Lecc. 37. Hepatitis infecciosa. Concepto. Epidemiología.

Anatomía
patológica. Etiopatogenia. Manifestaciones clínicas. Diagnóstico y
tratamiento de las diferentes formas evolutivas. Profilaxis.

Introducción
La hepatitis infecciosa más frecuente es la viral. Etiología múltiple: virus hepatotropos
(VAH,VBH,VCH,VDH,VEH) y no hepatotropos (EBV, CMV,...). Es una inflamación hepática por virus
que clínicamente puede presentar síntomas o signos de astenia, dolor abdominal, ictericia, debilidad,
fiebre o hepatomegalia; y bioquímicamente existe aumento de las transaminasas que si dura más de 6
meses se denomina hepatitis crónica.

Hepatitis A:
Etiología: Virus A
Familia: picornavirus. ARN monocatenario. Cápside hexagonal con 4 proteínas (VP1-
VP4).
Transmisión fecal-oral aunque también puede ser parenteral nosocomial,    por moluscos o alimentos
contaminados. No existe evidencia de transmisión vertical ni de secuelas fetales asociadas. (Fig. 48.2).
Viremia breve. No es citopático directo y en su mecanismo de eliminación del hígado intervienen las cels.
T citolíticas.

Seroepidemiología
Es una enfermedad esporádica o epidémica y endémica en países en vías de desarrollo. Es la causa más
frecuente de hepatitis aguda en la infancia. La prevalencia se detecta por inmunoglobulinas anti-VAH
(proteína de la cápside). Existen 3 grupos de países en función de la prevalencia, que depende del nivel
socioeconómico, cultural y del desarrollo sanitario.
 países de alta prevalencia: el anti-VAH se detecta a los 2-4 años y aumenta con la edad de modo que
a los 20 años alcanza el 80% de al población.
 países de prevalencia media: el área mediterránea es endémica pero está disminuyendo su
prevalencia al mejorar el nivel socioeconómico, sanitario e higiénico. Esto se asocia a una distinta
forma de padecer la enfermedad: las epidemias son raras pero si aparecen son más extensas, la
prevalencia aumente entre la 2º-4º década, la enfermedad en adultos cursa con distinta morbilidad
que en la infancia.
 países con baja prevalencia: son países desarrollados en los que la prevalencia comienza a aumentar a
partir de los 20 años. Existe riesgo al viajar a zonas endémicas.

Curso clínico
1. Curso monofásico (70-85%)
PI 15-40 días (media de 25). El VAH desaparece de las heces al inicio de la ictericia. Clínica
asintomáticos o sintomáticos(25-30%) con diarrea, nauseas y vómitos, dolor abdominal inespecífico,
astenia, cansancio, fiebre e ictericia. Aumento de las transaminasas a los 35-50 días del contagio.
IgM aparece al 1º mes y desaparece 2-4 meses, a veces incluso a los 6; IgG aparece al 2º mes y
persiste siempre. Resolución clínica y bioquímica en 30 días (70%) o en 2 meses(85%).
2. Curso bifásico (15-20%)
Tras intervalo de 4-8 meses asintomático existe un nuevo pico de transaminasas de 10-60 veces lo
normal.
3. Curso polifásico(unos pocos)
A los 15-80 días del 2º aumento aparece un 3º pico de transaminasas. La etiología de estas recaídas es
desconocida y    en todas existe IgM en suero.
4. Forma colestasica (1%)
Ictericia de    más de 3 meses secundaria a colestasis centrolobulillar con inflamación activa portal.
5. Forma fulminante (<1%)
Hepatitis fulminante con muerte o insuficiencia hepática crónica con aumento del título de IgM.
Complicaciones raras: Tabla 48.2

Pronóstico
Enfermedad    autolimitada con buen pronóstico en infancia y mortalidad < 1 por 1000, principalmente en
ancianos. Nunca cronifica ni deja secuelas. La IgG protege indefinidamente de nuevas infecciones.

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Tratamiento
Evitar drogas hepatotóxicas y antieméticos. Para la hepatitis fulminante tto. sintomático. El reposo y la
dieta no altera el curso de la enfermedad y el transplante hepático puede reinfectarse.

Profilaxis
- Medidas generales: higiene personal; aislamiento del paciente cuando se conozca el contagio (no es
necesario aislar a todos porque dejan de excretar virus al aparecer la ictericia, hospitalización sólo si
requiere sueroterapia); desinfección de alimentos y correcto tto del agua.
- Medidas específicas: Ig humana inespecífica vía parenteral para contacto estrecho con pacientes
(antes de 2 sem. de exposición), viaje a lugar endémico, instituciones cerradas; vacuna frente al VAH
im (0, 1, 6 ó 12 meses) indicada según la región epidemiológica, costo, duración de la protección y
pérdida de eficacia con el tiempo.

