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Síndrome de Cushing.
Desafíos diagnósticos y terapéuticos
Moisés Mercado,* Ana Laura Espinosa de los Monteros*
Resumen Summary
Palabras clave: Cushing, hipercortisolismo, cortisol, Key words: Cushing's syndrome, hypercortisolism
suprarrenales, hipófisis cortisol, suprarenales, hypophysis
Introducción
*Servicio de Endocrinología, Hospital de Especialidades Centro Médico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social
Correspondencia y solicitud de sobretiros: Dr. Moisés Mercado, Aristóteles 68, Polanco, 11560 México, D.F. Teléfono 5281 3029, Fax 5281 3085,
Correo electrónico:mmercadoa@yahoo.com
cientes pueden presentar hiperpigmentación cutá- en los niveles circulantes de vitamina D. Lo anterior
nea. Con frecuencia se observan micosis cutáneas resulta en hipocalcemia relativa y consecuente-
que resultan de la inmunosupresión causada por mente en un estado de hiperparatiroidismo secun-
los altos niveles de glucocorticoides aunados a dario compensatorio que no logra contener las
factores como la hiperglucemia que estos pacien- pérdidas urinarias de calcio por lo que puede haber
tes pueden padecer. En la esfera hematológica, el un aumento en la prevalencia de litiasis renal. El
hipercortisolismo produce linfopenia absoluta con hueso trabecular (vértebras, cuello femoral) es el
neutrofilia relativa. Puede haber anemia, particu- que resulta más afectado y no es infrecuente que
larmente si el paciente cursa con úlceras sangran- estos pacientes se presenten con fracturas patoló-
tes gástricas o duodenales y alteraciones inespe- gicas. Algunas formas de síndrome de Cushing
cíficas de la coagulación. como la hiperplasia macronodular bilateral son noto-
Aunque la hipertensión arterial es frecuente en rias por la gravedad de la osteoporosis que causan.5
los pacientes con síndrome de Cushing, el hipercorti- Estos pacientes con frecuencia se quejan de
solismo como tal es el causante de hipertensión cefalea que puede estar relacionada a la hiperten-
secundaria en menos de 0.1% de la población sión arterial. Los macroadenomas hipofisarios pro-
general.4 En general, la hipertensión del síndrome ductores de ACTH son muy raros pero pueden
de Cushing es volumen dependiente y se debe a causar síntomas compresivos que den lugar a
retención de sodio. El cortisol puede interactuar con cefalea y a alteraciones campimétricas. Las mani-
los receptores mineralocorticoideos renales con festaciones psiquiátricas en el síndrome de Cushing
tanta afinidad como la aldosterona, sin embargo, son variadas y van de la depresión a la franca
es inactivado a cortisona en la persona sana por la psicosis.3 Es importante recordar que el trastorno
11-beta hidroxiesteroide-deshidrogenasa. Cuan- depresivo mayor cursa con alteraciones del eje
do los niveles de glucocorticoides son extremada- corticotrópico que pueden dar lugar a hipercor-
mente elevados, este sistema de inactivación se tisolismo. De manera que hay que saber diferen-
satura y es así como se genera el efecto minera- ciar entre pseudo Cushing por depresión, de de-
locorticoide del cortisol que además es el causante presión por síndrome de Cushing.
