Escuela de Medicina, Tercer Año

Integrado Sistema Endocrinología y Diabetes

Dra. Victoria Novik– (02/08)2021)
Transcripción 2020
Reedita: Catalina Silva

SÍNDROME DE CUSHING
CASO CLÍNICO INTRODUCTORIO
• Mujer de 36 años.
• Antecedente de intolerancia a la glucosa en tratamiento con Metformina, presenta aumento progresivo de peso.
• Refiere debilidad muscular, irritabilidad y ánimo depresivo ª Tanto el exceso como el déficit de corticoides se puede manifestar
con debilidad muscular.
Al examen físico destaca que se trata de un tipo de paciente prevalente
• Examen físico:
en el país, salvo que en este caso es una persona joven que presenta
– IMC 32, circunferencia de cintura 101cm. hipertensión. Lo que debe llamar la atención son las estrías abdominales
– Acantosis nigricans. que orientan a un exceso de corticoides, sin embargo, también pueden
– Presión arterial 140/90 mmHg. ser consecuencia de un aumento de peso.
– Estrías abdominales finas por distensión. El exceso de grasa provoca la conversión de cortisona a cortisol
• Laboratorio: (aumento de la expresión de la enzima 11-beta hidroxilasa), por lo tanto,
todo paciente obeso tiene un aumento de los niveles de cortisol, y, en
consecuencia, las estrías pueden ser producto de un Síndrome
Metabólico o de un Síndrome de Cushing.

Estos valores de glicemia y perfil lipídico, más el examen físico, orientan a

un síndrome metabólico, sin embargo, llama la atención el nivel de potasio
que se encuentra bajo (3 mEq/L).

A raíz de lo visto anteriormente, nacen ciertas preguntas:

1. ¿Qué criterios podrían considerarse en esta paciente para iniciar estudio de síndrome de Cushing? Lo que debe llamar la atención
es la hipertensión en paciente joven, las estrías (que también podrían ser producto de un síndrome metabólico) y la hipocalemia
(lo más llamativo).
2. ¿Qué exámenes solicitaría para confirmar el hipercortisolismo?
3. ¿Cómo se confirma el síndrome de Cushing?
4. ¿Qué utilidad tiene la RM de hipófisis en el estudio del síndrome de Cushing? ¿En qué momento debe solicitarse?
SÍNDROME DE CUSHING
• Corresponde al cuadro clínico derivado de la exposición crónica y excesiva a glucocorticoides.
• Establecer el diagnóstico suele ser difícil porque ninguno de los síntomas o signos es patognomónico del síndrome. Hay un gran
espectro de manifestaciones subclínicas, dependiendo de la duración y la intensidad del exceso de producción de esteroides.
• La causa más frecuente es exógena ª Los corticoides se usan mucho en patologías reumatológicas, enfermedades inflamatorias
intestinales, enfermedades inflamatorias oftalmológicas, asma, etc.

DATOS SÍNDROME DE CUSHING – HIPERCORTISOLISMO

• La causa más frecuente es la administración exógena de corticoides. El Cushing endógeno es raro: 5-10 casos por 1.000.000
habitantes/año.
• Las mujeres tienen 3-8 veces mayor probabilidad de desarrollar enfermedad de Cushing (tumor pituitario productor de ACTH).
También, tienen 3 veces mayor probabilidad de tumores adrenales y aproximadamente 4-5 veces mayor probabilidad de
desarrollar síndrome de Cushing asociado a estos tumores.
• Por su parte, los hombres tienen 3 veces mayor incidencia de síndrome de secreción de ACTH ectópica, asociado a tabaquismo y
cáncer de pulmón de células pequeñas.

