Cáncer y hueso

Grupo de Investigación en Osteopatías y Metabolismo Mineral

¿Qué diferencias existen entre las células normales y
las tumorales?
Control homeostático normal determina que una célula:
a) Permanezca quiescente
b) Ingrese al ciclo proliferativo
c) Sea inducida a diferenciarse
d) Ingrese en apoptosis
e) Respuesta adaptativa, si se encuentra diferenciada

Las celulas cancerígenas se caracterizan por:

a) Derivar de células tipo stem
b) No poseer la habilidad de controlar el crecimiento
c) Continuar sufriendo cambios feno y genotipicos
d) Bajo condiciones normales:
 no pueder diferenciarse completamente
(permanecen relativamente indiferenciadas)
 presentar apoptosis alterada
 ¿Qué es un tumor?

Es el crecimiento tisular caracterizado por

proliferación celular descontrolada y
progresiva. Puede ser:
localizado o invasivo,
 benigno o maligno

¿Y una neoplasia?

Es el crecimiento anormal de un tejido nuevo,

benigno o maligno.
 ¿De que hablamos cuando hablamos de
cáncer?
Neoplasia caracterizada por el crecimiento descontrolado de
células anaplásicas que tienden a invadir el tejido
circundante y metastatizar a puntos distantes del organismo.

Anaplasia: un cambio en la estructura celular y en su

orientación recíproca, caracterizado por la pérdida de
diferenciación. Es una característica de la malignidad.

Es un proceso que ocurre en múltiples pasos donde las células

adquieren comportamientos proliferativos e invasivos
anormales por acumulación de múltiples mutaciones somáticas.
 ¿Cúales son los mecanismos para el desarrollo de
una neoplasia?

Se han propuesto las siguientes teorías:

1. Célula stem: paradigma prevalente en cáncer es “el primer

paso en carcinogénesis es que una célula normal
“mortal” debe ser “inmortalizada” y subsecuentemente
transformada en “neoplásica”
 ¿Cúales son los mecanismos para el
desarrollo de una neoplasia?

2. Iniciación/promoción/progresión:

Célula normal Célula Células Células

iniciada preneoplásicas neoplásicas

Iniciació Promoció Progresió

n n n

Apoptosis
Mutación Proliferación celularAlteraciones
Genéticas adicionales
3. Naturaleza y nutrición: mutagénos que se
encuentran en la naturaleza (nutrición) interactúan
con el ADN de células germinales o somáticas
(naturaleza) para inducir mutaciones en varios genes
que afectan el proceso canceroso directa (ej. oncogenes,
genes supresores tumorales) o indirectamente
(ej.reparación del ADN). Ej xeroderma pigmoentoso

4. Mutagénesis y teoría epigenética:

Mutagénesis: alteración cuali y cuantitativa de la
información genética
Proceso epigenético: alteración en la expresión de la
información genética en cualquiera de los niveles
(transcripción, trasducción o postrasduccional). Ej.
Sindrome de Down
5. Oncogenes y genes supresores tumorales: existen genes
normales que regulan funciones normales (protooncogenes)
en las células que al sufrir alteraciones se transforman en
oncogenes. En general están relacionados con el crecimiento
celular, con la transducción de señales o actúan como factores
de transcripción.

6. Homeostasis anormal: mediada por defectos en la comunicación

intra, extra o intercelular que altera el delicado balance entre la
proliferación, diferenciación, apoptosis y adaptación celular
 Neoplasmas Esqueléticos

Clasificación:

 basada en el origen aparente (célula o tejido).

 influenciada por el comportamiento biológico

(agresividad).
Capacidad de traspasar las barreras naturales: cápsula
tumoral, zona reactiva (tejido fibroso o hueso entre la
cápsula y el tejido normal) y tejidos adyacentes
(cartílago articular, hueso cortical o periostio).
 Neoplasmas Esqueléticos
Tejido de origen Benigno Maligno
Óseo Osteosarcoma clásico
Osteosarcoma
paraósteo
Osteosarcoma
periósteo
Cartilaginoso Encondroma Condrosarcoma
Exostosis primario
Condrosarcoma
secundario
Fibroso Fibroma no osificante Fibrosarcoma
Histiocitioma fibroso
maligno
Retículoendotelial Sarcoma de Ewing
Mieloma múltiple
Desconocido Tumor óseo de células
gigantes
 Neoplasmas Esqueléticos

Diagnóstico
 historia médica: edad, presencia o ausencia de
condiciones predisponentes, sitio anatómico de la lesión,
etc.

 estudios radiológicos: permiten localizar, tipificar y

estadificar; cruciales para la selección del tratamiento y
determinación del pronóstico.

 estudios histopatológicos
 Neoplasmas Esqueléticos
Benignos
 generalmente no metastatizan
 comportamiento biológico variable
se subclasifican en:
•Inactivos (latentes o estáticos): no se expanden a los
tejidos adyacentes; baja relación célula/matriz; matriz
diferenciada; no presentan hipercromasia, anaplasia o
pleomorfismo; generalmente asintomáticos.