de la alcalosis hipokalémica que algunos de estos
pacientes tienen. Además del efecto mineralocorti-
coide, los glucocorticoides favorecen la genera- Causas y fisiopatología del síndrome de
ción de sustrato de renina o angiotensinógeno y Cushing
tienen un efecto directo sobre el músculo liso
vascular.4 No obstante los avances tecnológicos de las
La intolerancia a carbohidratos y la franca hiper- últimas décadas, el síndrome de Cushing continúa
glucemia en ayunas son comunes y se deben tanto siendo uno de los más grandes desafíos de la
a un aumento en la producción hepática de glucosa endocrinología. Es indispensable determinar la
(vía gluconeogénesis) como a resistencia a la in- causa del hipercortisolismo para establecer un
sulina. Aunque es de esperarse que cualquier en- tratamiento adecuado con el menor número de
fermedad tan debilitante como el síndrome de complicaciones posibles. Con mucho, la adminis-
Cushing produzca amenorrea y anovulación en las tración exógena de glucocorticoides es la causa
mujeres y disminución en la líbido e impotencia en más frecuente de hipercortisolismo.6-7 Esta situa-
los hombres, el hipercortisolismo per se causa hi- ción debe de sospecharse desde que se realiza la
pogonadismo hipogonadotrópico.3 historia clínica, mediante el interrogatorio intencio-
Son múltiples los mecanismos que explican la nado de la ingesta no sólo de medicamentos, sino
osteoporosis en el síndrome de Cushing. El exceso también del uso de cremas o aereosoles que
de glucocorticoides inhibe la síntesis de matriz contienen glucocorticoides. Bioquímicamente, el
ósea por el osteoblasto y disminuye el reclutamien- uso de glucocorticoides exógenos se caracteriza
to de nuevos osteoblastos. El hipercortisolismo por una supresión de la secreción endógena de
también disminuye la absorción intestinal de calcio cortisol. Esta supresión ocurre tanto a nivel hi-
tanto por un efecto directo como por la disminución potalámico como hipofisario, inhibiéndose la se-
creción tanto de CRH (hormona liberadora de En más de 90% de estos casos, dicha hipersecre-
corticotropina) como de ACTH, respectivamente.8 ción es consecuencia de un microadenoma del
Para entender la fisiopatología del síndrome de corticotropo.9 Estudios de inactivación del cromo-
Cushing, es importante conocer la regulación nor- soma X han demostrado que estos adenomas son
mal del eje corticotrópico. La CRH es un péptido neoplasias monoclonales, aunque los mecanis-
hipotalámico que se secreta en forma pulsátil y es mos precisos de tumorigénesis no han sido diluci-
liberado a la circulación portal hipofisaria. En la dados.10 Desde el punto de vista fisiopatológico, los
hipófisis, la CRH actúa sobre receptores de mem- adenomas del corticotropo son lesiones parcial-
brana específicos localizados en los corticotropos, mente autónomas. Lo anterior implica que su secre-
estimulando la síntesis, procesamiento y secreción ción puede estimularse con secretagogos conoci-
de ACTH y otros péptidos derivados de la pro- dos de ACTH tales como la CRH y la vasopresina y
opiomelanocortina. La ACTH actúa sobre la corte- suprimiese con dosis altas de glucocorticoides.6-7,10
za suprarrenal estimulando la secreción de cortisol. Menos de 5% de los casos de enfermedad de
El cortisol a su vez, ejerce retroalimentación nega- Cushing se deben a macroadenomas hipofisarios,
tiva a nivel hipotalámico e hipofisario bloqueando la los cuales parecen tener características biológicas
secreción de CRH y ACTH, respectivamente. El diferentes a los microadenomas, tanto en su com-
marco general del síndrome de Cushing desde el portamiento hormonal como en su potencial de
punto de vista hormonal, es la pérdida de estos invasividad.11 Los pacientes con macroadenomas
controles de retroalimentación y de la pulsatilidad suelen tener concentraciones de ACTH más altas
del eje por la presencia de lesiones con diversos y sus niveles de cortisol son menos suprimibles con
grados de autonomía. Desde un punto de vista dosis altas de dexametasona que los que tienen
fisiopatológico, las causas de síndrome de Cushing microadenomas.11 En un número reducido de pa-
endógeno se dividen en dependientes e indepen- cientes, la hipersecreción de ACTH es producto de
dientes de ACTH.6-7 (Cuadro II). hiperplasia del corticotropo.7 En estos casos se
especula que la causa de dicha hiperplasia es la
secreción eutópica (hipotalámica) o ectópica de
Síndrome de Cushing dependiente de ACTH CRH.7 Por razones desconocidas, algunos tumores
productores de ACTH muestran un patrón cíclico e
Enfermedad de Cushing. De los casos de sín- intermitente de secreción.12 Lo anterior produce
drome de Cushing en el adulto, 65 a 75% es síntomas y signos intermitentes de hipercortisolismo
producto de la hipersecreción hipofisaria de ACTH.6-7 y complica el diagnóstico de estos pacientes cuando
son evaluados en fase de "remisión".
