, FLG se descompone en péptidos más
pequeños y aminoácidos libres, creando finalmente factores humectantes naturales (NMF) como el
ácido carboxílico o el ácido urocánico al final del proceso [14]. Estos factores ayudan a evitar brechas
entre los corneocitos mejorando así la integridad de la SC.
Durante muchos años, se ha sabido que la piel tiene un pH ácido natural que ayuda en la función
de barrera adecuada. El pH promedio de la superficie de la piel en un hombre sano está entre 5,4 y 5,9
[15]. Estudios más recientes han mostrado muchos caminos endógenos que ayudan a mantener ese
estado ácido. Los subproductos de la síntesis de ácidos grasos libres, el intercambio de sodio y
protones y las vías de queratinización se han encontrado como fuentes de acidez de la piel [16, 17].
Este pH ácido normalmente permite que las bacterias no patógenas favorables se adhieran a la piel
sobre las bacterias invasivas. La alteración del pH natural de la piel permite que las infecciones se
arraiguen con mayor facilidad, lo que abre la posibilidad de infecciones secundarias.

Las serina proteasas, como KLK5 o KLK7, tienen un pH óptimo cerca del rango neutral. Los
cambios de pH que provocan que la acidez de la piel se acerque a 7 pueden aumentar la actividad de
estas enzimas hasta en un 50 % en algunos casos [18]. Dado que KLK5 y KLK7 están involucrados en
la descamación, su activación excesiva puede adelgazar la barrera cutánea. Algunas enzimas
beneficiosas requieren un ambiente ácido para una función óptima; La beta-glucocerebrosidasa y la
esfingomielinasa normalmente generan lípidos. Sus niveles de pH preferidos están mucho más cerca
del pH normal de la piel. Tomados en combinación, el rango normal del pH de la piel es muy importante
para una función de barrera adecuada. Se ha demostrado en estudios que los pacientes con dermatitis
atópica tienen niveles de pH de la piel significativamente elevados [19]. Este cambio en el nivel de pH
de la piel también se encuentra en la piel no afectada y se encuentra, en mayor medida, cuando las lesiones activas son
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3 Dermatitis atópica: fisiopatología 25

presente [1]. Las anomalías epidérmicas se pueden notar fácilmente al bloquear la fosfolipasa A2
secretora o el intercambiador de protones de sodio. El retraso en el rejuvenecimiento de la barrera
epidérmica también se nota cuando el pH de la piel aumenta por estos mecanismos [20].
El gradiente de calcio es otro componente importante de la homeostasis epidérmica que es
relevante. Este gradiente es importante para mantener una diferenciación celular adecuada y se puede
interrumpir fácilmente con una simple prueba de tiras con cinta adhesiva [21]. En el funcionamiento
normal, la reparación de la barrera cutánea se inicia con la secreción de cuerpos lamelares y, por tanto,
con la liberación de sus productos. La pérdida de un gradiente de calcio normal detiene este proceso al
detener la creación adecuada de cuerpos laminares. Curiosamente, este problema se puede
contrarrestar con cambios de pH en un individuo normal [10].

3.5 Disfunción de la unión estrecha en la dermatitis atópica

El deterioro de la función de la unión estrecha en la dermatitis atópica es otro mecanismo que respalda
la hipótesis del “afuera hacia adentro” de la disfunción intrínseca de la barrera. La disfunción de la
unión estrecha en el estrato granuloso conduce a una función de barrera inadecuada en el SC.
Normalmente, las uniones estrechas median en un tipo de adhesión célula-célula. Estas uniones se
consideran una red de hebras que proporcionan una barrera principal para la difusión de solutos entre
las células. Cada hebra está compuesta por proteínas transmembrana, ocludinas y claudinas [22].
Estas proteínas transmembrana, junto con la zonula occludens, forman una estructura citosólica y
regulan el ensamblaje de las uniones estrechas. El SC, la principal barrera externa del cuerpo, está
respaldado por estas uniones estrechas que se encuentran en la capa de células granulares. La
infiltración de patógenos en la epidermis regula de inmediato la función de la unión estrecha a través
de la señalización del receptor tipo toll, lo que indica que las uniones estrechas son una parte
fundamental del sistema inmunitario innato para prevenir una mayor invasión [23]. A partir de esta
relación, parece probable que las uniones también ayuden a mantener la homeostasis de la barrera. De
hecho, un estudio expuso la piel con uniones estrechas dañadas a la enterotoxina de Clostridium
perfringens e identificó un problema de procesamiento de pro-filagrina que afectó en gran medida la
barrera de la piel [24].
Del mismo modo, se observaron los mismos efectos en ratones knockout para claudina-1. De ello se
deduce que las uniones estrechas juegan un papel importante en la función y formación de la SC y que
la función anormal de claudina-1 en la dermatitis atópica puede contribuir a la disfunción de la barrera
de la SC. Los estudios han demostrado, a través del análisis de transferencia Western, que la piel con
dermatitis atópica tiene cantidades más bajas de claudina-1 en comparación con la piel normal, lo que
respalda la hipótesis de la unión estrecha [23]. También se encontró que la proteína ZO-1 que se
encuentra en la zonula occludens es anormalmente baja en la piel afectada con dermatitis atópica.
La falla de la unión estrecha también puede estar relacionada con anomalías inmunológicas que se
encuentran comúnmente en la dermatitis atópica. Es bien sabido que las células Th2 y Th17 están
implicadas en la patogenia de la EA. Este principio inspiró estudios diseñados para evaluar los efectos
de las citocinas Th2 y Th17, IL-4, IL-17, IL-22 y el factor de necrosis tumoral alfa, en las uniones
estrechas. Estos estudios demostraron que la IL-17 en particular podría afectar la piel en dosis tan
bajas como 1 ng/mL [23]. En especímenes modelo de piel expuestos a 10 y 100 ng/mL de IL-17, los
trazadores alcanzaron las capas granulares superiores sin restricciones en áreas de uniones estrechas.
Las otras citocinas parecían tener
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26 W. David Boothe et al.

