Cushing

El síndrome de Cushing refleja una constelación de características clínicas que son resultado de la
exposición crónica al exceso de glucocorticoides de cualquier causa. La enfermedad puede ser
dependiente de ACTH (p. ej., adenoma hipofisario corticotrofo, secreción ectópica de ACTH por
tumores no hipofisarios) o independiente de ACTH (p. ej., adenoma corticosuprarrenal, carcinoma
corticosuprarrenal, hiperplasia suprarrenal nodular), así como yatrógena (p. ej., administración de
glucocorticoides exógenos para tratar diversas enfermedades inflamatorias).

El término enfermedad de Cushing se refiere específi camente al síndrome de Cushing ocasionado

por un adenoma hipofi sario corticotrofo.

Etiología

En al menos el 90% de los pacientes con enfermedad de Cushing, el exceso de ACTH es ocasionado
por un microadenoma hipofisario corticotrofo, con frecuencia de tan sólo pocos milímetros de
diámetro. Los macroadenomas hipofi sarios (p. ej., tumores >1 cm de tamaño), se identifi can
solamente en el 5 al 10% de los pacientes. Los adenomas hipofi - sarios corticotrofos por lo general
ocurren en forma esporádica, sin embargo, en raras ocasiones se pueden identifi car en el
contexto de la neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN1, multiple endocrine neoplasia type 1)
(cap. 351).

La producción ectópica de ACTH es ocasionada predominantemente por tumores carcinoides

ocultos, con mayor frecuencia en el pulmón, pero también se pueden localizar en el timo o en el
páncreas. A causa de su tamaño pequeño, estos tumores con frecuencia son difíciles de localizar.
El cáncer pulmonar microcítico avanzado puede ocasionar producción ectópica de ACTH. En casos
raros, esta producción de ACTH se origina de un carcinoma medular de tiroides o de un
feocromocitoma, el último de ellos secretando catecolaminas y ACTH en forma simultánea. La
mayoría de pacientes con exceso de cortisol independiente de ACTH alberga un adenoma
suprarrenal productor de cortisol. Los carcinomas corticosuprarrenales también pueden ocasionar
enfermedad independiente de ACTH y con frecuencia son de gran tamaño, produciendo en exceso
varias clases de corticoesteroides. Una causa rara pero notable de exceso de cortisol suprarrenal
es la hiperplasia macronodular independiente de ACTH (AIMAH, ACTH-independent macronodular
hyperplasia), que se caracteriza en general por la expresión ectópica de receptores que no se
encuentran normalmente en la glándula suprarrenal, incluyendo receptores para hormona
luteinizante, vasopresina, serotonina, interleucina-1 o péptido inhibidor gástrico (gastric inhibitory
peptide, GIP), la causa de síndrome de Cushing dependiente de alimentos. La activación de estos
receptores da como resultado la regulación ascendente de la señalización de PKA, como ocurre de
manera fi siológica con la ACTH, con el incremento subsecuente de la producción de cortisol. Las
mutaciones en la subunidad reguladora de PKA (PPKAR1A) se identifi can en pacientes con
enfermedad suprarrenal nodular pigmentada primaria (PPNAD, primary pigmented nodular
adrenal disease) como parte del complejo de Carney, una neoplasia múltiple autosómica
dominante, asociada con mixomas cardiacos, hiperlentiginosis, tumores de células de Sertoli y
PPNAD. La PPNAD se puede presentar como hiperplasia micronodular, macronodular o ambas.
Otra causa poco frecuente de síndrome de Cushing independiente de ACTH es el síndrome de
McCune-Albright, que también se asocia con displasia fi brosa poliostótica, manchas unilaterales
café con leche y pubertad precoz. El síndrome de McCune Albright es ocasionado por mutaciones
activadoras en GNAS-1 (guanine nucleotide binding protein alpha stimulating activity polypeptide
1), mismas que se han identifi cado en la hiperplasia macronodular bilateral sin otras
características de McCune-Albright

