Hipercortisolismo (síndrome de Cushing): se debe a la elevación de las concentraciones de

glucocorticoides (cortisol).

El hipercortisolismo (síndrome de Cushing) se asocia a:

• Administración de glucocorticoides exógenos (la causa más frecuente)

• Trastornos primarios hipotálamo-hipofisarios asociados a hipersecreción

de ACTH

• Hipersecreción de cortisol por un adenoma, carcinoma o hiperplasia

nodular suprarrenal

• Producción ectópica de ACTH por una neoplasia no endocrina

1. La hipersecreción hipofisaria de ACTH (enfermedad de Cushing):

La enfermedad primaria del eje hipotalámico-hipofisario asociada a hipersecreción de ACTH,
también conocida como enfermedad de Cushing, es la responsable de aproximadamente el
70% de los casos de síndrome de Cushing endógeno espontáneo. La prevalencia de este
trastorno es unas cuatro veces mayor en las mujeres que en los hombres y se produce con
mayor frecuencia al inicio de la edad adulta (entre los 20 y los 40 años.

En la inmensa mayoría de los casos, la hipófisis contiene un microadenoma productor de ACTH

que no causa efectos de masa en el cerebro. En algunos casos, existe un microadenoma y,
con menos frecuencia, la hipófisis anterior contiene áreas de hiperplasia de células
corticótropas sin un adenoma definido. La hiperplasia de células corticótropas puede ser
primaria o, con mucha menor frecuencia, secundaria al exceso de liberación de ACTH por un
tumor productor de hormona liberadora de corticotropina (CRH) hipotalámica. Las glándulas
suprarrenales de los pacientes con enfermedad de Cushing muestran un grado variable de
hiperplasia nodular cortical bilateral, secundaria a las elevadas concentraciones de ACTH
(síndrome de Cushing «dependiente de ACTH»). A su vez, la hiperplasia cortical produce
hipercortisolismo.

1. La secreción de ACTH ectópica por tumores no hipofisarios causa el 10% de los casos
de síndrome de Cushing. En muchos casos, el tumor responsable es un carcinoma
microcítico de pulmón, aunque otras neoplasias malignas se han asociado a este
síndrome, incluidos los carcinoides, los carcinomas medulares de la glándula tiroidea y
los PanNET. Además de los tumores que elaboran ACTH ectópica, en ocasiones una
neoplasia maligna neuroendocrina produce CRH ectópica, que, a su vez, causa la
secreción de ACTH e hipercortisolismo. Igual que sucede en la variante hipofisaria, las
glándulas suprarrenales sufren hiperplasia cortical bilateral secundaria a la elevación
de las concentraciones de ACTH, aunque la rápida degradación de los pacientes que
padecen estos cánceres a menudo reduce el aumento de sus glándulas suprarrenales.

2. Las neoplasias suprarrenales primarias, como el adenoma y el carcinoma

suprarrenales y, más raramente, la hiperplasia cortical primaria, son responsables del
15-20% de los casos de síndrome de Cushing endógeno, también denominado
síndrome de Cushing independiente de ACTH ya que las glándulas suprarrenales
funcionan de manera autónoma. El signo bioquímico característico del síndrome de
 Cushing suprarrenal es la elevación de las concentraciones de cortisol con cifras bajas
de ACTH sérica. En la mayoría de los casos, el síndrome de Cushing suprarrenal se
debe a una neoplasia corticosuprarrenal unilateral, que puede ser benigno (adenoma)
o maligno (carcinoma). La hiperplasia cortical primaria de las cortezas suprarrenales
es una causa poco frecuente de síndrome de Cushing. Hay dos variantes de esta
entidad; la primera se presenta como macronódulos de tamafios variables
(normalmente menores de 3 cm de diámeh·o), y la segunda, como micronódulos (1-3
mm).

Morfología; las lesiones principales del sx de Cushing se encuentran en la hipófisis y en las

glanduas suprarrenales-

• Hipófisis: independientemente de la causa, las concentraciones altas de glucocorticoides

determinan la presencia de hialina de Crooke, que consiste en que el citoplasma basófilo
granular normal de las células productoras de ACTH se vuelve pálido y homogéneo por el
depósito de filamentos de queratina.

• Suprarrenales: la morfología depende de la causa del hipercortisolismo.