En la enfermedad de Cushing el ritmo circadiano
de ACTH está perdido.6-7 Lo anterior se debe a un
aumento en la amplitud y duración de los pulsos de
ACTH y resulta en hiperplasia adrenocortical bila-
Cuadro II. Clasificación
teral con la consecuente hipersecreción de cortisol,
del síndrome de Cushing
y pérdida del ritmo circadiano de esta hormona.13-15
Dependiente de ACTH La hipercortisolemia se ve reflejada en un aumento
en la excreción urinaria de cortisol libre y de 17-
Hipofisario (Enfermedad de Cushing) hidroxiesteroides. Los niveles elevados de cortisol
Secreción ectópica de ACTH
Secreción ectópica de CRH
inhiben la secreción hipotalámica de CRH y la
secreción de ACTH por los corticotropos normales
lndependiente de ACTH los cuales se atrofian.16 Los corticotropos tumorales
Adenoma suprarrenal son capaces de suprimir la secreción de ACTH por
Carcinoma suprarrenal retroalimentación negativa, pero requieren para
Hiperplasia macronodular bilateral
Hiperplasia micronodular bilateral
ello dosis altas de glucocorticoides. Como se verá
latrogénico más adelante, esta situación es aprovechada en el
diagnóstico diferencial del paciente con hipercorti-
solismo endógeno en la prueba de supresión con tiroides.23 En la actualidad, los tumores que con
dosis altas de dexametasona. Esta resistencia mayor frecuencia secretan ACTH ectópicamente
parcial del corticotropo adenomatoso a la inhibición son los carcinoides bronquiales seguidos por los
por retroalimentación negativa puede, en algunos carcinoides del páncreas endocrino y del timo.6,23 El
casos, estar reflejando anomalías en la expresión síndrome de secreción ectópica de ACTH es res-
del receptor de glucocorticoides tipo 2 en las célu- ponsable de aproximadamente 10 a 15% de los
las tumorales.17 Se han encontrado mutaciones casos de hipercortisolismo endógeno en el adul-
somáticas en el gen de este receptor en las células to.23 Los tumores carcinoides productores de ACTH
tumorales de algunos pacientes con síndrome de producen un síndrome crónico ya que son de cre-
Nelson,18 pero los estudios moleculares realizados cimiento lento y muchas veces son difíciles de
en adenomas hipofisarios productores de ACTH no localizar, por lo que en estos pacientes encontra-
han arrojado resultados consistentes. 10 Los mos datos clínicos indistinguibles del síndrome de
adenomas del corticotropo muestran otras altera- Cushing hipofisario.23 Aunque se consideran lesio-
ciones moleculares y subcelulares como lo es la nes completamente autónomas, 10 a 20% de estos
expresión inadecuada de receptores de secreta- tumores llegan a suprimir su secreción de ACTH
gogos como el péptido liberador de hormona del después de la administración de dosis altas de
crecimiento-6 o hexarelina (GRP-6).19 dexametasona, lo que complica el diagnóstico dife-
Conforme las glándulas suprarrenales se vuel- rencial con la enfermedad de Cushing.6-7,23
ven progresivamente más hiperplásicas, comien- Síndrome de secreción ectópica de CRH. Exis-
zan a secretar proporcionalmente más cortisol en ten reportes de pacientes con carcinoides bronquia-
respuesta a un incremento determinado de ACTH. Lo les y pancreáticos cuyos tumores sintetizan y liberan
anterior ayuda a restringir la secreción de ACTH al CRH.24 Esto resulta en hipersecreción hipofisaria de
grado de la "autosupresión" y es particularmente ACTH, hipersecreción de cortisol e hiperplasia
evidente en los pacientes con hiperplasia macro- suprarrenal bilateral.25 Estudios de inmunohis-
nodular bilateral.20 En estos casos, la ACTH puede no toquímica han demostrado que algunos de estos
estar muy elevada (menos de 15 pg/ml) y pueden ser tumores cosecretan también ACTH.26 Tanto el com-
clasificados erróneamente como síndromes de portamiento hormonal como la respuesta a manio-
Cushing independientes de ACTH.20 Aunque no se bras de estimulación y supresión del eje corticotrópico
ha documentado objetivamente en ningún paciente, de este síndrome son similares a los del síndrome
