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Síndrome de Cushing
G. Lethielleux, J. Bertherat

Resumen: La exposición crónica a un exceso de glucocorticoides es responsable de las diversas mani-

festaciones del síndrome de Cushing, de un deterioro de la calidad de vida y de un aumento de la
morbimortalidad, en particular cardiovascular. Es necesario establecer un diagnóstico precoz para limi-
tar los efectos deletéreos del hipercortisolismo crónico, pero el diagnóstico de síndrome de Cushing, la
identificación de su etiología así como las opciones terapéuticas pueden resultar difíciles. La primera
etapa consiste en confirmar el diagnóstico de hipercortisolismo y descartar los diagnósticos diferenciales.
La segunda etapa es etiológica: su objetivo es ante todo estudiar el carácter dependiente o indepen-
diente con respecto a la secreción de ACTH (hormona adrenocorticótropa) e identificar a continuación la
lesión causante del síndrome de Cushing. La tercera etapa es terapéutica, donde el tratamiento óptimo
consiste en una resección completa del tumor causal, independientemente de la etiología del síndrome
de Cushing. Cuando dicha resección no es posible o en caso de contraindicación o fracaso quirúrgico,
el tratamiento se basa en fármacos inhibidores de la síntesis de cortisol o de la secreción de ACTH, o
en la adrenalectomía. El riesgo de recidiva en algunas etiologías, los efectos a largo plazo del exceso
de cortisol y las comorbilidades asociadas al hipercortisolismo requieren un seguimiento prolongado de
estos pacientes.
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Palabras clave: Tumor suprarrenal; Adenoma corticótropo; Cirugía transesfenoidal; Adrenalectomía; Cortisol;
Cushing; Seudo-Cushing

Plan ■ Diagnósticos diferenciales 6

Seudosíndrome de Cushing 6
■ Introducción 1 Síndrome de resistencia a los glucocorticoides 6
Síndrome de Cushing iatrogénico 6
■ Manifestaciones clínicas y comorbilidades asociadas
■ Tratamiento 6
al síndrome de Cushing 2
Signos clínicos 2 Tratamiento quirúrgico 6
Manifestaciones metabólicas y cardiovasculares 2 Tratamiento médico 7
Afectación ósea 2 Radioterapia 8
Enfermedad venosa tromboembólica 2 ■ Conclusión 8
Manifestaciones infecciosas 2
Manifestaciones psiquiátricas 2
Eje gonadótropo 2
Formas clínicas 3
■ Diagnóstico biológico 3  Introducción
Cortisol libre urinario de 24 horas (CLU) 3
Prueba de supresión rápida con dexametasona 3 El síndrome de Cushing es secundario a una exposición crónica
Cortisol salival a medianoche 3 a un exceso de cortisol, causado por una hipersecreción de ACTH
Supresión «estándar» 3 (hormona adrenocorticótropa) de origen hipofisario, un tumor
Estrategia diagnóstica 3 ectópico, una hipersecreción de cortisol de origen suprarrenal o
la administración crónica de glucocorticoides (síndrome de Cus-
■ Diagnóstico etiológico 3
hing «exógeno», que no se trata en este artículo). El síndrome
Síndrome de Cushing ACTH-dependiente 4
de Cushing está asociado a un aumento de la morbimortalidad
Síndrome de Cushing ACTH-independiente 5
debido a complicaciones metabólicas, infecciosas, tromboem-
Genética 5
bólicas, musculoesqueléticas y cardiovasculares. El síndrome de
■ Casos particulares 5 Cushing «endógeno» es una enfermedad infrecuente, con una
Síndrome de Cushing cíclico 5 incidencia anual estimada en dos casos por millón de habitantes
Síndrome de Cushing «subclínico» 5 por año [1] . La media de edad al diagnóstico se sitúa en la quinta
Síndrome de Cushing en el niño 5 década, pero el síndrome de Cushing puede diagnosticarse tanto
Síndrome de Cushing en la embarazada 5 en el niño como en el anciano, en función de las etiologías [2] .

EMC - Tratado de medicina 1

Volume 24 > n◦ 4 > diciembre 2020
Descargado para Dr Kenyi Mercado Garcia (kenyi_jp1@hotmail.com) en Pontifical Xavierian University de ClinicalKey.es por Elsevier en agosto 18,
http://dx.doi.org/10.1016/S1636-5410(20)44310-7
2021. Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Copyright ©2021. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
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Figura 1. Llenado de las fosas supraclaviculares y eritrosis del escote.