Etiología y prevalencia

Los adenomas hipofisarios corticotrofos son la causa de 70% de los casos de síndrome de Cushing
endógeno. Sin embargo, debe recordarse que el hipercortisolismo yatrógeno es la causa más
frecuente de manifestaciones cushingoides. El resto de las causas son los tumores productores de
ACTH ectópica y los adenomas, carcinomas e hiperplasias suprarrenales productores de cortisol;
los tumores secretores de CRH ectópica son raros. Los adenomas productores de ACTH
representan 10 a 15% de todos los tumores hipofisarios. Suelen diagnosticarse pronto a causa de
las manifestaciones clínicas del síndrome de Cushing y la mayor parte de ellos son pequeños
microadenomas. Sin embargo, también se observan macroadenomas y algunos adenomas
productores de ACTH cursan asintomáticos. La frecuencia de la enfermedad de Cushing es cinco a
10 veces más frecuente en las mujeres que en los varones. Estos adenomas hipofi sarios secretan
cantidades ilimitadas de ACTH, con la consiguiente hipercortisolemia. Sin embargo, las dosis altas
de glucocorticoides los inhiben parcialmente, lo que proporciona la base para las pruebas
dinámicas que permiten distinguir entre las causas hipofi sarias y no hipofi - sarias de síndrome de
Cushing.
Cuadro clínico y diagnóstico

El diagnóstico de síndrome de
Cushing se enfrenta a dos grandes
retos:

1) diferenciar entre los pacientes con

exceso patológico de cortisol y los
que tienen alteraciones fi siológicas o
de otro tipo de la producción de esta
hormona, y 2) determinar la causa
del exceso de cortisol. Las
manifestaciones típicas del exceso
crónico de cortisol son piel fina,
obesidad central, hipertensión, cara
de luna llena, estrías purpúreas y
facilidad para la formación de
hematomas, intolerancia a la glucosa
o diabetes mellitus, disfunción
gonadal, osteoporosis, debilidad
muscular proximal, signos de
hiperandrogenismo (acné,
hirsutismo) y trastornos psicológicos
(depresión, manía y psicosis) (cuadro
339-12).

Las alteraciones hematológicas asociadas al hipercortisolismo son leucocitosis, linfopenia y

eosinofilia. La supresión inmunitaria comprende a la hipersensibilidad tardía. Las múltiples
manifestaciones del hipercortisolismo hacen difícil decidir cuáles son los pacientes que han de ser
sometidos a estudios de laboratorio completos. Algunas características orientan a un origen
patológico del hipercortisolismo, como sucede con la distribución central de la grasa, la piel fina
con estrías y hematomas y la debilidad muscular proximal. En las niñas y mujeres jóvenes, la
osteoporosis precoz puede ser especialmente evidente. La causa de muerte más importante son
las enfermedades cardiovasculares, pero también son mayores la frecuencia de infecciones y el
riesgo de suicidio. La manifestación acelerada de las características del hipercortisolismo
acompañadas de hiperpigmentación cutánea y de miopatía grave sugiere producción ectópica de
ACTH. La hipertensión, alcalosis hipopotasémica, intolerancia a la glucosa y edema son más
acentuados en estos pacientes. Casi 70% de los enfermos con secreción ectópica de ACTH
presenta una concentración sérica de potasio <3.3 mmol/L, cifra que se observa en menos de 10%
de los pacientes con síndrome de Cushing de origen hipofisario.

Estudios de laboratorio

Para establecer el diagnóstico de síndrome de

Cushing es necesario demostrar hipercortisolismo
endógeno.

El cortisol libre en orina de 24 h (UFC, urine free

cortisol) constituye una prueba precisa y barata.

Otra opción es demostrar la ausencia de supresión

del cortisol plasmático en la prueba de supresión
nocturna con 1 mg de dexametasona. Puesto que
la secreción de cortisol alcanza sus
concentraciones mínimas por la noche, su
elevación en las muestras obtenidas a media noche respalda el diagnóstico de síndrome de
Cushing.

A menudo la concentración plasmática basal de ACTH permite distinguir a los pacientes con
síndrome de Cushing independiente de la secreción de ACTH (glucocorticoides suprarrenales o
exógenos) de los enfermos con la variedad supeditada a la ACTH (ACTH hipofi saria o ectópica).