algunos autores especulan que la hipersecreción de secreción ectópica de ACTH.6-7,25
prolongada de ACTH con la consecuente hiperplasia
macronodular bilateral puede llegar a un punto en el
que uno o varios nódulos suprarrenales logren una Síndrome de Cushing independiente de ACTH
completa autonomía de ACTH.21
Síndrome de secreción ectópica de ACTH. Los Adenoma suprarrenal. Generalmente unilatera-
reportes originales de este síndrome describen les, son la causa de hipercortisolismo endógeno en
pacientes oncológicos, generalmente con carcino- el adulto en 5 a 10% de los casos.6-7 Se trata de
mas pulmonares de células avenulares, con debi- tumores completamente autónomos de ACTH que
lidad, hiperpigmentación e hipokalemia como pro- producen cortisol muy eficientemente.6-7 Lo anterior
ducto de niveles extremadamente elevados de resulta en inhibición de la secreción tanto de CRH
ACTH y cortisol.22 La neoplasia maligna subyacen- como de ACTH, así como en atrofia de los cor-
te, con frecuencia en estadio terminal, impide la ticotropos hipofisarios y de la corteza suprarrenal no
aparición de otros síntomas y signos más comunes tumoral.6-7 A nivel molecular, los adenomas produc-
de hipercortisolismo. Lo anterior se conoce como el tores de ACTH muestran un alto nivel de expresión
síndrome agudo de secreción ectópica de ACTH y del RNAm de varias enzimas esteroidogénicas
ha sido descrito en el contexto de otras neoplasias (CYP21B, CYP17 y CYP11A1).27 No se han encon-
malignas que se originan de las células neuro- trado mutaciones activadoras del gen del receptor
endocrinas de Kulchitzky, tales como el carcinoma de ACTH en estas lesiones benignas,28 pero algu-
pancreático y colónico y el cáncer medular de nos de ellos expresan inapropiadamente receptores
de interleucina1,29 péptido inhibidor gástrico30 y vaso- contienen múltiples nódulos no pigmentados ma-
presina.31 yores de 5 mm de diámetro, espaciados por una
Carcinoma suprarrenal. Son tumores grandes y corteza internodular hiperplásica.36 En algunos
agresivos que constituyen de 4 a 8% de las causas casos, se han encontrado mutaciones somáticas
de hipercortisolismo endógeno en el adulto.6-7 El de la subunidad alfa de la proteína G, que producen
impacto que tienen sobre la regulación del eje activación constitutiva del receptor de ACTH, pero
corticotrópico es similar al de los adenomas; sin este hallazgo no ha sido consistente.37 En algunos
embargo, además de producir grandes cantidades pacientes, las glándulas macronodulares respon-
de cortisol, producen también otros esteroides den a la ingesta de alimento produciendo cortisol,
suprarrenales, particularmente andrógenos, con la lo que se conoce como Cushing dependiente de
consecuente elevación de 17-cetoesteroides uri- alimentos.38 En esta última situación se ha demos-
narios.6-7 Característicamente, son ineficientes en trado que la ingesta de alimento induce la libera-
cuanto a la producción de aldosterona, por lo que ción de péptido inhibidor gástrico, el cual actúa
los niveles plasmáticos de esta hormona son bajos sobre receptores expresados aberrantemente en
y sus precursores (desoxicorticosterona, corticoste- la corteza suprarrenal de estos pacientes, estimu-
rona) se encuentran elevados.32 Un estudio de- lando la esteroidogénesis.39 También se han repor-
mostró pérdida de la heterocigocidad para un tado casos aislados de pacientes con Cushing por
polimorfismo en la región promotora del gen del hiperplasia macronodular, cuyas concentraciones
receptor de ACTH en 2 de 4 carcinomas y en de cortisol responden a la administración de vaso-
ninguno de 15 adenomas suprarrenales.33 Lo ante- presina40 y de agonistas beta-adrenérgicos.41 Estu-
rior pudiera significar que la deleción del gene de dios in vitro de las glándulas suprarrenales de estos
este receptor quizás contribuya a la desdiferen- pacientes han demostrado sobreexpresión de los
ciación celular del carcinoma suprarrenal, o bien, receptores para estos dos ligandos.
sea su resultado.