poco efecto sobre la difusión del trazador, por lo que los trazadores no alcanzaron las capas granulares.
En consecuencia, se decidió que la IL-17 atenuaba la barrera de unión estrecha en los modelos de piel.
Investigaciones posteriores demostraron que la claudina-1 y la claudina-4, componentes clave de las
uniones estrechas, se degradaban de forma dependiente de la dosis cuando se exponían a la IL-17 [23].
El deterioro de las uniones estrechas conduce a la interrupción de la SC y también a una interrupción del
procesamiento de FLG. Más investigación sobre IL-17 mostró un efecto sobre el procesamiento de FLG
en sí. Los modelos de piel tratados con 100 ng/mL de IL-17 mostraron engrosamiento de la SC, pero
todos los gránulos de FLG habían desaparecido. El grosor epidérmico también se redujo en el tratamiento
con IL-17. Extrañamente, la señal general de FLG aumentó por IL-17, por lo tanto; se teoriza que la
degradación de FLG a aminoácidos puede ser lo que se ve afectado por la IL-17. Los monómeros FLG
aumentaron considerablemente, pero los aminoácidos extraídos disminuyeron en el SC con más
investigaciones que respaldan la teoría del deterioro de la descomposición.

3.6 Disfunción de la barrera antimicrobiana en la dermatitis atópica

Una barrera menos física pero igualmente importante que se interrumpe en la dermatitis atópica es la
barrera antimicrobiana. El efecto antimicrobiano de la barrera epidérmica y las características físicas de
la barrera están directamente relacionados; por lo tanto, la ruptura de la barrera física provoca la salida
de agua y permite la entrada de la infección. Esto comúnmente conduce a la colonización de la piel por S.
aureus. Tal colonización de la piel puede conducir a la exacerbación de la EA debido al aumento de la
producción de IgE, así como al aumento de la IgE dirigida especialmente a las toxinas de S. aureus [25,
26]. La interrupción de la barrera física de la piel puede conducir a un aumento de las tasas de infección
que pueden alterar aún más la función antimicrobiana de la piel y la barrera física de la piel. La prevención
de infecciones adicionales también se ve comprometida debido al aumento del pH SC junto con la pérdida
de ácidos grasos libres, metabolitos de ceramida y otras moléculas que funcionan normalmente y todas
tienen efectos antimicrobianos. Las proteínas de superficie que existen en S. aureus también pueden
regular a la baja la producción de ácidos grasos libres [27]. La función de barrera también puede verse
dañada por la regulación a la baja mediada por Th2 de varios procesos de AMP cíclico. El producto de
catelicidina humana, la catelicidina y las ÿ-defensinas 2 y 3 humanas están reguladas negativamente en
el entorno dominado por Th2 que se encuentra en la EA. Varias de estas moléculas son normalmente
activas contra S. aureus y su regulación a la baja conduce a una infección más fácil de la piel por la
ruptura de la barrera resultante. Asimismo, la catelicidina está directamente involucrada en la integridad
del epitelio extracutáneo y su disminución altera la barrera cutánea.