Los glucocorticoides exógenos suprimen la ACTH endógena y determinan atrofia cortical; la
zona glomerular tiene un espesor normal, dado que su función es independiente de ACTH.
El aumento endógeno de ACTH provoca una hiperplasia cortical bilateral. La hiperplasia
macronodular corresponde a un borramiento casi completo de la corteza por nódulos de 3 cm
o más pequeños, que contienen una mezcla de células ricas y pobres en lípidos.

Las neoplasias primarias se parecen a las neoplasias corticales no funcionales. los adenomas
suelen ser pequeños (menos de 30 g), amarillos y bien delimitados, mientras que los
carcinomas suelen ser más grandes y no encapsulados. Se encuentra atrofia de la corteza
residual adyacente y la glándula contralateral.

Evolución clínica:

El síndrome de Cushing se desarrolla lentamente y las manifestaciones precoces (hipertensión

y aumento de peso) son inespecíficas. Sin embargo, el complejo sindrómico florido presenta
una serie de rasgos característicos, incluidos:

• Redistribución del tejido adiposo con obesidad central, cara de luna llena y acumulación de
grasa en la parte posterior del cuello y la espalda (la
denominada «joroba de búfalo»)

• Atrofia de las fibras musculares de contracción rápida de tipo 2, con reducción de la masa
muscular y debilidad de los músculos proximales.

• Hiperglucemia, glucosuria y polidipsia (diabetes secundaria) debida a la gluconeogenia

inducida por el cortisol y la inhibición de la capta-
ción de glucosa

• Mala cicatrización de las heridas y estrías abdominales por los efectos catabólicos sobre el
colágeno

• Resorción ósea y osteoporosis con aumento del riesgo de fracturas

• Aumento del riesgo de infección por la inmunodepresión
• Hirsutismo y alteraciones menstruales
• Alteraciones mentales, como depresión y psicosis franca.

Características clínicas :
Los signos y síntomas del síndrome de Cushing son una exageración de las acciones conocidas
de los glucocorticoides.
Generalmente, el síndrome de Cushing se desarrolla de forma gradual y, al igual que muchas
otras anomalías endocrinas, puede ser muy sutil en sus estadios precoces. Una excepción
importante a este comienzo insidioso es el síndrome de Cushing asociado a carcinoma
pulmonar de células pequeñas, en el que la rápida evolución de la enfermedad subyacente
provoca el desarrollo de muchas de las características clfnicas. Entre las manifestaciones
precoces del síndrome de Cushing se encuentran la hipertensión y un aumento de peso.
Con el tiempo, la redistribución centrípeta más característica del tejido adiposo se vuelve muy
evidente, lo que provoca una obesidad troncal, «cara de luna llena» y acumulación de
grasa en la parte posterior del cuello y en la espalda («joroba de búfalo»). El hipercortisolismo
produce una atrofia selectiva de las miofibrillas de contracción rápida (tipo II) con la
consecuente reducción de la masa muscular y debilidad de las extremidades proximales. Los
glucocorticoides inducen gluconeogenia e inhiben la captación de glucosa por las células,
lo que produce una diabetes secundaria con la consiguiente hiperglucemia, glucosuria y
polidipsia. Los efectos catabólicos de la resistencia a la insulina sobre las proteínas provocan la
pérdida de colágeno. Por eso, la piel es delgada, frágil y sufre hematomas con facilidad;
aparecen estrías cutáneas sobre todo en la región abdominal). El cortisol también ejerce
distintos efectos sobre el metabolismo del calcio, que producen la reabsorción del hueso, con
aparición de osteoporosis y tendencia a las fracturas. Dado que los glucocorticoid es suprimen
la respuesta inmunitaria, los pacientes con síndrome de Cushing también tienen un mayor
riesgo de desarrollar diversas infecciones. Las manifestaciones clínicas adicionales
son hirsutismo y anomalías menstruales, así como síntomas psiquiátricos, incluidos cambios en
el estado de ánimo, depresión y psicosis franca. El síndrome de Cushing extrasuprarrenal
provocado por secreción de ACTH hipofisaria o ectópica generalmente se asocia a un aumento
de la pigmentación cutánea provocada por la actividad estimulante de los melanocitos de
la molécula precursora de ACTH. En el síndrome de Cushing hipofisario y ectópico, las
concentraciones de ACTH están elevadas y la orina se caracteriza por unas concentraciones
altas de corticoesteroides excretados. Por el contrario, las concentraciones de ACTH en
el síndrome de Cushing secundario a tumores suprarrenales están bajas.