Hiperplasia micronodular bilateral. Representa
menos de 1% de los casos de síndrome de Cushing.34 Diagnóstico diferencial de síndrome de Cushing
Los nódulos son pequeños y poseen un pigmento
café.34 Existen dos formas, la familiar y la esporá- La evaluación del paciente con síndrome de
dica.34 La forma familiar se conoce como síndrome Cushing consiste primero en documentar la pre-
o complejo de Carney, el cual se hereda en forma sencia de hipercortisolismo (estudios diagnósti-
autosómica dominante.34 Los pacientes con este cos) y posteriormente en ubicar el origen del pro-
síndrome presentan lentigines pigmentadas y nevos blema (estudios de localización). Para la documen-
azules en cara, labios, conjuntivas, escleras, cuello tación bioquímica del hipercortisolismo, se utilizan
y tronco así como tumores múltiples.34 Los tumores estudios con alta sensibilidad y relativamente baja
más frecuentemente reportados son schwanomas, especificidad con el objeto de disminuir los falsos
mixomas auriculares, tumores de las células de negativos, aun cuando en las evaluaciones subse-
Sertoli y ocasionalmente tiroideos, hipofisarios y cuentes en varios de estos casos quede descarta-
suprarrenales.34 Se ha localizado parcialmente el da la enfermedad. Como siempre en endocrinolo-
gen del complejo de Carney en el cromosoma gía, los estudios bioquímicos deben preceder a los
2p16.35 En algunos de estos pacientes se ha descri- estudios de imagen (Figura 2).
to la presencia de una inmunoglobulina que esti-
mula la esteroidogénesis y el crecimiento de célu-
las suprarrenales, sin embargo, no se ha reportado Estudios diagnósticos de escrutinio
la coexistencia de otros trastornos autoinmunes en
estos pacientes ni en sus familiares.34-35 Cortisol libre urinario. En condiciones normales,
Hiperplasia macronodular bilateral. Esta también aproximadamente 10% del cortisol circula en for-
es una causa rara de hipercortisolismo (menos de ma libre y es por lo tanto biológicamente activo.6-7,42
1%) y se caracteriza por glándulas suprarrenales Una fracción de este cortisol libre pasa a través de
que pueden llegar a pesar hasta 500 g y que los túbulos renales y es excretado en la orina. El
Sospecha clínica
de Cushing
Cortisol libre en
Cortisol libre de 24h Descartar pseudo-
orina < 100 mcg/24h
(x2) Cushing con lo anterior
Cortisol sérico post 1
Supresión con 1mg de DXM y con ritmo de cortisol
mg DXM < 5 mcg/dl
ACTH
en la noche Síndrome de Cushing
< 10 pg/mL
Cushing Cushing
ACTH en la noche
independiente dependiente
> 10 pg/mL
de ACTH de ACTH
Supresión de cortisol
TAC o RM de Enfermedad
> 69 % sérico con 8 mg de
suprarrenales de Cushing
DXM
Liddle en 1960, se administraban 0.5 mg de dexa- como criterio suficiente para descartar síndrome
metasona cada seis horas por dos días, determi- de Cushing. La determinación del ritmo circadiano
nando niveles de 17-hidroxiesteroides urinarios cada ha sido considerada por algunos autores como un
día.46 Actualmente, se administra una dosis única buen discriminador entre el síndrome de Cushing y
de dexametasona de entre 0.5 a 2 mg (usualmen- el pseudo-Cushing.53 No obstante lo anterior, aun-
te 1 mg) a las 23:00 horas y se mide el cortisol que su sensibilidad es cercana a 100%, su especi-
sérico a la mañana siguiente.47 No se requiere de ficidad no alcanza el 75%.53
la determinación de los niveles basales de cortisol,
porque independientemente de éstos, en un eje
corticotrópico sano los niveles de cortisol sérico Estudios de localización
deben suprimir por debajo de 5 µg/dL.47 Existen