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ESTUDIO DEL HIPERCORTISOLISMO
Se encuentran:
• Manifestaciones discriminatorias: Por ejemplo, la hipocalemia.
• Test de tamizaje.
• Descartar pseudocushing: Por ejemplo, la obesidad. Es decir, descartar si se trata de un hipercortisolismo secundario a obesidad.
• Establecer dependencia de ACTH: Si se trata de una afectación hipofisiaria o suprarrenal.
• Establecer etiología.
EPIDEMIOLOGÍA
Las estimaciones de incidencia sobre el Sd. de Cushing son imprecisas y probablemente subestiman la incidencia de:
• Cushing iatrogénico
• Hipercortisolismo leve (Cushing subclínico)
• Síndrome de secreción de ACTH ectópica.
ETIOLOGÍA
Las causas del síndrome de Cushing pueden ser: endógenas o exógenas.
CAUSAS SÍNDROME DE CUSHING IATROGÉNICO (uso de corticoides exógenos).
EXÓGENAS Se considera la causa más probable.
Tumor pituitario o Enfermedad de Se asocia a un adenoma hipofisiario, la cual es la causa más
Cushing (60-70%) frecuenta de la enfermedad endógena.
DEPENDIENTE

• Cáncer de pulmón de células pequeñas (50%)

Síndrome de secreción ectópica de
• Tumores pancreáticos (10%)
ACTH

ACTH (10-15%) ª El porcentaje de

• Carcinoide pulmonar (10%)
prevalencia debería ser menor.
CAUSAS ENDÓGENAS

• Timoma (5%). Muy raro.

• Carcinoma medular de tiroides (5%)
Destacan los siguientes tipos de
• Feocromocitoma (3%)
tumores:
• Otros carcinoides (2%)
Son descubiertos incidentalmente (incidentaloma adrenal) en
Tumores adrenales (10-15%) biopsias y estudios radiológicos en 1,3-8,7% de adultos; más del
INDEPENDIENTE

99% no presentan enfermedad adrenal sintomática.

Puede ser un tumor o una hiperplasia bilateral.
ACTH

• Hiperplasia suprarrenal macronodular.

Otras causas (1%)
• Enfermedad suprarrenal nodular pigmentada primaria.

MANIFESTACIONES DEL HIPERCORTISOLISMO

Obesidad troncular • Cara de luna: relleno preauricular y de mejillas.

• Relleno supraclavicular.
• Tungo o cuello de búfalo: acumulo en C7.
• Acúmulo de grasa en abdomen anterior y debilidad de músculos rectos (péndulo).
• Glúteos aplanados.

A: Relleno supraclavicular y obesidad centrípeta. B: “Cara de luna”. C: Aumento de vello facial. E y H: Presencia de equimosis. F y G: Estrías violáceas.

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 Atrofia y debilidad • Miopatía: cintura escapular y pelviana.
muscular • Sensación de pesadez al caminar.
• Dificultad con escaleras o para ponerse de pie.
• Atrofia muscular de deltoides.
• Atrofia de muslos: sus 2/3 inferiores.
Fragilidad cutánea • Estrías nuevas en zonas de distensión rápida: Por ej.: abdomen inferior. Violáceas, base ancha.
• Equimosis fáciles: Por fragilidad capilar
Micosis cutánea • Disminución de la inmunidad.
Hiperpigmentación • Indica exceso de ACTH. Más improbable en personas no foto expuestas.
Hiperandrogenismo • Hirsutismo, acné, virilización (carcinoma suprarrenal).
Alteraciones menstruales • Oligo o amenorrea.
Infecciones • Piodermitis, micosis, TBC.
Trastornos mentales • Labilidad emocional, irritabilidad.
(frecuente 2/3) • Ansiedad.
• Crisis de pánico.
• Psicosis con agitación.
• Trastorno depresivo (psicosis corticoidal).
Osteoporosis • 50% fracturas vertebrales.
Urolitiasis • Por aumento de excreción renal de calcio.
Diabetes
Glaucoma
Retraso del crecimiento en niños
Hipertensión
Hipokalemia y alcalosis metabólica
Leucocitosis, linfopenia y eosinopenia

EVALUACIÓN CLÍNICA-BIOQUÍMICA
¿QUÉ PACIENTES DEBEN ESTUDIARSE?
• Aquellos con hallazgos clínicos inusuales para la edad (osteoporosis o hipertensión en jóvenes).
• Pacientes con características múltiples y progresivas de Cushing (facie pletórica, miopatía proximal, estrías violáceas).
• Quienes presenten características clínicas severas de causa no explicada (hipertensión resistente, osteoporosis).
• Todo incidentaloma adrenal (síndrome de Cushing subclínico).
DIAGNÓSTICO
Siempre se debe excluir el uso exógeno de glucocorticoides en cualquier forma:
• Orales (prednisona, metilprednisolona, hidrocortisona).
• Tópicos.
• Inyectados.
• Inhalados (beclometasona, fluocinolona, fluticasona).