 Manifestaciones clínicas
y comorbilidades asociadas
al síndrome de Cushing
Signos clínicos
Las manifestaciones clínicas del síndrome de Cushing pueden
variar en intensidad en función de los casos. En las formas gra-
ves, casi siempre relacionadas con un aumento importante de
las concentraciones de cortisol y/o una larga evolución antes del Figura 2. Obesidad troncular y estrías anchas y violáceas típicas del
diagnóstico, el cuadro clínico puede asociar el conjunto de los síndrome de Cushing. Nótense las dificultades de cicatrización: cicatriz
siguiente signos: transversal suprapúbica tras una cirugía de abdominoplastia que requirió
• ganancia ponderal y redistribución de la grasa en la cara y en 9 meses para cicatrizar (antes del diagnóstico de síndrome de Cushing).
el tronco: plétora facial, cara de luna, «joroba de búfalo» en la Asimismo, cicatrices de laparoscopia reciente tras una adrenalectomía
nuca, acumulación de grasa a nivel abdominal, llenado de las izquierda.
fosas supraclaviculares (Fig. 1);
• amiotrofia de las cinturas: miembros inferiores delgados, debi-
lidad muscular durante el esfuerzo que puede observarse con Enfermedad venosa tromboembólica
la prueba del taburete (el paciente no consigue levantarse de la
El exceso de cortisol provoca un estado de hipercoagulabili-
posición sentada sin la ayuda de las manos) [3] ;
dad y en consecuencia aumenta el riesgo tromboembólico, sobre
• signos cutáneos: piel fina, visibilidad anormal de la red vascular
todo en caso de factor de riesgo sobreañadido (inmovilización,
subyacente, cara eritrósica, equimosis al menor traumatismo,
obesidad, cirugía, etc.) [8] .
púrpura equimótica, incluso hemorragias subcutáneas, retraso
en la cicatrización y sobreinfección frecuente, estrías (abdomen
y región lumbar, axilas, cara interna de los muslos, mamas) clá-
sicamente púrpuras y anchas, en particular cuando aparecen (a
Manifestaciones infecciosas
diferencia de las estrías más bien finas y claras que se observan El hipercortisolismo provoca una inmunosupresión reversible,
en los cambios rápidos de peso) [4] (Fig. 2). con tendencia a las infecciones micóticas, parasitarias, bacterianas
o víricas. Es necesaria una prevención de la neumocistosis en caso
de linfopenia intensa.
Manifestaciones metabólicas
y cardiovasculares Manifestaciones psiquiátricas
El exceso de cortisol favorece los trastornos de la tolerabili-
Los pacientes con síndrome de Cushing padecen con mayor fre-
dad glucídica (intolerancia a los hidratos de carbono, diabetes),
cuencia depresión, trastornos de ansiedad, del sueño y trastornos
la hipertensión arterial (HTA), la dislipidemia y, en consecuen-
cognitivos diversos (trastornos de memoria, de concentración,
cia, el desarrollo de aterosclerosis [5] . El riesgo cardiovascular está
irritabilidad). En ocasiones, el cuadro psiquiátrico predomina en
aumentado: riesgo relativo de infarto de miocardio multiplicado
la clínica (tristeza, episodio maníaco, psicosis alucinatoria, ten-
por 3,7 y riesgo relativo de accidente cerebrovascular multiplicado
dencia suicida, etc.) y regresa, al menos parcialmente, con el
por 2 [6] .
tratamiento del síndrome de Cushing [9] .

Afectación ósea Eje gonadótropo

El exceso de cortisol a largo plazo disminuye la densidad mine- El exceso de cortisol es responsable de un hipogonadismo hipo-
ral ósea y provoca osteopenia, incluso osteoporosis, responsable gonadótropo, que se manifiesta con irregularidades menstruales
de fracturas, en particular vertebrales [7] . en la mujer, incluso amenorrea secundaria, problemas de erección