pacientes con síndrome de Cushing que poseen Determinación de ACTH. Una vez que se ha
una supresibilidad inusual cuando se les adminis- documentado bioquímicamente la presencia de
tran dosis bajas de dexametasona, y por ello algu- hipercortisolismo, el siguiente paso es determinar
nos autores han sugerido considerar como ade- si es dependiente o independiente de ACTH. En el
cuadamente suprimidos niveles de cortisol pasado, la medición de ACTH era difícil por lo lábil
posdexametasona menores de 2 µg/dL.48 La sen- de la molécula y la ausencia de ensayos adecua-
sibilidad de esta prueba es cerca de 100% con una dos. En la actualidad existen ensayos comerciales
especificidad de 87.5%.49 Existen estudios que confiables, tanto RIA como IRMA. Un nivel de
demuestran que la prueba de supresión clásica, ACTH menor de 5 pg/mL por IRMA o menor de 10
según el protocolo de Liddle, no ofrece ninguna pg/mL por RIA, en por lo menos dos muestras
ventaja en cuanto a sensibilidad y especificidad separadas es indicativo de Cushing de origen
sobre la prueba rápida. Medicamentos como la suprarrenal.6-7 Lo anterior es suficiente para orien-
fenitoína, los barbitúricos, la carbamacepina y la tar la subsecuente evaluación hacia obtener imá-
rifampicina incrementan el metabolismo hepático genes (tomografía axial computada o resonancia
de la dexametasona, por lo que pueden dar lugar a magnética) de suprarrenales. Aunque infrecuente,
falsos positivos.50 Por otra parte, los estrógenos la duda surge cuando los niveles de ACTH son
orales aumentan las concentraciones de CBG y consistentemente bajos pero no absolutamente
dado que los ensayos de cortisol miden tanto la hor- suprimidos(arriba de los niveles anteriormente ex-
mona unida como la libre, se pueden sobrestimar los puestos). En alguno de estos últimos casos existe
niveles de hipercortisolemia hasta en 50% de las evidencia clara de tumor de suprarrenales por TAC
pacientes que toman anticonceptivos orales.6 o RM. Sin embargo, los autores recomiendan rea-
Pérdida del ritmo circadiano. En condiciones lizar supresión con dosis altas de dexametasona y
normales la secreción de cortisol comienza a ele- estimulación con CRH, porque las lesiones su-
varse a las 4:00 horas y alcanza su cenit entre las prarrenales no responden a estas maniobras por
7:00 y las 9:00 horas, para disminuir progresiva- ser completamente autónomas. En el síndrome de
mente durante el resto del día. De manera que las Cushing ectópico agudo por cáncer de células
concentraciones de cortisol en la tarde o en las avenulares, las concentraciones de ACTH se en-
primeras horas de la noche son muy bajas. En cuentran importantemente elevadas, generalmen-
todos los estados de hipercortisolismo, estas varia- te por arriba de 100 pg/mL.6-7 Sin embargo, el
ciones circadianas se pierden y este hecho fisioló- síndrome de ACTH ectópico crónico secundario a
gico se ha utilizado para documentar el diagnóstico tumores carcinoides es mucho más frecuente y en
de síndrome de Cushing.51-52 Distintos autores usan él, los niveles de ACTH se elevan mas moderada-
diferentes protocolos para documentar la pérdida mente, empalmándose con aquellos encontrados
del ritmo circadiano. Los autores, medimos cortisol en la enfermedad de Cushing. De manera que el
sérico a las 8:00, 16:00 y 23:00 horas. En otros nivel basal de ACTH no es útil para discriminar
centros utilizan la determinación de cortisol a las entre secreción eutópica o ectópica de ACTH.6-7
00:00 horas cuando el paciente está dormido, y Supresión con dosis altas de dexametasona.