Estudios de laboratorio – Diagnóstico.

El diagnóstico de síndrome de Cushing se basa en la corroboración del hipercortisolismo

endógeno por estudios de laboratorio.

La medición del cortisol libre en orina de 24 h (UFC, urine free cor- tisol) es una técnica de
detección inicial precisa y rentable. Como otra posibilidad, cabe utilizar la incapacidad para
suprimir el cortisol plasmático después de administrar durante toda una noche 1 mg de
dexametasona como prueba de supresión, para identificar a pacientes con hipercortisolismo.

Por la noche se manifiestan las concentraciones mínimas de cortisol, razón por la cual el
incremento de esta hormona en muestras de suero o saliva de medianoche sugiere la
presencia del síndrome de Cushing.

Por medio de las concentraciones plasmáticas basales de ACTH es posible diferenciar a los
pacientes con la forma independiente de ACTH (gluco- corticoides suprarrenales o exógenos),
de los que tienen el síndrome de Cushing que depende de ACTH (ACTH hipofisaria ectópica).
Los niveles basales medios de ACTH son ocho veces mayores en sujetos con secreción de ACTH
ectópica que en los que tienen adenomas que secretan ACTH hipofisaria. Sin embargo, la
superposición extensa de dichas concentracio- nes en los dos trastornos mencionados impide
utilizar las mediciones de ACTH para confirmar tal diferenciación.

De preferencia, se utiliza el método dinámico basado en la sensibilidad diferencial a la

retroalimenta- ción de glucocorticoides o por estimulación de ACTH en respuesta a la
disminución de CRH o cortisol, para diferenciar entre las fuentes del exceso de ACTH, es decir,
las ectópicas, de las hipofisarias (cuadro 403-8). En contadas ocasiones, hay incremento de las
concentraciones circulantes de CRH, lo cual significa secreción de esta hormona proveniente
de un tumor ectópico y a menudo ACTH.

Casi todos los tumores hipofisarios secretores de ACTH tienen <5 mm de diámetro, y en
promedio, la mitad no son detectables por MRI sensible. La elevada prevalencia de
microadenomas hipofisarios cuya presencia se detecta accidentalmente disminuye la
capacidad de diferenciar tumores hipofisarios secretores de ACTH con precisión, de los
incidentalomas no secretores.

TRATAMIENTO SÍNDROME DE CUSHING

El tratamiento más conveniente contra la enfermedad de Cushing es la ablación
transesfenoidal selectiva (fig. 403-6). La cifra de remisión con esta técnica se acerca a 80% en
el caso de los microadenomas, pero es a Las causas del síndrome de Cushing independiente de
ACTH se diagnostican por supresión de las concentraciones de ACTH y una tumoración
suprarrenal en el marco de hipercortiso- lismo.

Abreviaturas:

ACTH, hormona adrenocorticotrópica; CRH, hormona liberadora de corticotropina; F,

femenino; M, masculino.

sólo <50% en el de los macroadenomas. Sin embargo, rara vez se obtieen buenos resultados
con la cirugía si en la MRI no es visible el adenoma. Después de ablación lograda del tumor
muchos pacientes presentan un periodo posoperatorio de deficiencia sintomática de ACTH que
puede durar 12 meses y obliga a veces a administrar dosis pequeñas de cortisol
complementarias porque las personas presentan síntomas de abstención de esteroides y
también queda en ellas suprimido el eje hipotálamo-hi- pófisis-suprarrenales. La recidiva
bioquímica se observa en cerca de 5% de los pacientes en quienes la cirugía mostró buenos
resultados al inicio.

Si no se obtienen buenos resultados iniciales con la cirugía, a veces está indicada su repetición,
particularmente si se corrobora que la hi- pófisis es la fuente de ACTH. En pacientes de mayor
edad y ancianos en que asumen menor importancia factores como crecimiento y fecundi- dad,
se necesita a veces hipofisectomía parcial o total si no se identifica un adenoma hipofisario
totalmente definido.

Cabe utilizar la radiación hipofisaria después de no obtenerse buenos resultados con la cirugía,
pero logra curación sólo en alrededor de 15% de los pacientes.
Los efectos de la radiación son lentos y parcialmente eficaces en los adul- tos, razón por la cual
se utilizan inhibidores esteroidógenos junto con radiación hipofisaria para bloquear los efectos
suprarrenales de las concentraciones de ACTH persistentemente altos.