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en el varón y disminución de la libido y de la fertilidad en ambos
sexos.
Formas clínicas
La presentación clínica del síndrome de Cushing es muy amplia,
y depende en parte de la duración y la gravedad del exceso de
cortisol, así como de la sensibilidad individual al hipercortiso-
lismo. Cuando todos los signos están presentes, generalmente es
fácil establecer el diagnóstico de síndrome de Cushing. En las for-
mas graves, predominan con frecuencia los signos catabólicos,
que pueden ser responsables de una alteración del estado general
y de complicaciones infecciosas, metabólicas y tromboembólicas
graves.
En los casos moderados, puede resultar más difícil establecer
el diagnóstico, sobre todo porque algunos signos del síndrome
de Cushing son muy frecuentes en la población general (obesi-
dad, diabetes, HTA, etc.). Las formas paucisintomáticas pueden
manifestarse con osteoporosis, HTA o diabetes aislada, amenorrea
secundaria en la mujer o sin signos clínicos específicos. Se debe
sugerir el diagnóstico cuando las manifestaciones son atípicas para
el contexto [10] .
 Diagnóstico biológico
Antes de realizar cualquier determinación hormonal, se debe
descartar la toma de glucocorticoides. Se recomienda la detección
precoz del síndrome de Cushing en los pacientes con signos clíni-
cos sugestivos: en caso de afectación metabólica, cardiovascular,
ósea, etc., de aparición a edad temprana; en caso de incidenta-
loma suprarrenal; en los niños con inflexión o desviación de la
curva de crecimiento, sobre todo en caso de ganancia ponderal
asociada. Asimismo, los pacientes con una enfermedad familiar
predisponente al síndrome de Cushing deben ser valorados de
forma regular por un endocrinólogo. Para la detección precoz del
síndrome de Cushing, se recomienda una de las pruebas citadas a
continuación, en función de su pertinencia y factibilidad en un
paciente determinado [10, 11] .
Cortisol libre urinario de 24 horas (CLU)
Refleja la secreción del cortisol a lo largo de todo el día. Al
contrario que el cortisol plasmático, el CLU no está influido por
los cambios de la proteína fijadora del cortisol (CBG). En caso de
síndrome de Cushing, la producción de cortisol aumenta, lo que
incrementa la proporción de hormonas libres y en consecuencia
el CLU. El volumen urinario y la determinación de creatinina uri-
naria son indispensables para garantizar la correcta recogida de
24 horas. Los criterios varían considerablemente en función del
método de determinación, por lo que es fundamental interpretar
los resultados con criterios apropiados. Se pueden observar falsos
aumentos del CLU en caso de diuresis suprafisiológica. Pueden
existir resultados falsamente negativos en caso de insuficiencia
renal moderada a grave y de síndrome de Cushing moderado o
cíclico; se recomienda por lo tanto realizar varias medidas del CLU
para evitar los falsos negativos.
Prueba de supresión rápida con
dexametasona
Esta prueba requiere la toma de 1 mg de dexametasona por
vía oral a medianoche, seguida de una determinación del cortisol
plasmático a las 8 horas de la mañana del día siguiente. El resul-
tado es normal si el cortisol es inferior a 50 nmol/l (1,8 ␮g/dl).
Valores superiores están relacionados con una pérdida del retro-
control negativo en el eje corticótropo provocado por la toma de
glucocorticoides exógenos, como se observa en el síndrome de
Cushing. Este umbral presenta una alta sensibilidad (> 95%), en
detrimento de una especificidad menor (80%) [11, 12] . Las muje-
res que toman estrógenos por vía oral presentan con frecuencia
un aumento de la CBG, lo que aumenta el cortisol total y puede
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Síndrome de Cushing  E – 3-0560
provocar resultados falsamente anormales. Se recomienda sus-
pender la toma de la píldora estroprogestágena 6 semanas antes
para poder interpretar la determinación del cortisol plasmático. La
medida del cortisol salival puede resultar útil en estos casos. Existe
una variación interindividual de las concentraciones plasmáti-
cas de dexametasona, lo que constituye la limitación principal
de esta prueba, incluso en las personas sanas que no toman nin-
gún tratamiento. Asimismo, algunos tratamientos puede acelerar
o enlentecer el metabolismo de la dexametasona, lo cual puede
causar resultados falsamente normales o anormales [13] .
Cortisol salival a medianoche
El cortisol sigue un ritmo circadiano: en las personas sanas con
un ritmo sueño-vigilia estable, comienza a aumentar a las 3-4
horas antes del despertar, está fisiológicamente elevado al des-
pertar (la determinación del cortisol por la mañana es por lo
tanto poco informativa) y desciende posteriormente de forma pro-
gresiva durante el día para alcanzar un mínimo justo antes de
iniciarse el sueño. La supresión del ciclo nictemeral del cortisol
es una de las características del síndrome de Cushing, con valo-
res de cortisol salival y plasmático que permanecen elevados a la
hora de dormir. La determinación del cortisol salival vespertino
presenta la ventaja de permitir su realización en domicilio (con
una torunda que se impregna de saliva, se conserva a tempera-
tura ambiente en un tubo de plástico y se envía por correo a un
laboratorio de referencia), al contrario que el cortisol plasmático,
cuya muestra a medianoche requiere de hospitalización. Antes
de tomar la muestra para el cortisol salival, el paciente no puede
beber, fumar, comer o cepillarse los dientes durante al menos 2
horas [11] . Como en el caso del CLU, se recomienda repetir las
tomas de cortisol salival a medianoche para limitar los falsos nega-
tivos relacionados con el ritmo de la hipersecreción de cortisol [12] .
Supresión «estándar»
No se realiza esta prueba de entrada debido a las exigencias de
realización que presenta, pero ofrece una mejor especificidad que
la prueba de supresión rápida, en particular en caso de contexto
compatible con un seudosíndrome de Cushing [11, 12] . Requiere la
toma de 0,5 mg de dexametasona cada 6 horas durante 48 horas,
y posteriormente se mide el cortisol en la mañana del tercer día,
6 horas después de la última dosis. Se considera que la respuesta
es normal si el cortisol es inferior a 50 nmol/l.
Estrategia diagnóstica
En caso de prueba anormal, el paciente debe ser remitido al
endocrinólogo para confirmar el diagnóstico positivo y estudiar la
etiología. Se recomienda descartar las causas fisiológicas de hiper-
cortisolismo (cf infra). Si la sospecha clínica es baja y la prueba de
detección precoz realizada es normal, no está justificada la realiza-
ción de otras pruebas, pero se recomienda volver a ver al paciente
a los 6 meses para comprobar la ausencia de progresión de los
síntomas. En los pacientes con una alta probabilidad clínica de
síndrome de Cushing y con una prueba de detección normal, es
necesaria una evaluación por un endocrinólogo para valorar la
necesidad de realizar otras pruebas o una simple vigilancia clí-
nica [11] .
 Diagnóstico etiológico (Fig. 3)
En los pacientes con síndrome de Cushing comprobado con
pruebas de laboratorio, la determinación de la ACTH (realizada en
condiciones estrictas) representa la primera etapa del diagnóstico
etiológico. Permite diferenciar:
• las causas ACTH-dependientes (70-80% de los casos): ACTH
superior a 4,4 pmol/l. El exceso de cortisol es secundario a la esti-
mulación excesiva de las suprarrenales por la ACTH. En el 85%
de los casos, la ACTH es secretada por un tumor hipofisario des-
arrollado a expensas de las células corticótropas (enfermedad de
Cushing). En el 15% de los casos, la ACTH es de origen ectópico,
3
E – 3-0560  Síndrome de Cushing

Sospecha clínica de síndrome de Cushing Descartar causa iatrogénica

CLU – supresión rápida DXM – cortisol de medianoche

Pruebas alteradas + alta sospecha clínica: Pruebas alteradas – baja

Pruebas normales – baja
confirmación del síndrome de Cushing sospecha clínica: descartar
sospecha clínica: stop
Determinación ACTH × 2 seudo-Cushing

ACTH < 2,2 pmol/l ACTH > 4,4 pmol/l

ACTH 2,2-4,4 pmol/l

Prueba de la CRH Prueba de la CRH –

TC suprarrenal supresión con alta dosis
± RM suprarrenal − + ± prueba de la desmopresina
± PET-FDG RM hipofisaria
± gammagrafía ± TC-TAP
Noriodocolesterol ± octreoscan
± KTSP

Adenoma Corticosuprarrenaloma Hiperplasia Enfermedad Tumor

bilateral de Cushing ectópico

Figura 3. Árbol de decisiones. Diagnóstico positivo y etiológico del síndrome de Cushing. ACTH: hormona adrenocorticótropa; CRH: hormona liberadora
de corticotropina; DXM: dexametasona; CLU: cortisol libre en orina de 24 horas; RM: resonancia magnética; KTSP: cateterismo de los senos petrosos; TAP:
toracoabdominopélvico; TC: tomografía computarizada; PET-FDG: tomografía computarizada por emisión de positrones con 18-fluorodesoxiglucosa.