consideran una concentración de menos de 2 µg/dL Esta prueba está orientada a diferenciar Cushing
Cushing.61 Se considera una prueba positiva (indi- aunque la hipersecreción de cortisol es mínima.45
cativa de enfermedad de Cushing) cuando se alcan- En ocasiones, estos pacientes son obesos, diabé-
zan incrementos de 20% en el cortisol y de 35% en ticos e hipertensos además de deprimidos, lo cual
la ACTH, con respecto a la basal.61 Combinando los genera confusión clínica. Una causa más rara aún
resultados de tres series, esta prueba tiene una de pseudo-Cushing es el alcoholismo crónico, el
sensibilidad de 84% y una especificidad de 83% cual puede producir aumenta en la secreción de
cuando se usa la respuesta de cortisol como criterio, CRH y/o una disminución en la depuración de
y una especificidad de 73% y una sensibilidad de cortisol. En los estados de pseudo-Cushing se
77% cuando se usa la respuesta de ACTH.61 pueden encontrar incrementos moderados en el
Muestreo bilateral del seno petroso inferior. El cortisol libre urinario y ausencia de supresión con 1 mg
drenaje venoso de la adenohipófisis es hacia los de dexametasona.6,7 En los pacientes con pseudo-
senos petrosos. El cateterismo y muestreo de los Cushing el nadir nocturno en el cortisol sérico entre
mismos, con la obtención simultánea de muestras las 23:00 y las 1:00 horas se encuentra preservado
de sangre periférica para la medición de ACTH, per- (usualmente <5 µg/dL), mientras que esto no ocurre
mite establecer si esta hormona se está secretando en el hipercortisolismo verdadero.6-7 Otra prueba
eutópica o ectópicamente. Este procedimiento no consiste en la administración en secuencia de CRH
distingue entre la secreción de ACTH en sujetos y dexametasona.65 Los pacientes con pseudo-
normales o con pseudo-Cushing de la enfermedad Cushing tienen concentraciones bajas de cortisol
de Cushing.62 El protocolo incluye la determinación después de dexametasona y no se incrementan
de ACTH en ambos senos petrosos y sangre perifé- con la administración de CRH, mientras que en el
rico, antes y después de la administración de 100 µg síndrome de Cushing, el cortisol no suprime con
de CRH.63 De esta forma, se establecen gradientes dexametasona pero se incrementa con la CRH.65 En
entre las concentraciones centrales y periféricas de condiciones normales, la naloxona, un antagonista
ACTH. Un gradiente petroso-periférico de ACTH ≥ opioide, estimula la liberación de CRH y consecuen-
2 antes ó ≥ 3 después de la estimulación con CRH temente, de ACTH y cortisol.6-7 En pacientes con
indican enfermedad de Cushing y descartan secre- enfermedad de Cushing, la naloxona libera menos
ción ectópica con una sensibilidad y especificidad del ACTH y cortisol que en pacientes deprimidos. Final-
100%.63 Aunque no muy eficientemente, el muestreo mente, la hipoglucemia inducida por insulina produ-
de ambos senos petrosos permite "lateralizar" el ce una liberación aguda de cortisol en sujetos nor-
problema.64 Lo anterior es de utilidad para el neuro- males y deprimidos pero no en pacientes con sín-
cirujano cuando la RM no demuestra una imagen drome de Cushing verdadero.6-7
franca de microadenoma. Las indicaciones del mues-
treo de seno petroso son: 1) pruebas bioquímicas no
concluyentes para enfermedad de Cushing, y 2) Métodos de imagen
ausencia de tumor en RM con documentación
bioquímica de Cushing hipofisario.62 En manos ex- Ya se ha comentado la utilidad de la TAC y la
pertas, el procedimiento es bien tolerado, aunque RMN en la localización de adenomas hipofisarios
se ha reportado raramente daño vascular del tallo en la enfermedad de Cushing. Es importante recor-
cerebral. Otros abordajes menos invasivos como tar que los "incidentalomas" hipofisarios se repor-
lo es el muestreo de yugular interna no parecen tan hasta en 26% en estudiospostmortem.66 Debi-
ofrecer ninguna ventaja. do a esto, es fundamental no indicar estudios de
imagen hasta no tener buena evidencia bioquímica
de la enfermedad. Es interesante que la posición
Diagnóstico diferencial con pseudo-Cushing del microadenoma en RMN de alta resolución
(Figura 3), correlaciona con los hallazgos quirúrgi-
Cerca de 80% de los pacientes con trastorno cos en el 75 a 98%.67
depresivo mayor tiene alteraciones en la regula- En general, la RMN y TAC con cortes menores
ción de la secreción de cortisol, probablemente de 3 mm son comparables en la identificación de
originadas a nivel hipotalámico y suprahipotalámico, lesiones suprarrenales únicas.68 La centellografía
Un nivel indetectable (<1-5 µg/dL, dependiendo te utilizado es el ketoconazol, el cual produce con
del ensayo) de cortisol sérico 24 horas después de frecuencia elevación de transaminasas.79 La adre-
la última dosis de hidrocortisona en el postoperatorio nalectomia bilateral, ya sea laparoscópica o abierta
es la mejor evidencia de que el paciente ha cura- es la última opción en pacientes con enfermedad
do.73-74 Lo anterior se debe a que al resecar todos de Cushing. La resección bilateral de las glándulas
los corticotropos tumorales, los corticotropos nor- suprarrenales en estos pacientes se ve complica-
males que quedan están atróficos, lo cual provoca da por el síndrome de Nelson en 20 a 25% de los
un estado de hiposecreción de ACTH con la conse- adultos y en 50% de los niños.80 El síndrome de
cuente insuficiencia suprarrenal secundaria. Si este Nelson resulta de una hiperplasia masiva de los
cortisol postoperatorio se encuentra dentro de corticotropos tumorales al eliminarse con la adrena-
liímites normales, se puede estar seguro de que el lectomía la retroalimentación negativa que el
paciente va a recurrir, aun cuando haya mejorado hipercortisolismo ejercía. Clínicamente, se carac-
clínicamente.73-74 Se han utilizado otras pruebas teriza por hiperpigmentación y alteraciones
para evaluar la curación bioquímíca de la enferme- campimétricas por compresión del quiasma óptico.