Fig. 1. Eje Hipotálamo –Hipófisis – Adrenal

Fig. 2: A: Normal. B: Tumor hipofisiario (Cushing hipofisiario). C: Exógeno (ACTH ectópico).

D: Tumor glándula suprarrenal, feedback (-) (adrenal).
E: Pseudocushing, todo el eje activado.
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Entonces, para aclarar la sospecha de un síndrome de Cushing se debe tomar en cuenta lo siguiente:
• Determinar una producción excesiva de cortisol.
• Determinar si existe una pérdida o alteración del ciclo circadiano. Recordar: la hipoglicemia, el dolor, el frío, el
estrés emocional, el estrés físico, entre otros,
• Que la producción sea autónoma: No frena con dosis bajas de corticoides. pueden estimular la producción de cortisol.

GLÁNDULA SUPRARRENAL
Solo para recordar, la glándula suprarrenal se divide funcionalmente en:
CORTEZA
• Origen mesodérmico.
• Posee 3 capas:
– Glomerular ª aldosterona
– Fasciculada y reticular ª cortisol y andrógenos.
MÉDULA
• Origen ectodérmico.
• Contiene células cromafines.
• Secreta adrenalina y noradrenalina. Fig. 3.

EFECTOS DEL CORTISOL

• A nivel del sistema inmune: existe una supresión.

• A nivel hepático: produce gluconeogénesis.
• A nivel muscular produce catabolismo proteico, por lo tanto, se produce una
debilidad muscular proximal.
• En tejido adiposo produce lipólisis, por lo tanto, se desarrolla una equimosis por
disminución del tejido celular subcutáneo, sin embargo, existe una redistribución de
la grasa a nivel centrípeto y a nivel del cuello.

Fig. 4.

EFECTOS DE LOS GLUCOCORTICOIDES

METABOLISMO CARBOHIDRATOS EFECTOS ANTIINFLAMATORIOS

• Estimula la gluconeogénesis. • Inhibe síntesis de interleucinas.
• Disminuye la utilización de glucosa. • Inhibe síntesis de inmunoglobulinas.
• Aumento de la glicemia. • Disminuyen síntesis de prostaglandinas.
METABOLISMO PROTEICO EFECTOS HEMATOLÓGICOS
• Reduce proteínas celulares. • Disminuye los eosinófilos y basófilos.
• Aumento proteínas hepáticas. • Aumenta los neutrófilos, plaquetas y glóbulos rojos.
• Aumento aminoácidos en plasma. • Disminuye los linfocitos circulantes.
METABOLISMOS ÁCIDOS GRASOS METABOLISMO HÍDRICO
• Lipólisis: aumento de ácidos grasos circulantes. • Reabsorción de sodio y agua (recordar también la
• Adipogénesis: diferencia adipocitos. excreción de potasio).
• Obesidad central. • Aumento de la tasa de filtración glomerular.
RESISTENCIA AL ESTRÉS SISTEMA ENDOCRINO
• Disponibilidad de energía rápida. • Inhibe crecimiento: Bloquea efecto de IGF-1.
• Mejora reactividad a catecolaminas. • Suprime eje tiroideo: Inhibe TSH.
• Suprime eje gonadal: Inhibe GNRH.

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FISIOPATOLOGÍA

Principales comorbilidades y complicaciones clínicas asociadas con

mortalidad en pacientes con Síndrome de Cushing.