secretada por un tumor neuroendocrinológico no hipofisario,
responsable de un síndrome de Cushing paraneoplásico;
• las causas ACTH-independientes (20-30% de los casos): ACTH
inferior a 2,2 pmol/l. El exceso de cortisol es secundario a una
secreción autónoma por una o ambas suprarrenales, y la ACTH
desciende a mínimos por retrocontrol negativo;
• en caso de valor intermedio (entre 2,2-4,4 pmol/l), la prueba
de la CRH (hormona liberadora de corticotropina) permite
diferenciar las etiologías hipofisarias (las células corticótropas
conservan una respuesta de la ACTH a la CRH) de las suprarre-
nales (las células corticótropas están inhibidas y no responden
a la CRH) [10, 12, 14, 15] .
Síndrome de Cushing ACTH-dependiente
La concentración de la ACTH está en este caso aumentada o
dentro de los estándares (por lo tanto, «inadaptada»). Se realizan
varias pruebas dinámicas para diferenciar las causas hipofisarias
de las causas ectópicas [12] :
• supresión fuerte: administración de 2 mg por vía oral cada 6
horas durante 48 horas u 8 mg en dosis única a medianoche de
dexametasona; se realiza la determinación de la cortisoluria al
segundo día de la prueba o del cortisol plasmático al final de
la prueba. Las células corticótropas tumorales conservan cierto
grado de retrocontrol negativo a los glucocorticoides (disminu-
ción de la cortisolemia mayor del 50%), al contrario que los
tumores ectópicos;
• prueba de estimulación de la CRH: administración intravenosa
de 100 ␮g de CRH sintética; se obtiene la respuesta mediante la
ACTH, el cortisol plasmático y/o salival. Una respuesta positiva
sugiere con una alta probabilidad una enfermedad de Cushing,
más aún cuando el resultado está claro;
• prueba de estimulación con desmopresina: administración
intravenosa de 10 ␮g de desmopresina; se obtiene la respuesta
mediante la ACTH, el cortisol plasmático y/o salival. La admi-
nistración de desmopresina puede estimular la secreción de
ACTH en caso de adenoma corticótropo debido a la expresión
de receptores de la vasopresina por estos tumores, mientras que
la respuesta es típicamente baja o nula en las personas sanas.
Sin embargo, el interés de esta prueba está limitado por el alto
porcentaje de tumores ectópicos que responden a la desmopre-
sina.
En caso de sospecha de causa hipofisaria, se debe realizar
una prueba de imagen hipofisaria (con inyección de gadolinio).
El adenoma corticótropo suele ser infracentimétrico (microa-
denoma). Cabe señalar, sin embargo, que la presencia de un
adenoma hipofisario no permite establecer el diagnóstico de
adenoma corticótropo, ya que cerca del 10% de la población
general presenta un incidentaloma hipofisario. Por el contrario,
la ausencia de imagen no descarta el diagnóstico, ya que el 20-
50% de los pacientes con enfermedad de Cushing no presentan
una clara imagen de adenoma hipofisario (imagen negativa o
dudosa) [14–16] .
Un hipercortisolismo intenso, una melanodermia, una rápida
evolución de los síntomas, un nivel basal de ACTH elevado o
una hipopotasemia intensa sugieren una causa ectópica [17] . La
mayoría de los casos son el resultado de tumores de origen pul-
monar, carcinoides o de células pequeñas. Se recomienda realizar
una tomografía computarizada (TC) toracoabdominal en cortes
finos en caso de sospecha de causa ectópica (incluso en presen-
cia de una imagen hipofisaria) o ante una resonancia magnética
(RM) hipofisaria normal. En presencia de una imagen o en ausen-
cia de una imagen clara y de alta sospecha de causa ectópica,
se pueden completar el estudio con una RM y pruebas gamma-
gráficas: octreoscan, 18-FDG-PET (tomografía computarizada por
emisión de positrones con 18 fluorodesoxiglucosa) [12] . La ausen-
cia de imagen no descarta la posibilidad de una causa ectópica, ya
que algunos tumores no se detectan en radiología y requieren un
seguimiento morfológico a largo plazo [14] .
Cuando los estudios hormonales y morfológicos no permiten
diferenciar claramente una causa hipofisaria de una causa ectó-
pica, se recomienda realizar un cateterismo de los senos petrosos.
Se trata de una prueba invasiva que requiere mucho dominio de la
radiología intervencionista y debe realizarse en un centro especia-
lizado. Un gradiente de ACTH centroperiférico superior a 2 de base