• Activos: pueden deformar o destruir tejidos

adyacentes; no metastatizan; sintomatología leve;
pueden producir fracturas patológicas.

• Agresivos: invasivos; forman capsula; pueden resorber

y destruir el tejido óseo; son sintomáticos y producen
fracturas patológicas.
su comportamiento puede predecirse
 Neoplasmas Esqueléticos

Neoplasmas Benignos y de transición:

 se originan de elementos de la médula ósea

 generan hueso o cartílago
 se desarrollan antes de que se complete la
maduración esquelética o en los primeros años de la
adultez
 se encuentran en áreas de crecimiento y metabolismo
rápido
 tienen buen pronóstico
 Neoplasmas Esqueléticos Benignos

Fibroma no osificante
 es el mas común de los tumores óseos
 desarrollo anormal focal en la formación ósea del
periosteo
 metáfisis del fémur o tibia distal
 prevalencia mayor en varones
 zona radioluscente bien demarcada con aparente
trabeculización
 a medida que el esqueleto madura son capaces de
osificar
 Neoplasmas Esqueléticos Benignos

Encondroma
 disrupción focal de la formación ósea endocondral,
puede considerarse displasia de la placa de
crecimiento central
 los mas comunes involucran los huesos tubulares
pequeños de las manos, pies y el húmero proximal
 lesion medular radioluscente con un borde óseo
bien definido
 la lesión calcfica cuando el tumor se vuelve latente
(edad adulta)
 la gravedad depende de la edad del paciente y de
las características histológicas del tumor
 Neoplasmas Esqueléticos Benignos

Osteocondroma (exostosis osteocartilaginosa)

 displasia del cartílago que involucra la región periférica del
cartílago de crecimiento
 generalmente en huesos largos
 el mayor crecimiento del tumor ocurre en la infancia y se
halla acompañado de dolor. El crecimiento y dolor en la adultez
indica transformación hacia un fenotipo maligno
 se observa continuidad entre el tumor y la metáfisis ósea
 Neoplasmas Esqueléticos Benignos

Tumor óseo de células gigantes

 es un neoplasma benigno común
 mayor prevalencia en hombres
 causan dolor profundo y crónico, del tipo de las artropatías
 frecuentemente se afectan las epífisis proximal de tibia y femur,
el distal proximal, húmero proximal, tibia distal y sacro
 ocasionalmente metastatizan
 está sobreexpresado c-myc
 grandes anormalidades radioluscentes rodeadas por zonas
reactivas
 Neoplasmas Esqueléticos

Malignos

 pueden dar metástasis

 producen dolor esquelético, generalmente de noche
 comportamiento biológico variable:
variable algunos crecen
lentamente con baja probabilidad de diseminación; otros
son muy agresivos
 su comportamiento puede predecirse: los mejores
predictores son la tipificación histopatológica y de grado
tratamiento complejo, basado en grado tumoral y
estadío. La mayoría conducen a tratamientos quirúrgicos
de resección radical e incluso a amputación
Malignos Neoplasmas Esqueléticos
se subclasifican en:
•Sarcomas de bajo grado:
- invaden los tejidos locales
- crecimiento lento;
- bajo riesgo de metastatizar;
- generalmente asintomáticos;
- presentan características histopatológicas de
malignidad; la cápsula puede estar
perforada y los nódulos tumorales
satélites pueden erosionar
lentamente las barreras naturales;
- pueden transformarse en sarcomas de alto
grado.

• Sarcomas de alto grado:

- se extienden rápidamente por la zona reactiva;
- pseudoencapsulación mínima;
- márgenes pobremente demarcados,
- metástasis en el mismo hueso, generalmente en
el canal medular;
 Neoplasmas Esqueléticos Malignos

Mieloma múltiple

 se desarrolla hacia la mitad de la vida y afecta sitios esqueléticos

 síntomas: dolor óseo, fiebre, malaise, fatiga y pérdida de peso,
anemia, trombocitopenia y falla renal, hipercalcemia (20 – 40%
pacientes)
 aumento de la actividad osteoclástica
 Diagnóstico: paraproteinemia por inmunoelctroforesis de sangre
y orina; plasmocitosis de médula ósea
 las radiografías muestran
lesiones osteolíticas
características (discretas y circulares)
 Tratamiento: radioterapia, BP
 Neoplasmas Esqueléticos Malignos