3.7 Factores ambientales de la disfunción de la barrera cutánea

Los factores ambientales también pueden desempeñar un papel importante en el fallo intrínseco de la
barrera cutánea. La exposición prolongada a la humedad ambiental reducida acelera la pérdida de agua
transepidérmica (TEWL) en la dermatitis atópica y amplifica los defectos de la barrera, lo que permite una
mayor señalización de las citocinas de las moléculas inflamatorias [3, 28]. El estrés psicológico externo
también puede causar los problemas de barrera de la piel que se observan comúnmente en personas atópicas.
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3 Dermatitis atópica: fisiopatología 27

dermatitis [29, 30]. Los cambios en los glucocorticoides inducidos por el estrés pueden inhibir la
síntesis de ceramidas, colesteroles y ácidos grasos libres que normalmente se encuentran en la
piel sana. Esta inhibición de moléculas interrumpe la barrera hidrofóbica, lo que permite una mayor
pérdida de agua de la piel, lo que empeora la EA y otras afecciones inflamatorias de la piel.

3.8 Factores externos en el desarrollo de la dermatitis atópica

Los factores y estímulos externos también son componentes importantes en el desarrollo de la EA.
Se han estudiado varios estímulos y se ha demostrado que aumentan el riesgo de EA o
dermatitis atópica como síntomas debido a la exposición. Un factor externo reconocido como la
molécula necesaria para la supervivencia de las bases y directamente relacionado con el desarrollo
de la DA es el agua. Se ha demostrado que la dureza del agua, que es la cantidad de carbonato
de calcio (CaCO3) disuelto en el agua, y la concentración de cloro en el agua tienen una correlación
con la DA [31]. Un estudio realizado en el Reino Unido exploró los efectos tanto del CaCO3 como
del cloro en el agua en 317 bebés diagnosticados con dermatitis atópica. En este estudio, la
dermatitis atópica fue más común en el subgrupo de bebés expuestos a niveles elevados de
CaCO3 y cloro en comparación con los grupos de bebés con agua dura y cloro de referencia [31].
Las estimaciones de TEWL aumentaron en los grupos positivos para la mutación FLG que también
estuvieron expuestos a altas cantidades de CaCO3 en el agua. Esta asociación positiva no se
encontró en niños sin las mutaciones FLG. Los hallazgos finales del estudio llevaron a los autores
a concluir que los altos niveles de dureza del agua conducen a un aumento estadísticamente
significativo de casos visibles de EA en los bebés estudiados. La exposición al cloro en el agua
sugirió un aumento de los casos de dermatitis atópica visible, pero no alcanzó el umbral necesario
para ser considerado significativo según los estándares del estudio [31]. Se discutió, pero no se
confirmó, una influencia propuesta sobre la expresión génica con los niveles de CaCO3 .

Otros estudios han analizado el efecto de los contaminantes industriales comunes como un
factor externo relacionado con la salud de la piel con y sin EA. Un estudio en particular examinó el
efecto del formaldehído en el aire sobre la piel. Dos grupos de niños, uno con EA y otro sin, fueron
expuestos a un placebo o al aldehído de forma en aerosol [32]. Se observaron grandes aumentos
en la pérdida de agua transepidérmica en ambos grupos expuestos al formaldehído, siendo los
efectos de mayor magnitud en los pacientes con DA. Los grupos AD también demostraron cambios
en el pH de la piel hacia un pH neutro. Los posibles efectos de tal cambio se han discutido
anteriormente. Estudios similares han demostrado que sustancias como el monóxido de carbono,
el dióxido de nitrógeno, el benceno, el tolueno y los compuestos orgánicos volátiles tienen efectos
importantes en la salud de la piel; sin embargo, el estudio que se centró en el formaldehído fue el
primero en confirmar una relación directa entre el empeoramiento de la DA y la exposición a dichas
sustancias químicas en el aire [32]. Se han propuesto varios mecanismos para explicar la relación
entre las sustancias químicas transportadas por el aire y la salud de la piel, pero la respuesta
exacta sigue en estudio. La inducción de la muerte celular, el aumento de la expresión de IL-4 y
otras citocinas Th2, o el aumento de la expresión del ARNm que conduce a un aumento de las
citocinas proinflamatorias se han sugerido como posibles mecanismos [32]. En un modelo de ratón,
la solución de formaldehído aumentó la expresión de IL-4, IL-13 e IFN-ÿ. El efecto de la
contaminación ambiental en la piel.
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28 W. David Boothe et al.