En Estados Unidos se aprobó el uso de pasireótido (600 a 900 μg/día por vía subcutánea) para
tratar a pacientes con tumores hipofisarios que secretan ACTH en casos en que la cirugía no
constituye una opción válida o si con ella no se han obtenido buenos resultados.

En investiga- ciones clínicas, dicho fármaco hizo que disminuyeran las concentracio- nes
plasmáticas de ACTH, normalizó los niveles de cortisol libre en orina de 24 h en cerca de 25%
de los pacientes y en 40% de los casos se ob- servó la disminución promedio del volumen del
tumor hipofisario.

Entre los efectos secundarios estuvieron la presencia de hiperglucemia y dia- betes en

alrededor de 70% de los pacientes, posiblemente causadas por la supresión de la secreción
pancreática de insulina y de incretinas. Los pacientes con hipercortisolismo son resistentes a la
insulina, por lo que hay que tratar con todo rigor y en forma intensiva la hiperglucemia. Otros
efectos secundarios son semejantes a los observados con análo- gos somatostatínicos e
incluyen molestias abdominales transitorias, diarrea, náusea y cálculos vesiculares (20% de los
pacientes). Se necesita la administración constante a largo plazo, del fármaco.

El ketoconazol, un producto antimicótico, derivado imidazólico, inhibe eficazmente algunas de

las enzimas de P450 y aminora la concentración de cortisol en muchos pacientes con
enfermedad de Cushing si se administra dos veces al día (600 a 1 200 mg/día).

Los efectos secundarios frecuentes incluyen incremento de las transaminasas del hígado,
ginecomastia, impotencia, perturbaciones de tubo digestivo y edema.

La mifepristona (300 a 1 200 mg/día), antagonista del receptor de glucocorticoides, bloquea la

acción del cortisol en sangre periférica; en Estados Unidos se ha aprobado su uso para tratar la
hiperglucemia en la enfermedad de Cushing. El fármaco no actúa en el tumor hipofisario y por
ello persiste el incremento de las concentraciones de ACTH y cortisol y así deja de ser un
biomarcador circular fiable. Los efectos se- cundarios provienen en gran medida del
antagonismo general de otras hormonas esteroideas e incluyen hipopotasemia, hiperplasia en-
dometrial, hipoadrenalismo e hipertensión.

La metirapona (2 a 4 g/día) inhibe la actividad de 11β-hidroxilasa y normaliza el cortisol

plasmático incluso en 75% de los pacientes. Sus efectos secundarios comprenden náusea y
vómito, erupción y exacer- bación del acné o el hirsutismo.

El mitotane ( 3 a 6 g/día por vía oral en cuatro fracciones) suprime la hipersecreción de cortisol
al inhibir la 11β-hidroxilasa y las enzimas que desdoblan la cadena lateral de co- lesterol y al
destruir las células corticosuprarrenales. Entre sus efectos secundarios están manifestaciones
de tubo digestivo, mareo, gineco- mastia, hiperlipidemia, erupciones cutáneas y aumento de
las enzimas del hígado. También puede originar hipoaldosteronismo.

Otros fármacos incluyen aminoglutetimida (250 mg tres veces al día); trilostane (200 a 1 000
mg/día); ciproheptadina (24 mg/día) y etomidato IV (0.3 mg/kg/h). La insuficiencia de 11β-
hidroxilasa es un posible efecto secundario de fármacos utilizados para bloquear la
esteroidogénesis.
El uso de inhibidores esteroidógenos ha hecho que sea menor la necesidad de adrenalectomía
bilateral. La extirpación quirúrgica de ambas suprarrenales corrige el hipercortisolismo, pero se
acompaña de índices notables de morbilidad y obliga a la reposición exógena permanente de
glucocorticoides y mineralocorticoides. La extirpación de las suprarrenales en el entorno del
tejido residual de un adenoma corticótropo predispone al desarrollo del síndrome de Nelson,
trastorno caracterizado por agrandamiento rápido del tumor hipofisario e hiper- pigmentación
secundaria a las mayores concentraciones de ACTH. La radioterapia profiláctica puede estar
indicada para evitar el desarrollo de dicho síndrome después de adrenalectomía.