La concentración basal media de ACTH es unas ocho veces mayor en los pacientes con secreción
ectópica de ACTH que en aquellos con adenomas hipofisarios secretores de dicha hormona. Sin
embargo, la amplia superposición de la concentración de ACTH entre estas dos situaciones impide
utilizar este dato para distinguirlas. En su lugar, se utilizan las pruebas dinámicas basadas en la
sensibilidad diferencial a la retroalimentación ejercida por los glucocorticoides o el estímulo de la
ACTH en respuesta a la CRH o la reducción del cortisol para discriminar entre la fuente hipofi saria
o ectópica del exceso de ACTH (cuadro 339-13). En raras ocasiones, la concentración circulante de
CRH se eleva como consecuencia de la secreción ectópica de CRH y, a menudo, de ACTH a través
de tumores no hipofi sarios. Para obtener una descripción de las pruebas dinámicas del síndrome
de Cushing, véase el capítulo 342. La mayor parte de los tumores hipofisarios secretores de ACTH
tiene un diámetro menor de 5 mm y aproximadamente la mitad no se puede detectar por medio
de una MRI. Además, la frecuencia tan elevada de microadenomas hipofi sarios encontrados de
manera casual en la MRI reduce la posibilidad de distinguir con exactitud los tumores hipofi sarios
secretores de ACTH por medio de este estudio.
TRATAMIENTO

El tratamiento de elección en el síndrome de Cushing es la extirpación transesfenoidal selectiva

(fig. 339-10), con la que se consiguen remisiones de alrededor de 80% en los microadenomas, pero
sólo bloquear el efecto suprarrenal que consiste en concentraciones elevadas persistentes de
ACTH.

El cetoconazol es un antimicótico derivado del imidazol que inhibe a diversas enzimas del
citocromo P450 y disminuye con eficacia la concentración de cortisol en la mayoría de los
pacientes con enfermedad de Cushing cuando se administra dos veces al día (600 a 1 200 mg/día).

Algunos efectos adversos comunes son elevación de las transaminasas hepáticas, ginecomastia,
impotencia, molestias digestivas y edema.

La metirapona (2 a 4 g/día) inhibe la actividad de 11β-hidroxilasa y normaliza el cortisol plasmático

hasta en 75% de los pacientes.
Sus efectos adversos consisten en náusea y vómito, erupción cutánea y exacerbación del acné o
hirsutismo.

El mitotano (o,p′-DDD a la posología de 3 a 6 g/día por vía oral repartidos en cuatro dosis) suprime
la hipersecreción de cortisol al inhibir a la 11β-hidroxilasa y a las enzimas que desdoblan la cadena
lateral del colesterol y al destruir a las células adrenocorticales.

Entre los efectos adversos del mitotano están síntomas digestivos, vértigo, ginecomastia,
hiperlipidemia, exantema y elevación de las enzimas hepáticas. Puede producir también
hipoaldosteronismo

. Otros fármacos son aminoglutetimida (250 mg tres veces al día), trilostano (200 a 1 000 mg/día),
ciproheptadina (24 mg/día) y etomidato por vía IV (0.3 mg/kg/h).

La deficiencia de glucocorticoides es un posible efecto colateral adverso de los fármacos utilizados

para bloquear la esteroidogénesis. El uso de los inhibidores de la esteroidogénesis ha reducido la
necesidad de la suprarrenalectomía bilateral.

La extirpación de ambas glándulas suprarrenales corrige el hipercortisolismo pero se acompaña de

tasas de morbilidad significativas y obliga a la restitución permanente de glucocorticoides y
mineralocorticoides. Cuando existen restos de un adenoma corticotrofo, la suprarrenalectomía
predispone al desarrollo del síndrome de Nelson, trastorno caracterizado por rápido crecimiento
del tumor hipofisario e incremento de la pigmentación por incremento en las concentraciones de
ACTH. Para evitar la aparición de este síndrome puede estar indicada la radioterapia tras la
suprarrenalectomía.
Complicaciones

Puede complicarse con bradicardia, cardiomegalia (por edema instersticial secundario a la

acumulación de glicosaminoglicanos o dilatación del ventrículo izquierdo); el gasto cardíaco
disminuye y puede llevar a insufi ciencia cardíaca crónica, edema pulmonar y derrame pericárdico
con taponamiento. El electrocardiograma refl eja complejos QRS, ondas P y T de bajo voltaje. Hay
trastornos en la función renal con disminución en la tasa de fi ltración glomerular e incapacidad
para excretar una carga de líquidos, lo cual predispone a intoxicación hídrica. El hipotiroidismo
primario en un 10% puede acompañarse de bocio. Ocurre una anemia secundaria por reducción
de la síntesis de eritropoyetina, disminución de la absorción intestinal de hierro y pérdida
sanguínea por metrorragia