Hepatitis B:
Etiología: virus B:
Familia: hepadnaviridae. ADN circular parcialmente bicatenario. En el núcleo existen 2 antígenos:
AgHBe, Ag del core (AgHBc) y una actividad enzimática ADN polimerasa. Presenta    cubierta externa en
la que se localiza al antígeno de superficie AgHBs. Cada antígeno causa síntesis de inmunoglobulinas    en
el huésped: antiHBc (IgM e IgG, se detecta por RIA), antiHBe, antiHBs.

Epidemiología
Se transmite vía parenteral y existen AgHBs en todas las secreciones, principalmente en sangre, saliva y
semen. La vía más común es parenteral, sexual y perinatal y son grupos de riesgo: ADVP, homosexuales,
dializados, hemofílicos, prostitutas, personal sanitario, familiares. En población infantil: RN de mujer
portadora, Down, retraso mental, recluidos en instituciones, adolescentes por vía sexual.
La transmisión en niños es:
- Vertical, perinatal con más riesgo los RN de mujeres infectadas crónicamente con AgHBe +, y aguda
en el 3º trimestre del embarazo.
- En el parto.
- Vía placentaria en <5% de los casos.
- La leche materna no se sabe.
- Horizontal cuando existen familiares afectados. Depende de nº de afectados sobre todo con AgHBe,
tamaño familiar, nivel cultural e higiene familiar.
La prevalencia es distinta según áreas, en gral es 300 millones de casos, área de baja, media (España) y
alta prevalencia (países en vías de desarrollo).
El riesgo de cronificar es tanto mayor cuanto menor es el niño. RN de madre AgHBe+ 95%, madre
AgHBe – 15-20%, pre y escolar 50-20%, adulto 5-10%.

Patogenia
El VBH no es citopático. Entra en la cel. por endocitosis mediada por un receptor de membrana, el ADN
pasa al núcleo del hepatocito y se replica por la ADNpol. Los antígenos virales y los HLA tipo I se
expresan en la membrana y actúan como diana para los linfocitos T citotóxicos y NK y también factores
humorales (INF, IL) que forman la respuesta inmune. Si la defensa es eficaz elimina el virus (httis aguda)
si no se    cronifica.

Clínica
1. Hepatitis aguda por VHB (Fig. 48.6)
PI 60-160 días. Al mes y medio de exposición o 2-8 semanas antes de los síntomas existe AgHBs
en suero y dura 4 meses. A la vez aparecen los Ag AgHBe, ADNpol y ADNVBH que desaparecen a
los 3 meses. A los 2 meses se elevan las transaminasas y alcanzan su máximo a los 3 meses, cuando
suele comenzar la ictericia.
Clínica: asintomáticos (la mayoría) o sintomatología parecida a las otras hepatitis. Síntomas
extrahepáticos: artralgia, rash maculopapular o urticaria,    polineuritis y púrpura de Schölein-Henoch.
Las inmunoglobulinas: IgM antiHBc aparece a los 2 meses y medio y los antiHBe y antiHBs
aparecen cuando desaparecen sus respectivos antígenos.
2. Hepatitis crónica: Según la edad de contagio un porcentaje    entre 20-95 % de niños evolucionan a
cronicidad (más de 6 meses). Debido a una escasa respuesta inmune a los antígenos diana y ausencia
de identificación de HLA específicos. La hepatitis crónica tiene dos fases desde el punto de vista
serológico: (Fig. 48.7)

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 ·Replicación: se expresan marcadores de replicación viral (ADNVBH, ADNpol, AgHBe,
IgMantiHBc). El ADNVBH se detecta en el citoplasma de los hepatocitos y PMN o integrado en
el genoma (existe relación con el hepatocarcinoma). El AgHBs se detecta en membrana y zona
submembranosa, el AgHBc en membrana, citoplasma y núcleo y el AgHBe en núcleo y
membrana. el tejido hepático muestra diferentes grados de necrosis, citolisis    e inflamación
periportal. Es asintomático y con mayor grado de actividad hepática (aumento de transaminasas)
y alto grado de infectividad.
·Fase sin marcadores de replicación: cesa la replicación y ocurre la conversión del AgHBe a
antiHBe y persistiendo AgHBs y antiHBe. La lesión del hígado mejora, se normalizan las
transaminasas y el ADNVBH desaparece (excepto el integrado en el genoma). A veces aumentan
las transaminasas porque persiste un bajo nivel de replicación, por superinfección por VHD,... El
AgHBs persiste varios años así como mínimos cambios en el tejido hepático. Pero se han
descrito diversos grados de cirrosis inactiva y carcinoma hepatocelular. Al desaparecer el AgHBs
puede ocurrir la seroconversión a antiHBs.
La tasa anual de seroconversión en niños es del 14%.
    Complicaciones de la infección crónica: evolución a cirrosis y carcinoma hepatocelular de presentación
diferida y también en niño; complicaciones extrahepáticas debidas a inmunocomplejos circulantes que
dan vasculitis en piel, arterias, articulaciones, glomerulos.