• Enfermedades cardiacas
• Osteoporosis
• Infertilidad y disfunción sexual
• Obesidad visceral
• Infecciones
• Miopatías
• Esteatosis hepática
• Enfermedades arteriales
Fig. 5.
• Alteraciones neuropsiquiátricas

Principales mecanismos patogénicos que contribuyen a la enfermedad cardiovascular

en Síndrome de Cushing.

• Aumento del riesgo cardiovascular

• Aumento de la presión arterial.
• Remodelación cardiaca.
• Desarrollo de ateroesclerosis.
• Pro-trombosis

Fig. 6.

Principales mecanismos patogénicos subyacentes al desarrollo de

Síndrome Metabólico en pacientes con Síndrome de Cushing.

*Efectos metabólicos: posible pregunta de prueba.

Fig. 7.

Principales mecanismos patogénicos subyacentes a los desórdenes

reproductivos y sexuales en el Síndrome de Cushing.

ª En el hombre se produce oligospermia y disminuye la

testosterona.

Fig. 8.

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Principales mecanismos patogénicos subyacentes a las alteraciones de la
estructura y función musculoesquelética en Síndrome de Cushing.

• Activación del osteoblasto que provoca una activación del osteocito, a

través de la activación de RANKL (Receptor Activator for Nuclear Factor
κ B Ligand).
• Aumenta la excreción de calcio a nivel renal (calciuria).
• Disminuye absorción de calcio a nivel intestinal.

ª A los pacientes que se encuentren en tratamiento con corticoides se

les debe administrar calcio y vitamina D.
Fig. 9.
SÍNTESIS DE ESTEROIDES SUPRARRENALES

Fig. 10. Esquema del déficit de 21 α – hidroxilasa.

CICLO CIRCADIANO
Recordar que:
• El cortisol tiene un peak en la mañana al
despertar y disminuye durante el día.
• La ACTH tiene un 2° peak en la tarde,
posterior al almuerzo.
A causa de esto, la dosis es matinal y una dosis
menor entre las 12 – 13 horas.

Fig. 11.

Fig. 11. Representa la curva fisiológica normal (fijarse en el descenso alrededor de las 22
horas).
Fig. 12. En condiciones normales la concentración de cortisol circulante sigue un ritmo
circadiano, es decir, varía ampliamente a lo largo de las 24 horas. Este ritmo es resultado
de los pulsos estimuladores de la ACTH hipofisiaria sobre la glándula suprarrenal. Los
valores máximos se alcanzan a primera hora de la mañana, para ir disminuyendo
progresivamente a lo largo del día, aunque suele haber un repunte a media jornada.

ELEVACIONES DEL CORTISOL

Fisiológicas/patológicas:
• Estrés: hospitalización, cirugías, enfermedades agudas, dolor, fiebre e hipoglicemia.
• Embarazo: CBG aumentado.
CBG aumentada:
• Diabetes mellitus, hipertensión arterial, hipertiroidismo.
• Esteroides sexuales: Anticonceptivos orales.
*CBG= Globulina fijadora de corticoesteroides o transcortina.

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ESTUDIO HIPERCORTISOLISMO
ANTECEDENTES:
• Investigar uso de corticoides.
• Evaluar grupos de riesgo.
– Presencia de manifestaciones discriminatorias.
– Presencia de cuadros clínicos inusuales (Hipertensión arterial, síndrome de ovario poliquístico).
– Incidentaloma suprarrenal.
– Talla baja en niños.
ª Recordar la causa más frecuente: administración vía oral, intraarticular, intramuscular, inhalatoria o tópica de glucocorticoides
exógenos.

PESQUISA:
• Cortisol libre urinario (CLU).
• Supresión con 1 mg dexametasona (Test de Nugent).
• Cortisol salival nocturno (lo normal es el valor de cero).
ª Una vez que se tienen 2/3 positivos de los nombrados anteriormente, se procede a la confirmación.