La salud puede explicar algunas disparidades en la prevalencia de la enfermedad de Alzheimer en niños

criados en entornos urbanos y es probable que presente un área significativa de investigación en el futuro.
Un aumento de los contaminantes del aire se ha asociado con un aumento de las enfermedades de
tipo alérgico en general y algunos estudios epidemiológicos sugirieron que esto también es cierto
específicamente para la DA [33]. Estos contaminantes del aire pueden modificar directamente la respuesta
inmune y aumentar el riesgo de enfermedad atópica. Los estudios han demostrado una correlación entre la
expresión de la dermatitis atópica y la proximidad de su lugar de residencia con respecto a las principales
vías de comunicación [33, 34]. Los contaminantes de todo tipo, al parecer, pueden ser responsables de
causar o empeorar la dermatitis atópica. En los estudios se puede demostrar que los síntomas del eczema
se asociaron significativamente con la presencia de benceno, material particulado 10 (PM10), compuestos
de óxido de nitrógeno y monóxido de carbono. Se ha demostrado que el benceno y sus metabolitos en
particular afectan realmente la cascada inmunológica [35]. Los mastocitos, los basófilos y una combinación
de células T y macrófagos estuvieron todos implicados, lo que provocó un aumento de los síntomas de la
dermatitis atópica. Un estudio de niños de 3 años mostró que la exposición al benceno y otras sustancias
químicas aumentó el número de células T CD3+ productoras de IL-4, posiblemente proporcionando un
mecanismo para la respuesta alérgica tipo 2 que conduce a la EA [36]. Estudios alemanes han demostrado
que actividades simples como pintar u obtener muebles nuevos en el primer año de vida de un niño están
asociadas con el desarrollo de la EA.

La exposición prenatal e infantil a estímulos ambientales también se ha relacionado con la DA. Por
ejemplo, se cree que la exposición al humo de tabaco ambiental induce un estado Th2 dominante después
del nacimiento [37]. Este cambio a un estado Th2 dominante aumenta las posibilidades de desarrollar AD.
Los alérgenos de contacto también pueden exacerbar la DA y aumentar las posibilidades de que se
desarrolle. Se han identificado más de 3700 compuestos como posibles alérgenos de contacto en el medio
ambiente [38]. Los metales como el níquel, el cobalto y el cromo se consideran fuentes muy comunes de
reacciones de hipersensibilidad que pueden simular la DA [39]. La estimulación de la piel con níquel y otros
metales conduce a un patrón específico de secreción de citoquinas que involucra tanto a las citoquinas de
tipo Th1 como a las de tipo Th2 [40, 41]. Esta liberación de factores inmunes es muy similar a las citocinas
que se encuentran en los casos de EA; Según un análisis de sangre, el IFN-ÿ y la IL-5 parecen desempeñar
un papel importante en la activación de la enfermedad por exposición a metales [42].

3.9 El papel de los productos de cuidado personal y

los alimentos en el desarrollo de la dermatitis atópica

Otras cosas comunes que se encuentran en la vida diaria también pueden contener una miríada de posibles
disruptores de la barrera cutánea. Los productos de cuidado personal suelen tener fragancias y otros
compuestos que pueden causar una reacción alérgica. Asimismo, los conservantes que se encuentran en
todo, desde los esmaltes de uñas hasta ciertos alimentos, pueden estar implicados en la marcha atópica y
pueden influir en el desarrollo de la DA. El uso de jabón ha aumentado considerablemente en todo el mundo
industrializado desde 1981, desde 76 millones hasta 453 millones de libras en años más recientes [10]. El
uso de productos de jabón es importante porque se ha demostrado que el uso de jabones en la piel, en
particular jabones alcalinos,
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3 Dermatitis atópica: fisiopatología 29

aumentar significativamente el pH de la piel al mismo tiempo que disminuye el contenido de grasa