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y superior a 3 tras administración de CRH sugiere una enfermedad
de Cushing con una sensibilidad y una especificidad cercanas al
95% [18] .
Síndrome de Cushing ACTH-independiente
En este caso, la ACTH es indeterminable, esta «inhibida». Los
síndromes de Cushing ACTH-independientes son secundarios a
una hipersecreción suprarrenal, uni o bilateral, que puede ser
benigna o maligna. La prueba morfológica que hay que realizar
de entrada es la TC de las suprarrenales con medida de la den-
sidad espontánea y del período de lavado en caso de densidad
superior a 10 UH.
Adenoma cortisólico
Es la causa más frecuente de síndrome de Cushing de origen
suprarrenal. Se trata de un tumor suprarrenal unilateral, benigno.
Desde el punto de vista radiológico, suele presentar criterios de
benignidad morfológica (densidad espontánea < 10 UH y período
de lavado > 50% en la TC, caída de la señal en la RM).
Corticosuprarrenaloma
Es un tumor maligno de la suprarrenal. Con frecuencia, el sín-
drome de Cushing es de rápida aparición y puede asociarse a otras
secreciones esteroideas, en particular andrógenos o precursores.
Desde el punto de vista radiológico, la lesión suele ser volumi-
nosa y presenta características sospechosas (densidad espontánea
> 10 UH y período de lavado < 50% en la TC, sin caída signifi-
cativa de la señal en la RM, presencia de necrosis, calcificaciones,
lesión heterogénea, bordes mal delimitados). El corticosuprarre-
naloma puede invadir localmente (riñón, vena cava inferior e
hígado si se localiza a la derecha) y puede metastatizar a dis-
tancia, principalmente a nivel ganglionar, hepático, pulmonar
y óseo. Se recomienda realizar una TC toracoabdominopélvica
y una 18-FDG-PET para valorar la afectación locorregional y
metastásica [14] .
Hipersecreción bilateral
La hiperplasia bilateral de las suprarrenales se caracteriza por el
diámetro de los nódulos: más de 1 cm (macronodular) o menos
de 1 cm (micronodular). Es responsable del 15-20% de las causas
de Cushing de origen suprarrenal [19] .
La hiperplasia macronodular de las suprarrenales (AIMAH,
ACTH-independant macronodular hyperplasia) suele ser esporádica
y se diagnostica típicamente en la quinta y sexta décadas. Su
descubrimiento suele ser casual (incidentalomas) y el síndrome
de Cushing frecuentemente es subclínico. La esteroidogénesis
está en ocasiones regulada por la expresión aberrante de uno
o varios receptores unidos a las proteínas G, incluidos recep-
tores ectópicos del GIP, catecolaminas, vasopresina, serotonina,
glucagón, LH (hormona luteinizante) y HCG (gonadotropina
coriónica humana), etc. Algunas formas aparecen en la infan-
cia y se incluyen con frecuencia en un síndrome de McCune-
Albright [19, 20] .
La hiperplasia micronodular pigmentada de las suprarrenales
(PPNAD, primary pigmented nodular adrenal disease) es la forma
más frecuente de hiperplasia micronodular. Puede ser esporá-
dica o formar parte de un complejo de Carney (mutación del
gen PRAKAR1A), responsable, además de la afectación suprarre-
nal, de mixomas, en particular cutáneos y cardíacos, lentiginosis
periorificial, acromegalia, schwannomas melanocíticos, osteocon-
dromixomas y tumores tiroideos y testiculares. Aparece en el
adulto joven (media de edad de 34 años). La hipersecreción de cor-
tisol es frecuentemente cíclica. Es frecuente observar un aumento
paradójico del CLU tras bajas o altas dosis de dexametasona. Las
glándulas suprarrenales son de tamaño normal y los micronódu-
los pueden ser visibles en la TC de alta resolución [14, 21] .
Genética
La gran mayoría de los síndromes de Cushing son de origen
esporádico, pero en algunos casos se han identificado mutaciones
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Síndrome de Cushing  E – 3-0560
germinales. La detección precoz es necesaria tan pronto como la
presentación clínica, bioquímica, morfológica, familiar o histoló-
gica sugiera una causa genética [14] .
 Casos particulares
Síndrome de Cushing cíclico
En una minoría de casos, la hipersecreción de cortisol puede
ser cíclica, alternando con períodos de secreción de cortisol fisio-
lógica, incluso de insuficiencia corticótropa. Los intervalos entre
dos «episodios» pueden durar entre unos días y varios meses. Se
puede observar el carácter cíclico en todas las etiologías del sín-
drome de Cushing [22] . Con frecuencia es difícil confirmar este
caso, ya que los estudios hormonales pueden ser normales, sin
que por ello se pueda descartar el diagnóstico. En caso de alta sos-
pecha clínica, se recomienda por lo tanto repetir las pruebas (CLU
y cortisol salival a medianoche de entrada), en particular cuando
el paciente refiera síntomas [11] .
Síndrome de Cushing «subclínico»
Se define por alteraciones moderadas del eje corticótropo en
ausencia de signos clínicos específicos de hipercortisolismo, en
pacientes con un adenoma suprarrenal de diagnóstico acciden-
tal. Este adenoma es responsable de una secreción parcialmente
autónoma de cortisol que puede favorecer el desarrollo de las
mismas alteraciones metabólicas, cardiovasculares y óseas que
los verdaderos síndromes de Cushing [23] . Los incidentalomas
suprarrenales son muy frecuentes en las series radiológicas (del
3 al 10% según la edad), y la prevalencia de anomalías del eje
corticótropo podría alcanzar hasta al 25% de los incidentalomas,
convirtiendo este problema en muy frecuente en la población
general. Un cortisol plasmático tras supresión rápida inferior a
50 nmol/l descarta una secreción autónoma de cortisol; un cor-
tisol superior a 138 nmol/l la confirma, mientras que un cortisol
entre 50-138 nmol/l no ofrece conclusiones firmes. En las dos últi-
mas situaciones, se deben realizar pruebas complementarias para
poder confirmar la secreción autónoma de cortisol y valorar el
grado de hipersecreción [24] .
Síndrome de Cushing en el niño
La administración exógena de glucocorticoides en el niño es
frecuente. Por el contrario, el síndrome de Cushing endógeno es
infrecuente y casi siempre secundario a una enfermedad de Cus-
hing, en particular en niños mayores de 7 años. Antes de esta edad,
las causas suprarrenales son las más frecuentes, especialmente el
corticosuprarrenaloma y la PPNAD. Las secreciones ectópicas de
ACTH son excepcionales y se observan sobre todo a partir de la
adolescencia. El hipercortisolismo es responsable de una ganan-
cia ponderal y de una disminución, incluso interrupción, de la
velocidad de crecimiento. Esta asociación es casi patognomónica
del síndrome de Cushing. La ausencia de desarrollo puberal es
frecuente, debido a la insuficiencia gonadótropa, pero se puede
observar un desarrollo precoz del vello en caso de exceso de andró-
genos. Los demás signos clínicos son similares a los del adulto
así como el estudio etiológico y el tratamiento del síndrome de
Cushing. De forma sistemática, se debe descartar una causa gené-
tica [25] .
Síndrome de Cushing en la embarazada
Es infrecuente y aumenta la morbimortalidad maternofetal
debido al aumento del riesgo de aborto espontáneo, muerte peri-
natal, nacimiento prematuro, retraso de crecimiento intrauterino
y, por el lado materno, debido a un mayor riesgo de hiperten-
sión, preeclampsia, diabetes e infecciones oportunistas. Las causas
suprarrenales representan el 40-50% de los casos de síndrome de
Cushing durante el embarazo, frente al 15% en las mujeres no
gestantes [26] .
5
E – 3-0560  Síndrome de Cushing
Tratamiento quirúrgico de entrada:
Contraindicación
- cirugía transesfenoidal
(o no indicación)
- resección de un tumor ectópico
quirúrgica
- adrenalectomía uni o bilateral
Fracaso
Plantear:
Considerar una
- en todos los casos: inhibidores de la
segunda cirugía
esteroidogénesis; adrenalectomía
bilateral
- enfermedad de Cushing: radioterapia;
inhibidores de la secreción de ACTH
- cáncer: quimioterapia
Resulta más difícil establecer el diagnóstico clínico debido al
solapamiento entre los signos de Cushing y los signos relacio-
nados con el embarazo (ganancia de peso, estrías, hirsutismo
moderado, edemas en los miembros inferiores, etc.). Algunos cam-
bios bioquímicos dificultan también el diagnóstico:
• aumento del cortisol plasmático debido a la elevación de la
CBG;
• respuesta a la dexametasona más atenuada, con posibilidad de
falso positivo en la prueba de supresión;
• aumento del cortisol libre urinario hasta 3 veces lo normal al
final del embarazo;
• aumento fisiológico de la ACTH durante el embarazo (estimu-
lada por la CRH placentaria).
Por lo tanto, el diagnóstico se basa fundamentalmente en el
CLU (un aumento superior a 3 veces lo normal sugiere síndrome
de Cushing) así como en el ciclo nictemeral del cortisol que
normalmente no se desplaza durante el embarazo, pero tiende
a presentar valores más elevados [11, 26] . Una ACTH normal no
descarta un síndrome de Cushing ACTH-independiente. Al nivel
morfológico, el diagnóstico se basa en la ecografía y en la RM
suprarrenales o la RM hipofisaria (sin administración de gadoli-
nio) en función de la sospecha diagnóstica [11, 26] .
 Diagnósticos diferenciales
Seudosíndrome de Cushing
Está relacionado con una hiperactivación fisiológica no autó-
noma del eje corticótropo (casi siempre a través de la estimulación
de la liberación de CRH por el hipotálamo). Se puede observar
en caso de patología psiquiátrica (depresión, ansiedad, trastornos
obsesivos compulsivos), diabetes mal controlada, insuficiencia
renal crónica, alcoholismo, obesidad mórbida, anorexia nerviosa.
Las anomalías clínicas suelen ser moderadas y, sobre todo, ines-
pecíficas. Suele ser difícil de diferenciar clínica y biológicamente
de un síndrome de Cushing ACTH-dependiente moderado. Al
contrario del síndrome de Cushing, el ciclo del cortisol suele
estar preservado, no existe respuesta a la prueba de la desmo-
presina ni a la prueba de la CRH realizada tras una supresión
estándar. La diferenciación entre síndrome y seudosíndrome de
Cushing no depende en ningún caso de las pruebas de imagen.
La presencia de un adenoma no permite establecer el diagnóstico
de enfermedad de Cushing, ya que existen anomalías hipofisa-
rias en la RM en el 10-20% de las personas sanas. La falta de
empeoramiento con el tiempo de las anomalías clínicas y bio-
lógicas, y la resolución del hipercortisolismo con el tratamiento
de la afección subyacente sugieren el diagnóstico de seudo-
Cushing [11, 27] .
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Figura 4. Árbol de decisiones.
Actitud terapéutica del síndrome
de Cushing.
Éxito
Vigilancia ± mitotano
si
corticosuprarrenaloma
Remisión
Recidiva
prolonada
Síndrome de resistencia a los
glucocorticoides
Está relacionado con mutaciones del gen del receptor de los
glucocorticoides y se caracteriza por una disminución de la
sensibilidad al cortisol, responsable de una hiperactividad com-
pensadora del eje corticótropo. Es una enfermedad infrecuente,
que se diagnostica generalmente a la edad adulta ante un aumento
de las concentraciones de cortisol en pacientes que no presen-
tan síndrome de Cushing clínico. La cortisoluria de 24 horas está
aumentada y la supresión rápida es patológica. El ciclo nictemeral
del cortisol está conservado dentro de unos valores suprafisioló-
gicos. El aumento de las concentraciones de ACTH provoca una
elevación de los precursores, en particular de la DOC (desoxicorti-
coesterona), que presenta una actividad mineralcorticoide (HTA,
hipopotasemia) y de los andrógenos en la mujer (hirsutismo, acné,
alopecia, irregularidades menstruales) [28] .
Síndrome de Cushing iatrogénico
Ante cualquier síndrome de Cushing clínico, es necesario des-
cartar la toma de glucocorticoides (por vía oral, inhalada, cutánea,
articular, rectal, intravenosa, etc.) antes de iniciar estudios bio-
químicos. En particular, algunas cremas blanqueadoras y algunas
plantas medicinales contienen corticoides ocultos, y los pacien-
tes omiten con frecuencia haber recibido infiltraciones articulares.
La gravedad clínica depende de la potencia del glucocorticoide, de
la vía de administración, de la dosis, de la duración de la admi-
nistración y de posibles tratamientos concomitantes que pueden
prolongar la semivida de los glucocorticoides.
 Tratamiento (Fig. 4)
El objetivo del tratamiento es normalizar las concentraciones
de cortisol con el fin de corregir los signos clínicos y las comor-
bilidades asociadas al hipercortisolismo. A la espera del resultado
del tratamiento específico, cada comorbilidad (HTA, hipopotase-
mia, diabetes, comorbilidades psiquiátricas, etc.) debe tratarse de
manera individual específicamente [10] .
Tratamiento quirúrgico
Enfermedad de Cushing
Se recomienda de entrada la cirugía transesfenoidal. Se puede
plantear un tratamiento médico de entrada en un paciente inope-
rable, en caso de tumor invasivo cuya exéresis no puede aportar
beneficios y, en ocasiones, en caso de RM negativa. Tras una
 Síndrome de Cushing  E – 3-0560