CONFIRMACIÓN:
• Supresión prolongada con dexametasona en dosis baja (Liddle). Esto es con el fin de descartar un pseudocushing, es decir, que no
frenó con una dosis de 1 mg, pero sí frena al administrar 2 mg durante 2 días.
• En el caso de que no frene ante la administración de 2 mg, se piensa en el caso de un Cushing y se procede a estudiar la
dependencia de ACTH.

DEPENDENCIA DE ACTH:
• ACTH plasmática: < 5 pg/ml es independiente ª suprarrenal.
• ACTH plasmática: > 15 pg/ml es dependiente ª la afectación está a nivel de la hipófisis o es ectópica.
• Si se encuentra entre 5-15 pg/ml, lo más probable es que sea dependiente.

TEST DE TAMIZAJE
• CLU (2): Para que sea significativo, el cortisol debe ser 3 veces sobre el valor normal.
• Cortisol salival nocturno (2): Rango normal <150 ng/dL.
• TSD (test de supresión con dexametasona): Rango normal <1,8 ug/dL.
• No solicitar cortisol plasmático en la mañana: hormona de vida media corta, proporcionará información parcial, sólo por el
momento de la obtención. No es útil ni confiable. Solo serviría ante la sospecha de la enfermedad de Addison.

CONTINUACIÓN DEL CASO CLÍNICO: PARTE 1

En la paciente presentada al inicio de la clase, se solicitó CLU y TSD. El CLU dio
un valor significativo (el triple del rango normal) y no se frenó con 1 mg de
dexametasona, por lo que es un Cushing.

Para descartar pseudo Cushing, se le aplica Test de Liddle a dosis baja:

• Dexametasona 0,5 mg cada 6 horas por 2 días.
• Supresión normal < 2 ug/dL o < 10 ug/24 horas.

En el caso de que frenara se estaría frente a un pseudo Cushing.

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PSEUDO –CUSHING
• Condiciones que se asocian a algunas características clínicas y a veces incluso a
un leve hipercortisolismo, pero carecen de otras características del síndrome
Cushing.
• CAUSAS:
– Eventos estresantes
– Hospitalización
– Ejercicio intenso
– Embarazo
– Depresión-anorexia
– Dependencia al alcohol Fig. 13.
– Diabetes mellitus mal controlada
• Pueden presentar algún grado de hipercortisolismo que puede imitar bioquímicamente lo observado en pacientes con un Cushing
verdadero.
• Existen generadores de cortisol (o estrés), como niveles de glucosa muy bajos, estrés emocional, exceso de actividad física, falta
de sueño y frío excesivo, lo que si bien es un pseudo Cushing (ya que es dependiente de los estímulos que generan el aumento del
cortisol), puede llevar a las mismas consecuencias que un Cushing.
• El tratamiento en este caso no es frenar el cortisol, sino que es manejar lo que genera el hipercortisolismo.
• Pueden tener características de Cushing: embarazo, depresión, alcoholismo crónico, obesidad mórbida, diabetes mellitus mal
controlada.
• Es poco probable que tengan características de Cushing:
– Estrés físico: Hospitalización, cirugía mayor, dolor, enfermedades agudas.
– Malnutrición, anorexia nerviosa.
– Ejercicio crónico intenso.
– Amenorrea hipotalámica
– Exceso de CBG

CONTINUACIÓN DEL CASO CLÍNICO: PARTE 2

TEST DE LIDDLE 4 MG:

En el caso de esta paciente, se trata de un hipercortisolismo, ya que no frenó con
el test de Liddle. Entonces, hay que establecer la dependencia de ACTH.

DETERMINACIÓN DE ACTH:
Determinación de ACTH
• ACTH independiente < 5pg/ml
• ACTH dependiente > 15pg/ml
En este caso es dependiente. • Valor intermedio (5-15) probablemente dependiente
• ACTH ectópica ≥ 200pg/ml

ESTABLECER LA ETIOLOGÍA
• ACTH independiente: TAC o RM de suprarrenales.
• ACTH dependiente:
– Test de Liddle a dosis alta. – RNM de silla turca.
– Prueba de frenación con dexametasona 8 mg. – Cateterismo de senos petrosos inferiores.
– Prueba de Dexametasona + Desmopresina. – Estudio ACTH ectópica.
TEST DE LIDDLE A DOSIS ALTA:
A esta altura ya es manejo de especialista.
• Dexametasona 2 mg cada 6 horas por 2 días.
Lo que se quiere determinar es el grado de autonomía de la
• Respuesta normal disminución del CLU en >50% respecto al basal.
producción que no responde a ninguna frenación.