Anatomía patológica
I. Hepatitis B aguda: necrosis parcheada e inflamación aguda lobulillar. No se detectan AgHBs ni
AgHBc.
II. Hepatitis crónica: existen 3 tipos histológicos (un mismo paciente puede presentar los 3 en
distinto momento de evolución):
 Lobulillar: parecido a httis aguda pero con mayor duración y alternancia entre fases de activación y
remisión. Pronóstico bueno.
 Persistente: respeta el lobulillo y la membrana limitante pero aumenta los espacios porta por
infiltración celular crónica (linfocitos, cels plasmáticas, macrófagos). Existen algunos focos de
necrosis y de regeneración celular con poca o nula fibrosis. La evolución suele ser benigna.
 Activa: infiltración celular en tractos portales y lobulillos hepáticos a los que llega rompiendo la
limitante (necrosis en sacabocados). Existen focos de regeneración que forman nódulos, y tractos
fibrosos portales y en el interior del lobulillo que dividen el parénquima, uniéndose a otros espacios
porta (puentes porto-portales) o a venas centrolobulillares (puentes portocentrales). Presenta necrosis
o citolisis del citoplasma de hepatocitos e hiperplasia de las cels de Kupffer. Según la intensidad se
divide en:
- mínima: lesión inflamatoria portal y necrosis de la limitante
- moderada: presenta además puentes de necrosis y tractos fibrosos
- severa o httis crónica multilobulillar que es una fase precirrótica y presenta necrosis de varios
lobulillos que confluyen y fibrosis difusa e importante. Tiene mal pronóstico y suele evolucionar a
cirrosis
III. Cirrosis postnecrótica: presenta nódulos de regeneración que comprimen y distorsionan el
parénquima, fibrosis y colapso reticulínico. Si existen cels inflamatorias se llama activa y si no
inactiva. Es irreversible.

Historia natural de la hepatitis B: en 2 patrones:

1 2
Contagio Precoz Tardía
Transmisión Vertical Familiar, escolares
Prevalencia en el país Alta Baja
Tendencia a cronificar 75-95% 20% (mejor respuesta)
Necrosis tisular Quizás por el estado de tolerancia Mayor
inmunológica. Leve
Nivel de transaminasas 2 veces lo normal Mayor
Multiplicación del VBH Constante y con aumento de Bajan los marcadores
marcadores de replicación
Pronóstico Malo. Evolución a cirrosis Mejor
Tasa de seroconversión antiHBe 5% 14%
Respuesta al tto Mala Buena

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Prevención
Medidas generales y especiales:
- Inmunoprofilaxis pasiva: Ig específica a RN de madre portadora de AgHBS y a los 2 días de vida se
le da la 1ª dosis de vacuna y las otras 2    coincidiendo con la 1ª y 3ª dosis de DTP y polio. La vacuna
protege 5 años.
- Inmunoprofilaxis activa: vacuna recombinante Engerix B. Eficacia del 80-98% por lo que se opta por
vacunación universal o a la población de riesgo, incluyendo los adolescentes. Dosis de 10 mg en
menores de 10 años y 20 en mayores, im, 0-1-6.

Tratamiento
Objetivo: inhibir la replicación precozmente para evitar la progresión del daño hepático, diseminación de
la infección e integración del ADN viral en el genoma.
Se usa IFNa y su mecanismo de acción es: se une a un receptor y aumenta el DAG e IP3:
 acción antiviral: inhibe la síntesis proteica por aumento de 2’5’adenilato sintetasa que activa
ribonucleasas que destruyen el ARNm viral; y además inactiva cofactores esenciales para la síntesis
proteica.
 acción inmunológica: aumenta la expresión en membrana del HLA I y de los Ag virales, aumenta las
NK y el cociente CD4/CD8.