Cuadro 1.
Tratamientos anticortisólicos (según [14] ).
Nombre Dosis media Vía Efectos adversos Indicaciones Seguimiento específico
Tratamiento inhibidor de la secreción de ACTH
Pasireotida 600-1.800 ␮g/día Subcutánea Hiperglucemia, cálculos biliares, Enfermedad de Cushing Glucemia
gastrointestinales
Cabergolina 1 a 7 mg/semana Oral Astenia, estrías, cefalea, fibrosis Enfermedad de Cushing ETT pretratamiento
valvular cardíaca
Inhibidores de la esteroidogénesis
Metopirona 0,5-4,5 g/día Oral Hirsutismo, HTA, hipopotasemia, Cualquier causa de Potasemia, PA
gastrointestinales Cushing, semivida muy
corta
Ketoconazol 400-1.600 mg/día Oral Hepatotoxicidad, hipogonadismo Cualquier causa Perfil hepático
en el varón, gastrointestinales,
interacciones medicamentosas
Mitotano 0,5-8 g/día Oral Neuro y hepatotoxicidad, Cualquier causa, sobre todo Perfil hepático, lipídico,
gastrointestinales, corticosuprarrenaloma. signos de neurotoxicidad,
hipercolesterolemia, interacciones Eficacia de acción lenta mitotanemia
medicamentosas
Teratogenicidad
Aumento de la CBG
Antagonistas del receptor glucocorticoide
Mifepristona 300-1.200 mg/día Oral Gastrointestinales, hiperplasia PA, potasemia
endometrial, HTA, edemas,
hipopotasemia