Osteosarcomas (sarcomas osteogénicos)

 la más común de las enfermedades malignas del esqueleto

 se desarrolla alrededor de los 30 años y la prevalencia es mayor
en hombres
 Tipos: - clásico
- paraosteal
- periosteal
- talangiectásico
 Osteosaroma clásico

 puede derivar de la transformación maligna de la enfermedad de Paget

se localiza en la metáfisis de los huesos largos (50% de los casos se
desarrollan cerca la rodilla)
 Patología: presenta masa ósea débil, dolor severo que no remite,
fracturas patológicas
 son muy agresivos
 las radiografías muestran lesiones destructivas, acompañadas de tejido
óseo amorfo con márgenes pobremente definidos
 algunos pueden ser osteoblásticos y otros osteolíticos
 histología: estroma muy maligno que produce un osteoide inmaduro y
amorfo de aspecto trabecular
 Neoplasmas Esqueléticos Malignos

Condrosarcoma
 aparece a los 50 -60 años, cuando se desarrolla
como tumor primario
 puede ser consecuencia de transformaciones
malignas de encondromas o exostosis
osteocartilaginosas
 produce dolor articular semejante a artritis
 imágenes radiograficas tipo “pororó”
 Neoplasmas Esqueléticos Malignos

Sarcoma de Ewing

 altamente maligno
 proviene de células no mesenquimáticas de la
médula ósea
 10 – 15 años, mayor prevalencia en varones
 agrandamiento, debilitamiento e hinchazón de
tejidos blandos, junto con pérdida de peso, malaise,
fiebre y letargia
 generalemente se presenta en la diáfisis del
femur
 cuando se encuentra en pelvis tiene
especialmente pobre pronóstico
Histiocitoma fibroso maligno
 se presenta con mayor frecuencia en tejidos blandos
 generalmente afecta adultos
 transformación maligna de la enfermedad de Paget
 es muy agresivo
 diagnóstico complejo (histopatología bizarra)
y pronóstico reservado

Fibrosarcoma
 produce dolor en los huesos de mayor
longitud
 se presenta en adolescentes y adultos
jóvenes
se necesita microscopía electrónica para
establecer el grado tumoral y decidir el
tratamiento
Destrucción y formación ósea por tumores metastásicos

 Mecanismos humorales sitémicos o por invasion

i
metastásica
 Sitios mas comunes de invasión metastásica: pulmones,
hígado y hueso
 Las metátasis óseas presentan gran heterogeneidad
 70% de los pacientes con cáncer de mama y próstata
presentan metástasis óseas
 1889 – Paget: hipótesis del “suelo y la semilla”
“el microambiente del órgano al cual las células tumorales
metastatizan sirve como un suelo fértil donde pueden crecer”
 Destrucción y formación ósea por tumores metastásicos

Principales tumores Sitios comunes de metástasis

con metástasis óseas óseas
 Mecanismo metastásico
 Para que ocurra una metástasis las células deben:
1.- liberarse desde el sitio primario del tumor
2.- ingresar en la circulación sistémica
3.- sobrevivir en el lecho capilar (SI y flujo)
4.- arrestarse en un lecho capilar distante
5.- escapar de este lecho
6.- sobrevivir y proliferar en el sitio metastásico
Hueso normal Metástasis óseas
Osteolíticas Osteoblásticas

Osteoclasto

Vaso sanguineo
Células
tumorales
Hueso

Osteoide Hueso inmaduro

Osteoblastos
Osteoide

Clin Exp Metastasis (2007) 24:599–608

Receptor Activator of Nuclear FactorkB Ligand (RANKL)
y la formación de osteoclastos.

Ciclo metastásico.
metastásico

El círculo vicioso de las

metástasis osteolíticas
N Engl J Med 2004;350:1655-64.
 Células tumorales con fenotipo pseudo-osteblástico

Factores de Transcripción:
Osteoclasto Runx2, Msx2

Proteínas de MEC: Osteopontin,

Osteonectin,
Vaso sanguineo BSPII, CTGF

BRF: COX2, Cx43, CDH11

Hueso Proteasas: Cathepsin K

Osteoblastos
Osteoide

Clin Exp Metastasis (2007) 24:599–608

 Metástasis osteoblástica Metástasis osteolítica

Modelos de estudio de drogas antineoplásicas

Modelos in vitro
• estudios en monocapa: crecimiento celular, migración, expresión
de marcadores tumorales, etc
• cultivos en tres dimensiones

Modelos in vivo
• formación de tumores por acción de drogas
• estudios de neovascularización (membrana coriónica de pollo)
• crecimiento de tumores in situ
•estudios de metástasis por inyección de células tumorales