de la piel [43]. Igualmente preocupante, el uso de jabón provocó adelgazamiento de la SC tanto en
pieles normales como atópicas sin lesiones. Tanto el cambio en el pH de la piel como el
adelgazamiento del SC pueden causar o empeorar la dermatitis atópica. Se ha demostrado que el
uso de detergente aumenta la liberación de citoquinas y cambia la liberación de enzimas degradantes
[44, 45]. Es probable que la vía PAR2 en la piel, que está involucrada en la picazón y está regulada
por serina proteasas dependientes del pH, responda al uso de jabón y detergente [10, 46]. Tal
aumento en el uso puede, por sí mismo, contribuir a la patogenia de la EA.
Los ingredientes de los cosméticos y los alimentos a menudo están implicados en la vía atópica.
El metildibromo-glutaronitrilo, un conservante de uso común en cosméticos y otros productos
químicos comúnmente utilizados en artículos de tocador, cosméticos y esmaltes de uñas, tienen
una clara asociación con la dermatitis de contacto [47]. La vía de la dermatitis de contacto es similar
a la cascada inflamatoria que se observa en la EA y, por lo tanto, deben sospecharse asociaciones
positivas entre dicha sustancia química y la EA. De manera similar, ahora se acepta generalmente
que los alérgenos alimentarios tienen un efecto sobre la dermatitis atópica, aunque el nivel de este
efecto aún está bajo investigación [48, 49]. Los cinco alérgenos alimentarios comunes reconocidos
como posiblemente participantes en la patogenia de la EA son los huevos, la leche, la soja, el maní
y el trigo, demostrando los huevos y la leche el vínculo correlativo más estrecho [50]. Los estudios
más antiguos probablemente sobrestimaron la importancia de la alergia alimentaria en la causa y
exacerbación de la DA; sin embargo, es probable que exista una subpoblación de pacientes en los
que la alergia alimentaria desempeñe un papel estimulante importante. Es importante señalar que
la eliminación aleatoria o ciega de grupos de alimentos de las dietas de los pacientes que padecen
EA no ha demostrado ser eficaz para mejorar el curso de la enfermedad y puede crear deficiencias
nutricionales en los niños en desarrollo. Los pacientes con EA de moderada a grave con
antecedentes de empeoramiento de los síntomas clínicos después de la ingesta de ciertos alimentos,
o los pacientes con enfermedad recalcitrante pueden beneficiarse de la detección realizada por un alergólogo.
Los esteroides tópicos, un tratamiento a largo plazo para la dermatitis atópica, también pueden
aumentar el riesgo de recurrencia. Los estudios han sugerido que los defectos de la barrera no se
reparan con el uso de esteroides y que la piel es hasta un 70 % más delgada en las áreas donde
se usan los esteroides [10, 51]. Hay una disminución en las láminas de lípidos y un menor número
de gránulos que se encuentran en el SC y la unión del estrato granuloso cuando se usan esteroides
[52]. El brote de rebote que se ve a menudo después de que se interrumpe el uso de esteroides
tópicos sugiere respuestas similares a la extracción de la cinta [10]. De manera similar, se ha
demostrado que los esteroides aumentan la expresión de la proteasa descamativa KLK7 [53]. Este
aumento se ha asociado positivamente con el aumento de las lesiones de dermatitis atópica. Una
estrategia completa para el tratamiento de la dermatitis atópica debe abordar tanto el control de la
inflamación con el uso juicioso de esteroides tópicos como la reparación de la barrera utilizando
humectantes nutritivos y la sustitución de limpiadores suaves en lugar de detergentes más fuertes.

3.10 La cascada inflamatoria en la dermatitis atópica

Cualquier discusión sobre la EA debe incluir una revisión de la cascada inflamatoria y sus efectos.
Estudios recientes de todo el genoma han destacado las citoquinas Th2 como KIF3A, IL-4 e IL 13
como moléculas principales involucradas en la dermatitis atópica [54, 55].
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Asimismo, los receptores de IL-1 también han sido implicados. La comprensión básica de la cascada
inflamatoria en la EA se describe como una enfermedad de células T bifásica. Las señales Th2 dominan las
primeras fases del proceso de la enfermedad, donde un cambio de Th2 a Th1 parece promover la cronicidad
de la enfermedad [56, 57]. Estudios más recientes también han implicado a las células T productoras de
IL-22 ya las células T productoras de IL-17 tanto en el inicio como en el mantenimiento de la EA. Las
infiltraciones de células T CD3+, células dendríticas CD1c+ y células dendríticas CD1c+ también se
encuentran en la dermatitis atópica aguda [57].
Histológicamente, las células que expresan ARNm para citocinas Th2, como IL-4 e IL-13, se expresan
mucho en las lesiones agudas durante la dermatitis atópica, mientras que las lesiones crónicas tienen un
mayor número de células que expresan ARNm para INF-ÿ [58]. El antígeno de los ácaros del polvo doméstico
se ha utilizado en pruebas de parches para confirmar el cambio entre los tipos de ARNm de IL-4 a INF-ÿ [59].
No se puede ignorar la importancia de la desviación de Th2 a Th1; Las moléculas relacionadas con IL-4 e
IL-13, como CCL17 y galectina-9, se correlacionan directamente con la gravedad de la dermatitis atópica.
Estudios recientes también han indicado un papel único para las células T22 productoras de IL-22 en la
dermatitis atópica. Las células T22 humanas producen IL-22 sin la IL-17 que se observa coproducida en
células murinas. Estas células infiltradas incluyen células auxiliares CD4+ Th22 y células citotóxicas CD8+
Tc22 [60]. La gravedad de la enfermedad se correlacionó mucho más estrechamente con las células Tc22
que con las células Th22.
La citometría de flujo se utilizó para demostrar que la dermatitis atópica infantil carecía de las células Th1
típicas, mientras que la dermatitis atópica del adulto, generalmente de naturaleza más crónica, tenía un alto
contenido de células Th22 [61].
Además, las citocinas Th2 y Th22 también regulan las proteínas necesarias en la barrera epidérmica
durante el funcionamiento normal. Se demostró que las citocinas Th2 IL-4 e IL-13 inhiben la función de FLG,
así como los ARNm necesarios para la producción adecuada de FLG [62, 63]. Este efecto fue lo
suficientemente fuerte en algunos pacientes para simular una mutación de pérdida de función en FLG ya
discutida anteriormente. En contraste con estos cambios, la piel con lesiones activas de dermatitis atópica
tenía S100A7 regulado al alza, un gen que también se encuentra en el locus de FLG.