ACTH: hormona adrenocorticótropa; ETT: ecocardiografía transtorácica; HTA: hipertensión arterial; PA: presión arterial; CBG: globulina fijadora de corticoesteroides.

cirugía eficaz, las concentraciones de ACTH y de cortisol des-
cienden a mínimos, lo que provoca un déficit corticótropo que
requiere un tratamiento sustitutivo glucocorticoideo hasta la recu-
peración total de las células corticótropas normales. La tasa de
remisión inmediata y a largo plazo disminuye en presencia de
macroadenoma, invasión dural o cavernosa, eucortisolismo pos-
quirúrgico y en ausencia de tumor visible en la RM preoperatoria o
de adenoma corticótropo en la histología. Las complicaciones de
la cirugía son más frecuentes en caso de macroadenoma o de nece-
sidad de exploración completa de la hipófisis anterior: meningitis,
hipopituitarismo, diabetes insípida, síndrome de secreción ina-
propiada de hormona antidiurética, afectación visual. Se observa
recidiva a largo plazo en aproximadamente el 20% de los pacien-
tes; por lo tanto, es necesaria una vigilancia prolongada [14, 16] .
Se puede plantear la adrenalectomía bilateral en caso de fracaso
o de contraindicación de otros tratamientos, cuando es necesa-
rio normalizar de forma rápida el cortisolismo. Se trata de un
tratamiento definitivo que requiere una sustitución de por vida
mediante glucocorticoides y mineralcorticoides de síntesis, y el
conocimiento del paciente del riesgo de insuficiencia suprarrenal
aguda. El riesgo de progresión tumoral hipofisaria, en particular
en caso de tumor agresivo, requiere una vigilancia regular de la
concentración de ACTH y RM hipofisarias periódicas. Puede ser
necesaria una nueva cirugía hipofisaria o radioterapia en caso de
progresión tumoral [14, 16] .
Síndrome de Cushing de origen ectópico
El tratamiento de entrada consiste también en la cirugía. En
caso de imposibilidad de resección completa, se pueden plantear
la quimioterapia, los inhibidores de la esteroidogénesis o la adre-
nalectomía bilateral para controlar el síndrome de Cushing [16] .
En ocasiones, los análogos de la somatostatina pueden presentar
un efecto antitumoral y antisecretorio.
Síndrome de Cushing ACTH-independiente
La adrenalectomía unilateral por vía laparoscópica es el tra-
tamiento de elección del adenoma cortisólico. Se recomienda
la laparotomía en caso de sospecha de cáncer. Es necesario
el tratamiento glucocorticoideo hasta la recuperación del eje
hipotálamo-hipofiso-suprarrenal.
La adrenalectomía bilateral por vía laparoscópica está indicada
en caso de hiperplasia macro o micronodular de las suprarrenales
con síndrome de Cushing verdadero. La insuficiencia suprarrenal
inducida requiere un tratamiento sustitutivo de por vida con gluco
y mineralcorticoides. En caso de hiperplasia macronodular de las
suprarrenales con asimetría de tamaño, se puede recomendar la
exéresis de la suprarrenal más voluminosa con el fin de preservar
la función suprarrenal, sin olvidar la posible necesidad posterior
de una adrenalectomía contralateral [14, 19] .
Tratamiento médico
Las indicaciones del tratamiento médico son las siguien-
tes [14, 16] :
• complicaciones agudas del hipercortisolismo (psicosis, infeccio-
nes, etc.);
• tratamiento prequirúrgico en caso de síndrome de Cushing
grave;
• cirugía diferida/contraindicada;
• hipercortisolismo moderado en caso de causa suprarrenal bila-
teral;
• persistencia o recidiva del hipercortisolismo tras la cirugía;
• a la espera del resultado de la radioterapia;
• tumores no resecables o metastásicos;
• hipercortisolismos secundarios a un tumor ectópico oculto.
Los tratamientos incluyen:
• inhibidores de la esteroidogénesis;
• tratamientos inhibidores de la secreción de ACTH (los adeno-
mas corticótropos o los tumores ectópicos pueden presentar
receptores de la somatostatina y dopamina en los que se puede
actuar con agonistas específicos);
• antagonistas del receptor glucocorticoide.
La elección del tratamiento depende de las características del
paciente, del tumor, de la eficacia esperada y de sus efectos adver-
sos. El Cuadro 1 muestra los principales tratamientos disponibles
y sus efectos adversos. La evaluación de la eficacia del tratamiento
se basa en la monitorización de las concentraciones de cortisol
(salvo en caso de tratamiento con mifepristona que aumenta las
concentraciones de ACTH y de cortisol) y en los signos clínicos
modificados por el exceso de cortisol (peso, glucemia, presión
arterial).
Los inhibidores de la esteroidogénesis y la mifepristona pre-
sentan el riesgo de provocar una insuficiencia suprarrenal. Los
síntomas gastrointestinales de la insuficiencia suprarrenal pueden
confundirse con los efectos adversos de los tratamientos; por lo

