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Daños
• CAMBIOS DE UNA SOLA BASE: afectan a la secuencia del DNA pero no distorsionan en
gran medida su estructura general. No afectan a la transcripción o la replicación.
Efectos nocivos en generaciones futuras.
• DISTORSIONES ESTRUCTURALES: pueden producir impedimentos físicos para la
replicación o la transcripción. La introducción de enlaces covalentes entre las bases de
una misma hebra inhibe la replicación y la transcripción.
1.REPARACION DIRECTA
Importante: en eucariotas hay una ADN glicosilasa para cada base nitrogenada (A, T, G, C,) por
ejemplo la más común y asociada al replisoma es UNG… En cada célula humana se generan
diariamente unos 10000 sitios AP Son reparados por una máquina proteica…REPAROSOMA
(adn glicosilasa, endonucleasa, pol, ligasa…)
Solución:
1. EXCINUCLEASA: rompe dos enlaces fosfodiéster a ambos lados de la distorsión A LA
VEZ.
2. ADN helicasa ayuda a liberar el fragmento escindido
3. ADN pol I en E. Coli o ADN pol ε en humanos rellena hueco
4. ADN ligasa sella mella.
Defectos en esta vía son la causa de la patología xerodermia pigmentosa (XP), se forman
dímeros de pirimidinas, autosómica recesiva.
Solución: detectar la hebra de nueva síntesis (no está metilada al principio al contrario que la
hebra parental) para saber qué base es la que no debería estar.
En eucariotas, la proteína Msh2 (homólogo a MutS) aporta el andamiaje para el aparato que
reconoce los errores de apareamiento. Msh3 y Msh6 aportan factores de especificidad.
5. REPARACIÓN DEL ADN POR RECOMBINACIÓN (tema 4 básicamente) (la homologa es solo
en eucariotas¡¡¡¡¡ la no homologa se da tanto en procariotas como en eucariotas)
Daño: Una horquilla de replicación se encuentra con una lesión no reparada. La horquilla en
cualquier caso se detiene (suele ser o una rotura o una lesión no reparada… si es No reparada
tenemos la opción de rec homologa o de rec no homologa). O bien faltará por replicar una
hebra o se origina una rotura en la doble cadena (región ausente)
1. homologa SDSA (con el complejo MRN en eucariotas) … MRN se une a la zona dañada
reconociendo el corte y con su actividad exo 3´-5´ genera un extremo 3´al que se unirá
RAD 51 y se dará el proceso típico de recombinación homologa… TOMAMOS COMO
REFERENCIA EL CROMOSOMA HOMOLOGO. Esta tiene que ver con la recombinación
homologa del tema 4
• esos cortes que vemos en las diapos no sabemos de dónde vienen, un error o
una reparación previa incompleta o lo que sea…están ahí y hay que arreglarlos
6. UNIÓN DE EXTREMOS NO HOMÓLOGOS (NHEJ) (btw este mola para hacer ingeniería G.)
Lo mencionamos antes… reconocimiento de los extremos rotos por ku70-80 que taponan el
hueco que hemos creado para que no se degrade y mantener la estructura un poco más
estable... DNA-PK se une y (atrae a la polimerasa y al complejo XXL donde va incluido la ligasa)
fosforila a Artemis, que una vez activada hace su actividad exonucleasa y endonucleasa…
recortaremos los extremos, a continuación la polimerasa rellenará el hueco resultante y la
ligasa que forma parte del complejo XXL unirá los extremos…
Ahora por la cara esto es reparación no homologa solo en humanos: (un poco dicho más
específico):
• La presencia de DSB recluta a MRN, que genera un puente entre las dos hebras
rotas… además recluta y fosforila a una quinasa ATM (si tenemos quinasas ya
sabemos que vamos a tener una cascada enzimática), ATM a su vez fosforila
otras proteínas relacionadas con apoptosis ciclo celular, reparación…entre
ellas p53. p53 induce tanto la parada del ciclo celular que previene la
replicación de DNA dañado, como la activación de la apoptosis para eliminar
células defectuosas.
P53 se parece a un factor de transcripción, se pega a un gen de otra proteína llamada mdm2…
una vez p53 unido al gen de mcm2 se lleva a cabo la expresión de la proteína mdm2, dicha
proteína secuestra una vez sintetizada a p53, degradando a p53 o transactivandolo…vaya que
ese p53 deja de tener su actividad. Podríamos decir que p53 es rollo Kamikaze (esto pasa todo
el rato en las células).
Un daño no reparado provoca que ATM fosforile p53…mdm2 no reconoce p53 y no se la puede
cargar…. Se acumula p53 fosforilado lo que desencadenara la parada del ciclo celular (guardián
del genoma) y la apoptosis de la célula.