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FRENACIÓN CON DEXAMETASONA 8 MG:
• Dexametasona 8 mg a las 23:00 h.
• Determinar cortisol basal y post dexametasona.
• Respuesta normal disminución del 50% respecto al basal.

Existen algunas drogas que puede estar tomando el paciente y que interfieren con la evaluación de los test para el diagnóstico de
Síndrome de Cushing (la tabla es solo para conocerla, no es necesario aprenderla).

Medicamentos seleccionados que pueden interferir con la evaluación de las pruebas para el diagnóstico del síndrome de Cushing.
Esto no debe considerarse una lista completa de posibles interacciones medicamentosas.
CONTINUACIÓN DEL CASO CLÍNICO: PARTE 3

TEST DE LIDDLE 16 MG:

Esta paciente tuvo una disminución del 90% del basal ante la administración de 16 mg, por lo
tanto, se sospecha de un Cushing hipofisiario. Como paso siguiente, se solicita una resonancia
magnética de hipófisis.

Fig. 14.
Fig. 14. Se observa un tumor en la hipófisis, indicado con la flecha blanca. Se
realiza cirugía a la paciente para la resección del tumor.

ESTUDIO ACTH INDEPENDIENTE:

Estudio etiológico:
• TC o RNM de suprarrenales:
– En un 30% no se identifica tumor ni aumento de tamaño suprarrenal.
– Los adenomas son la causa más frecuente.

Suprarrenales normales Adenoma suprarrenal izquierdo Hiperplasia suprarrenal bilateral Carcinoma suprarrenal derecho
Fig. 15.

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ESTUDIO ACTH DEPENDIENTE
Estudio ACTH ectópico:
• Realizar TAC de tórax-abdomen-pelvis
• PET-CT Ga 68 DOTATATE

Fig. 16. Fig. 17. Cáncer de células pequeñas.

TRATAMIENTO

TRATAMIENTO QUIRÚRGICO
• En caso hipofisiario:
– Cirugía transesfenoidal. Es difícil, porque muchas veces el tumor es imperceptible o de difícil hallazgo (a veces todo lo contrario,
es muy grande), o simplemente no se puede realizar la cirugía.
– RDT (radioterapia).
– Suprarrenalectomía (quedaría con insuficiencia suprarrenal).
– Tratamiento médico: ketoconazol, metirapona.
• En caso adrenal: Cirugía
• En caso ectópico:
– Cáncer bronquial ª quimioterapia, cirugía.
– Suprarrenalectomía.

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO
• Inhibición de la producción de ACTH:
– Agonistas dopaminérgicos: Cabergolina
– Análogos somatostatina: Pasireótide
• Inhibición de la esteroidogénesis suprarrenal:
– Ketoconazol
– Otros: Metirapona, mitonato, etomidato, osilodrostat. Muchas veces se administran mientras el paciente se prepara para ir
a cirugía o cuando se realiza la cirugía, pero sin el resultado esperado.
• Inhibición de la acción glucocorticoidea:
– Mefiprestona

*No es necesario aprender la tabla, solo conocerla.

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TRATAMIENTO NO QUIRÚRGICO
Situaciones en que NO se pueden realizar cirugías:
• Bilateral
• Niños
• Embarazadas
• Persistencia de síntomas post cirugía
• Recurrencia
Como opción, se da tratamiento farmacológico.

DERIVACION A ESPECIALISTA
• Paciente con una o más pruebas alteradas.
• Paciente con exámenes normales y con alta sospecha clínica.
• Paciente con adenoma suprarrenal.

ANEXO: ALGORITMO SÍNDROME DE CUSHING

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