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E – 3-0560  Síndrome de Cushing
tanto, es importante prever esta situación explicando al paciente
los síntomas de insuficiencia y prescribiendo un tratamiento sus-
titutivo glucocorticoideo sistemático o en caso de situación de
riesgo, en función de la dosis y del tratamiento empleado [16] .
Se administra el mitotano sobre todo en el tratamiento de los
corticosuprarrenalomas por su efecto adrenolítico.
Radioterapia
Se plantea la radioterapia hipofisaria en la enfermedad de Cus-
hing en caso de imposibilidad de tratamiento quirúrgico y, como
segunda línea, en caso de enfermedad persistente o recidivante
tras la cirugía transesfenoidal, en particular si el tumor es invasivo
y no resecable [14] .
La radioterapia convencional fraccionada libera una dosis total
de 45 Gy repartida a lo largo de aproximadamente 6 semanas.
La radioterapia estereotáxica emplea un marco para colocar al
paciente con precisión y libera una radiación centrada en el tumor,
que, en este caso, debe estar situado a varios milímetros de las
vías visuales. El uso de una radiación estereotáxica a dosis única se
denomina «radiocirugía». Las dos técnicas permiten una remisión
en cerca de dos tercios de los pacientes. Los efectos secunda-
rios principales son alteraciones visuales y déficits de la hipófisis
anterior. Con la radioterapia convencional se describen también
el desarrollo de tumores secundarios (principalmente meningio-
mas) y el aumento del riesgo de enfermedad cerebrovascular [16] .
La eficacia de la radioterapia suele tardar en aparecer entre unos
meses y algunos años, por lo que, a la espera, es necesario tra-
tar médicamente el posible exceso de cortisol. Se deben evaluar
con regularidad las funciones de la hipófisis anterior, con el fin
de valorar la posibilidad de suspender el tratamiento médico y la
aparición de déficits.
 Conclusión
El diagnóstico y el tratamiento del síndrome de Cushing evo-
lucionan, pero siguen constituyendo un reto considerable que
requiere estudios complejos y un seguimiento a largo plazo por un
equipo multidisciplinario experimentado para identificar la causa,
administrar un tratamiento adaptado, detectar precozmente la
aparición de una recidiva, garantizar una sustitución hormonal
adecuada y tratar las comorbilidades provocadas por el exceso de
glucocorticoides. En Francia, estos conocimientos especializados
están disponibles en los centros de referencia y centros especiali-
zados en enfermedades raras. La aparición de nuevas técnicas de
determinaciones de concentraciones, de pruebas de imagen y de
nuevos medios terapéuticos, así como el descubrimiento de nue-
vos genes implicados en el desarrollo del síndrome de Cushing,
ha permitido en los últimos años avances significativos en la com-
prensión de la fisiopatología y en el tratamiento de los pacientes
con síndrome de Cushing.
“ Puntos esenciales
• Se debe pensar en el síndrome de Cushing ante signos
clínicos sugerentes y algunas comorbilidades inexplicadas
(HTA, diabetes, osteoporosis, etc.).
• El diagnóstico se basa en el aumento del cortisol libre
urinario, ausencia de retrocontrol por los glucocorticoides
exógenos y pérdida del ritmo circadiano.
• La determinación de ACTH permite diferenciar las
causas ACTH-dependientes (de origen hipofisario [enfer-
medad de Cushing] o secreción ectópica de ACTH) y
ACTH-independientes (de origen suprarrenal).
• El tratamiento es ante todo quirúrgico, independiente-
mente de la causa. Varios tratamientos médicos permiten
controlar el hipercortisolismo.
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Si desea saber más
Filière maladies rares endocriniennes (FIRENDO) : www.firendo.fr.

G. Lethielleux, Chef de clinique assistant (gaelle.lethielleux@aphp.fr).

J. Bertherat, Professeur des Universités, praticien hospitalier.
Centre de référence des maladies rares de la surrénale, Service d’endocrinologie, Hôpital Cochin, 27, rue du Faubourg-Saint-Jacques, 75014 Paris, France.

Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo: Lethielleux G, Bertherat J. Síndrome de Cushing. EMC - Tratado de medicina
2020;24(4):1-9 [Artículo E – 3-0560].

Disponibles en www.em-consulte.com/es
Algoritmos Ilustraciones Videos/ Aspectos Información Informaciones Auto- Caso
complementarias Animaciones legales al paciente complementarias evaluación clinico

EMC - Tratado de medicina 9

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