dad de Cushing. Tal es el caso de la determinación Estos pacientes tienen concentraciones muy ele-
postoperatoria de ACTH y la medición de cortisol vadas de ACTH que van desde 800 a 20000 pg/mL
libre urinario; sin embargo, ninguno de estos estu- y los tumores del corticotropo que desarrollan son lo
dios tiene el valor predictivo del hipocortisolismo suficientemente invasivos como para considerarse
posoperatorio para establecer cura y/o posibilida- como malignos.80 Algunos centros proponen que la
des de recurrencia. De manera que no obstante los radioterapia hipofisaria previa a la adrenalectomía
porcentajes de curación inicial antes menciona- puede prevenir el desarrollo de síndrome de Nelson.81
dos, la tasa de curación a largo plazo es de alrede- Nuestra conducta es individualizar el caso, ya que el
dor de 60%.75-77 Después de la resección exitosa riesgo de síndrome de Nelson depende fuertemente
del microadenoma estos pacientes permanecen de la edad del paciente. De manera que en menores
hipocortisolémicos por hasta 12 meses y por lo de 40 años administramos radioterapia profiláctica
tanto, requieren de una sustitución adecuada de mientras que en mayores de 40 años no.
glucocorticoides. Aunque la diabetes insípida tran-
sitoria es común (aproximadamente 40%), la defi-
ciencia permanente de vasopresina ocurre en 25% Secreción ectópica de ACTH y CRH
de los pacientes y depende de la extensión de la
cirugía.73 El porcentaje de hipopituitarismo varía En el caso del síndrome agudo de secreción
entre 10 y 20%, siendo el hipotiroidismo e hipogona- ectópica de ACTH, el tumor primario es altamente
dismo secundarios los déficits más frecuentes.73 agresivo y no operable. En estos pacientes, el trata-
Se ha propuesto que los pacientes que no miento es en realidad paliativo con inhibidores de
muestran hipocortisolismo franco en la primera enzimas suprarrenales como el ketoconazol y la
semana después de la cirugía inicial, deben ser aminoglutetimida.82 Así mismo, menos de 10% de los
sometidos a una segunda operación antes de que tumores carcinoides productores de ACTH y/o CRH
se desarrolle fibrosis.77 Lo anterior realmente de- son operables.82 Cuando lo son, la resección quirúr-
pende de la existencia de remanente tumoral por gica de los mismos resulta en hipocortisolismo post-
RMN. En los pacientes que no pueden ser rein- operatorio y en curación del síndrome de Cushing.82
tervenidos, las alternativas terapéuticas son la Análogamente a lo que sucede en la enfermedad de
radioterapia (ya sea convencional o estereotáctica) Cushing, cuando se reseca el carcinoide productor
y la adrenalectomia médica o quirúrgica. La tasa de de ACTH, el paciente queda en un estado de insufi-
curación para la radioterapia varía entre 15 y 50%, ciencia suprarrenal secundaria por la atrofia de los
sin embargo, hay que recordar que el efecto de la corticotropos normales. De manera, que estos pa-
radioterapia tarda meses o años y el riesgo de cientes también requieren de sustitución glucocor-
panhipopituitarismo es muy alto.78 La adrenalectomia ticoidea mientras el eje corticotrópico vuelve a funcio-
médica se ve limitada por la toxicidad de los fárma- nar. La adrenalectomía bilateral debe considerarse
cos utilizados. En la actualidad, el más comúnmen- como la última opción en el manejo de estos pacientes.
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