Hepatitis C

Etiología
Familia: flavivirus. ARN lineal monocatenario. Tiene una nucleocápside y una envuelta lipídica con
glicoproteínas. (Fig. 48.8). Tiene gran variabilidad genética y alta tasa de mutación (quizás por eso varían
los niveles de ARNVCH y transaminasas) y esto dificulta la vacuna. Presenta una distribución geográfica
irregular. El mecanismo de replicación es desconocido, se cree que la ARN polimerasa transforma el ARN
genómico a otro antigenómico que es molde para la síntesis proteica. La replicación ocurre en hepatocitos
y PMN.

Serología
El ARNVCH se detecta a la semana de contagio y los Ac frente a las proteínas a las 10 semanas. El
desarrollo de técnicas para detectar marcadores de VCH ha evolucionado mucho: al principio se usaba
ELISA para IgG antiC100-3, luego RIBA, luego aparecen las pruebas de 2ª gión., la detección de IgM
antiVCHC100-3 (para la infección aguda) y las pruebas de 3ª gión. que detectan Ac de peptidos del core.
No existe forma de detectar Ag pero sí el ARN por PCR en suero e hígado.

Epidemiología
La prevalencia es muy difícil de calcular aunque se usa el ELISA de 3ª gión. y en los positivos para
confirmar el RIBA. Pero se sabe que el 50% de los pacientes con httis no-A no-B y sin antiVCH tienen
ARNVCH +; y que la viremia es muy baja. Debería usarse la PCR pero no se usa para el cálculo de
prevalencia porque sólo existe en unos pocos laboratorios.
El VCH está en sangre pero no en otros fluidos por lo que la población de riesgo es ADVP, hemofílicos,
transfundidos, tatuados, y en niños: hemoglobinopatías, hemofílicos, hemodializados, politransfundidos y
transplantados. Aún así no existen antecedentes de riesgo en el 50% de las infecciones.
Existe transmisión vertical e interfamiliar pero de menor importancia que en VBH.
La prevalencia aumenta con la edad, bajo nivel sociocultural y en zona suburbana, y no se relaciona con
el tamaño familiar ni con el sexo.

Patogenia
Es citopático aunque la respuesta inmune puede determinar la extensión del daño hepático y la
cronicidad. Existe respuesta específica de linfocitos citotóxicos a Ag del VCH:

Clínica
1. Hepatitis aguda
PI 5-12 semanas tras la transfusión. Clínica leve y parecida a otras htitis aunque a veces presenta un
cuadro gripal al principio. Al mes aumentan las transaminasas con un máximo a la 8ª semana, y curso
polifásico o en meseta y disminuye y normaliza a los 4-6 meses.

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El ARNVCH aparece a la 1ª semana hasta 20-40 semanas. Los Ac antiVCH aparecen a las 10-20 semanas
y se mantienen años, aunque los IgM desaparecen a los 6 meses y si persisten es por evolución a
cronicidad.
Los hemofílicos presentan un PI más corto y los Ac antiVCH aparecen a las 7-14 semanas.
2. Hepatitis crónica
La evolución a cronicidad ocurre en: 50-80% de transfundidos (20% a cirrosis en 20 años), 89% de
ADVP, 70% de inoculados con productos hemáticos, 27% en hepatitis esporádica.
Las transaminasas fluctúan. Los marcadores IgM-IgG antiVCH, ARNVCH persisten en suero y el último
también puede fluctuar. (Fig. 48.11).
De todas las httis crónicas y cirrosis post-transfusión el 90% son por VCH.
El VCH se asocia a crioglobulinemia mixta, sindr. de Sjögen y fenómenos autoinmunes porque el VCH
altera la expresión de AgLKM-1 hepatocelular con pérdida de tolerancia al mismo.
En niños la httis crónica es normalmente asintomática y la lesión hepática es menor que en el adulto.
El 26-75% de httis VCH se asocia a carcinoma hepatocelular. Su efecto oncogénico no presenta relación
con la integración en el genoma como el VBH.

Anatomía patológica
La lesión hepática es moderada, entre persistente y activa, con folículos linfocitarios en el tracto portal y
actividad lobulillar con infiltrados inflamatorios, inclusiones de lípidos y cuerpos acidófilos en acinos y
sinusoides.
La afectación de los ductos biliares es variable.
Es difícil distinguir la httis aguda de la crónica.
En niño la mayoría presenta la forma persistente aunque se han descrito también activa y cirrosis.

Tratamiento
El 25-35% responden al tto con IFN, la respuesta depende del genotipo y consiste en mejoría de la
necrosis y la inflamación parenquimatosa y portal. En niño no se sabe mucho.

Prevención: no existe vacuna.