Las células dendríticas también juegan un papel clave en la EA. Las células dendríticas son un
subconjunto de células que se especializan en la captación y presentación de antígenos. Cuando estas
células se encuentran en la epidermis se denominan células de Langerhans y generalmente contienen gránulos de Birbeck.
Las células de Langerhans se encuentran en la piel lesionada y no lesionada en pacientes con dermatitis
atópica. Tienen una afinidad muy alta por los receptores de IgE y son necesarios para las respuestas
inmunitarias a la penetración de antígenos proteicos en la epidermis [64]. Otro subconjunto de células
dendríticas involucrado en procesos inflamatorios se infiltra en la piel atópica muy temprano en el proceso
[65]. Este subconjunto de células tiene altos niveles de CD11b y CD11c en lugar de los gránulos de Birbeck
normales. Debido a que los altos niveles de CD11b y CD11c son una diferencia significativa, estas moléculas
se han sugerido como objetivos para el tratamiento y estudios adicionales [66, 67].

Una definición generalmente aceptable de atopia es la sobreproducción de anticuerpos IgE o

antecedentes personales de asma, rinitis alérgica, EA u otras enfermedades alérgicas [58]. Por lo tanto, la
función de la IgE debe explicarse en relación con la EA. Las citocinas Th2 ayudan a activar las células B en
la vía de producción de IgE [68]. Esto es congruente con la desviación Th2 observada en la EA infantil.
Estudios específicos han confirmado que las citocinas CCL17 y CCL22 relacionadas con Th2 se correlacionan
directamente con el suero
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3 Dermatitis atópica: fisiopatología 31

niveles de IgE para alérgenos de trigo y ácaros. Se han sugerido autoantígenos plausibles como la
profilina 1, la ciclofilina B y la proteína ribosomal P2 como objetivos potenciales de la IgE en la EA. Se
han encontrado linfocitos T CD8+ autorreactivos en estudios de dichos autoantígenos que destacan el
posible papel de la IgE autorreactiva en la exacerbación o perpetuación de la gravedad de la EA [69].
Debido a la interacción entre las células T y la IgE, las células T autorreactivas también deben
considerarse en la patogénesis atópica. Un coactivador transcripcional alfa-NAC normalmente participa
en la clasificación de polipéptidos recién sintetizados sin ninguna homología con alérgenos ambientales
conocidos [70]. Los pacientes con dermatitis atópica con anticuerpos IgE anti-alfa-NAC produjeron
cantidades mucho mayores de IL-17, IL-22 e INF-ÿ [70]. Muy recientemente, la autorreactividad entre
las células T CD8+ y el alfa-NAC se ha encontrado específicamente en la EA [71]. Estos mecanismos
de reconocimiento de autoantígenos pueden proporcionar una base racional para el papel de la IgE
autorreactiva y las células T en la exacerbación y continuación de la EA.

La muerte celular también juega un papel en el empeoramiento de la EA. Los queratinocitos de

pacientes con DA muestran un aumento en la apoptosis mediada por IFN-ÿ en comparación con la piel sana.
Los genes relacionados con la apoptosis NOD2, DUSP1 y ADM fueron todos inducidos por el IFN-ÿ
proceso en los queratinocitos primarios encontrados en pacientes con DA [72]. La pérdida de células de
la piel debido a la apoptosis puede causar brechas en la barrera de la piel, lo que permite una mayor
pérdida de agua y una mayor penetración del antígeno. Sería razonable suponer que dicha muerte
celular también disminuiría el número de moléculas, como los ácidos grasos libres y NMF, necesarias
para el mantenimiento adecuado de la barrera.
La colonización de lesiones de AD con S. aureus también puede afectar la función inmunológica.
Tal estímulo bacteriano conduce al predominio de los ligandos del receptor tipo Toll 2 [66, 73]. Otros
factores hacen que la IL-25 epitelial, la IL-33 y la linfopoyetina del estroma tímico aumenten en las
lesiones. La interacción de estos mediadores inflamatorios provoca una acumulación de células linfoides
innatas de tipo 2 que, según la teoría, participan en la dermatitis atópica. Se cree que las células
linfoides innatas de tipo 2 hacen que las células dendríticas fomenten un fenotipo Th2 que se encuentra
en las células T [74]. La interrupción inmunoquímica afecta aún más la barrera de la piel, lo que
posiblemente provoque brotes prolongados de EA [66].

3.11 Terapias emergentes

Las vastas vías de estudio de la EA y las vías que producen esta afección brindan una multitud de
objetivos para el tratamiento potencial. Muchos medicamentos nuevos se encuentran en ensayos de
fase 2 y varios otros mecanismos están en estudio para avanzar en el tratamiento de la EA. Los estudios
en curso de las vías involucradas en la EA dejan espacio para el desarrollo de muchos tratamientos
nuevos. Los nuevos agentes terapéuticos para la dermatitis atópica se analizarán con más detalle en un
capítulo posterior.
De todos los nuevos tratamientos, el fármaco más prometedor para el tratamiento de la EA que aún
está en estudio es el dupilumab. Dupilumab, un anticuerpo monoclonal totalmente humano dirigido a la
subunidad alfa de los receptores de IL-4, fue aprobado por la Administración de Alimentos y
Medicamentos a principios de 2017 [71, 75]. Dupilumab bloquea las señales de IL-4
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32 W. David Boothe et al.

e IL-13 que causa una mejora significativa en la inflamación y el prurito sin toxicidad limitante de
la dosis [76, 77]. También se detectaron disminuciones en los genes de expresión de ARNm
asociados con las quimiocinas Th2 con el uso del fármaco. Se encontró poca o ninguna
modulación Th1. El Eczema Area and Severity Index (EASI) se evaluó a las 16 semanas durante
los ensayos de fase II y se encontró una mejora del 73 % durante el tratamiento frente a una
mejora del 18 % en el grupo de placebo [78]. Se encontraron resultados similares en los ensayos
de fase III con efectos adversos tan bajos como el 1 %, que fue inferior al 5 % encontrado en el
grupo de placebo. Dupilumab es un punto muy brillante en la investigación del tratamiento de la
EA y representa un gran paso adelante para cualquier paciente que sufra de EA.

Otra área en estudio para el tratamiento de la dermatitis atópica son los anticuerpos anti-
receptor alfa de IL-31, Nemolizumab (CIM331). En estudios con humanos y ratones, las células
Th2 producen IL-31; y la inyección de IL-31 causa prurito como el que se encuentra en la EA
[79]. Los tratamientos con CIM331 inhibieron el prurito y mejoraron el sueño en ensayos cortos
[80]. Asimismo, el estudio de los inhibidores de la cinasa de Janus ha arrojado varios tratamientos
posibles para la dermatitis atópica. Tofacitinib, como opción de tratamiento adicional, mostró
una mejoría EASI en los estudios de fase IIa. Es un inhibidor pan-JAK que afecta principalmente
a JAK1 y JAK3, con un efecto menor en JAK2 [71]. Tanto el tofacitinib oral como el tópico están
en estudio y muestran resultados prometedores. Desafortunadamente, la posible supresión
inmunológica se ha notado como un efecto secundario en los estudios actuales y debe
investigarse con mucho cuidado antes de que el medicamento pueda considerarse para un uso
generalizado. Del mismo modo, el papel de la histamina H4 en el prurito y la inflamación también
la ha convertido en un objetivo de estudio. Un estudio en Japón encontró una mejora significativa
en el prurito tanto en los síntomas diurnos como nocturnos. La posibilidad de agranulocitosis
con dicho tratamiento ha levantado señales de alarma [71].
Otra área bajo investigación seria en la investigación de tratamientos para la EA son los
inhibidores de la fosfodiesterasa 4 (PDE-4). Apremilast, un inhibidor oral de la PDE-4, se usa
actualmente para la psoriasis y se está investigando para la EA. Un estudio no controlado
mostró una mejoría en los síntomas de la EA igual a la observada en pacientes tratados con
ciclosporina y medicamentos similares según las puntuaciones EASI y los índices de calidad de
vida [81-83]. También se están estudiando varios inhibidores tópicos de la PDE-4. La pomada
de crisaborol al 2 % fue aprobada para el tratamiento de la EA por la FDA en diciembre de 2016
y, cuando se usó dos veces al día, mostró una mejora del 71 % según el índice de gravedad de
la dermatitis atópica (ADSI) [81]. El efecto secundario más común del crisaborol es el escozor
en el sitio de aplicación. Otros inhibidores de la PDE-4 bajo investigación incluyen E6005 y
OPA-15406 [69, 74].
Omalizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une a los anticuerpos IgE.
Está aprobado para el tratamiento del asma alérgica grave y la uticaria crónica. Se ha estudiado
el uso de omalizumab en la EA, pero los resultados son contradictorios [84]. Un estudio doble
ciego mostró mejoría versus placebo; sin embargo, un estudio de 2014 mostró que los pacientes
con mutaciones de FLG no respondieron en absoluto a su uso como tratamiento [85]. El papel
de la IgE en la marcha atópica es importante, por lo que pronto podrían surgir otros medicamentos
dirigidos a esta área.
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3 Dermatitis atópica: fisiopatología 33