Hepatitis delta

Etiología
Virus defectivo. ARN monocatenario circular. Codifica para una proteína (el AgHD). Cubierta externa del
VBH con AgHBs. Precisa del VBH para infectar y se detecta siempre asociado al virus B. El VDH es
citopático directo aunque también puede presentar mecanismo inmune. El AgHD está en el núcleo del
hepatocito y tiene 2 formas: una pequeña (esencial para la activación de la replicación) y una grande que
limita la replicación.

Seroepidemiología
Existen 2 vías de transmisión que pueden distinguirse por los Ac IgM e IgG antiAgHD y los marcadores
del VBH (Figs. 48.13 y 48.14):
- coinfección: simultáneamente existe infección por virus B y D. La mayoría de los pacientes
evolucionan como httis aguda. La infección delta está limitada por la infección del virus B. Se
detectan en suero al primer mes AgHBs y AgHD e IgM antiHD y luego antiHBc, antiHD y antiHBs
que perduran indefinidamente.
- Superinfección: un portador B se infecta por virus D. la enfermedad hepática suele activarse y
empeora. Existe AgHBs y al mes de contagio tiene AgHD    e IgM antiHD y luego antiHD y AgHBs
que persisten años. Suele ser subclínica y se detecta por el aumento de transaminasas y existencia de
IgM antiHD.
En ambos tipos de infección existe ARNVDH en suero e hígado detectable por PCR.
La prevalencia en España es alta y la población de riesgo es ADVP, hemofílicos, minusválidos psíquicos
ingresados en instituciones, transfusiones. La transmisión vertical es una rareza, no así la horizontal. La
prevalencia en niños es 12-14% y se asocia a antihbe, pero en hemofílicos y enfermos oncológicos es del
50%.

Patogenesis
El VDH es citopático y el acúmulo de AgHD en las cels es tóxico. El VBH modula la patogénesis de vires
delta y la infección es más grave en pacientes con replicación de ambos virus. Existe una participación

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del sistema inmune en el daño hepático porque existen Ac autoinmunes y existe infiltrado de cels T en
áreas portales, periportales e intralobulares.

Clínica
Coinfección: es parecida a la httis B aguda de curso bifásico tanto clínica como de aumento de
transaminasas. Un 1/3 de las httis fulminantes asociadas a marcadores del VBH se relacionan con
coinfección delta.
Superinfección: ataque brusco agudo o fulminante con mayor aumento de transaminasas en un enfermo
VBH crónico estable que no tiene marcadores de replicación del VBH y a veces tampoco AgHBs. Tiene
peor pronóstico, evoluciona a formas agresivas y acelera la evolución a cirrosis.
Cuando la infección delta ocurre en pacientes con replicación activa del VBH, la diseminación y
potencial patogénico del VDH es mayor.

Anatomía patológica
De mayor a menor frecuencia: httis crónica activa, cirrosis, httis crónica persistente y necrosis lobular. En
general existe mayor daño hepático que además es progresivo.

Prevención: vacunación masiva frente a VBH.

Tratamiento: no existe. El IFN obtiene respuesta bioquímica transitoria por lo que hay que darlo
intermitentemente para evitar la progresión de la enfermedad a irreversible.

Hepatitis E

Etiología
El VEH es el agente responsable de httis no A no B entérica. Es parecido a los calicivirus. ARN
monocatenario con 3 zonas: ORF1-3. No tiene envuelta externa. Los Ac de las proteínas ORF no tienen
igual capacidad protectora frente a la infección y es el ORF2 el que induce mayor concentración de Ac
IgM e IgG.

Seroepidemiología (Fig. 48.16)

El ARNVEH se detecta en suero poco tiempo y poca cantidad pero se detecta más y más tiempo en bilis y
heces. El VEH aparece en suero    y heces el día 20 hasta el 46. Las transaminasas se elevan al mes y
medio y la IgM antiVEH está desde el primer mes al 4º, y la IgG antiVEH desde el 2º para siempre.
La transmisión es entérica, es poco frecuente la forma esporádica. Afecta a jóvenes y adultos de mediana
edad siendo raro en niños.

Clínica
Parecida al VAH, autolimitada, aunque con mayor mortalidad principalmente en el tercer trimestre del
embarazo. No evoluciona a cronicidad ni se asocia a carcinoma. En niños es subclínica aunque a veces
existen síntomas igual que el resto de Httis aguda, con más artralgias. Existen 2 fases: anictérica (30 días
tras infección con epigastralgia, anorexia), e ictérica (38 día-4º mes).

Diagnóstico: detección del VEH por microscopio electrónico en heces; determinación de IgM e IgG
antiVEH por ELISA o del genoma por PCR.

Tratamiento: medidas generales igual que VAH, la inmunoglobulina inespecífica no protege del contagio
y no existe vacuna. Tto sintomático.

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