Varios estudios han sugerido que la vitamina D tiene un papel importante en la patogenia de la
dermatitis atópica [86, 87]. La evidencia sugiere que la suplementación con vitamina D puede ayudar
a aliviar los síntomas de la dermatitis atópica. Un pequeño estudio de 2008 mostró que 4 de cada 5
niños experimentaron alivio de los síntomas con 1000 UI de vitamina D. Lamentablemente, estudios
más amplios han mostrado resultados mixtos relacionados con este efecto, y la dosis objetivo
tampoco está clara [88].
La linfopoyetina estromal tímica (TSLP), discutida anteriormente, puede ser otro buen objetivo
para futuras opciones de tratamiento. Esta citocina derivada del epitelio está implicada en el
desencadenamiento del cambio de células T al fenotipo Th2. AMG 157, el primer fármaco TSLP
probado, ha mostrado buenos resultados en el control del asma basada en alérgenos.
En un estudio de fase I, AMG 157 demostró ser eficaz para atenuar la mayoría de las medidas en la
respuesta asmática temprana y tardía inducida por alergia, disminuyendo la disminución del FEV 1
tras la exposición al alérgeno y disminuyendo la eosinofilia en suero y esputo [89] Esta investigación
proporciona un comienzo prometedor para la investigación hacia TSLP en el tratamiento de la
dermatitis atópica.
Varias publicaciones han llamado a la dermatitis atópica la “comezón que erupciona”; por lo
tanto, detener la picazón que ocurre con la dermatitis atópica con una opción de tratamiento exitosa
sería una alta prioridad obvia para los estudios de investigación. CT327 y tradipitant son dos
medicamentos en ensayos que tienen como objetivo abordar esta sensación de picazón. Buscan
antagonizar el receptor de tropomiosina quinasa A (trkA) para CT327 y los receptores de
neuroquinina 1 (NK-1R) para tradipitant. Este enfoque neuronal del picor ha mostrado algunos
beneficios en los estudios [90]. El estudio adicional sobre el efecto directo de estos medicamentos
en la dermatitis atópica puede proporcionar nuevas y emocionantes opciones para el alivio del paciente.

3.12 Conclusión

La EA es una enfermedad compleja y multifactorial con un impacto significativo en la calidad de vida

de los pacientes que la padecen y sus familias. A medida que los médicos comprendan mejor la
patogenia de esta afección desafiante, la medicina moderna podrá proporcionar regímenes de
tratamiento más completos, opciones terapéuticas novedosas e intervenciones conductuales
perspicaces para abordar mejor las necesidades de los pacientes. El papel de los contaminantes
ambientales y del aire en el desarrollo de la EA impulsa a los médicos a abogar activamente por una
utilización considerada de los recursos y políticas ambientales bien pensadas. Desafortunadamente,
AD no es una condición simple con una solución sencilla y única; sin embargo, a medida que la
medicina se embarca en esta nueva era de descubrimientos genéticos y moleculares, habrá mejores
herramientas para abordar esta afección de forma individualizada. El futuro puede deparar grandes
mejoras en la vida de los pacientes que sufren de EA con tratamientos personalizados basados en
pruebas genéticas y moleculares, pero esto depende de una mejor comprensión de la delicada
interacción de la genética, el medio ambiente, el hábito y la inflamación que crean esta difícil
situación. pero fascinante condición. AD demuestra cuán integral es el papel que juega la barrera
de la piel en la salud general y destaca la magnífica complejidad del órgano más grande del cuerpo.
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34 W. David Boothe et al.

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