GENÉTICA Y FARMACOGENÓMICA

CURSO 2023/2024

PABLO MUNÁRRIZ MILLÁN

TEMA 1: NATURALEZA,
ESTRUCTURA, PROPIEDADES Y
REPLICACIÓN DEL MATERIAL
HEREDITARIO
DNA como material genético
Se descubre que hay un principio transformante en bacterias y en virus. Se le llama DNA.
El material genético debe tener capacidad de:
- Replicarse
- Almacenar información
- Expresar información
- Variar por mutación (introducir nuevos cambios) → Todos nosotros vamos a
compartir un genoma básico pero a la vez somos distintos
Nucleótidos
Esto lo cumplen los ac. nucleicos compuestos por nucleótidos. Cada uno de estos tiene 3
partes con importantes características que explicarán cosas en el laboratorio:
- Azúcar pentosa → Puede ser ribosa (RNA) o desoxirribosa
(DNA). La diferencia es que el segundo tiene un grupo H en 2’ en vez
de un OH.
- Base nitrogenada → Purinas (A y G) Pirimidinas (C,T,U). La
timina se sustituye por el uracilo en el RNA
- Grupo fosfato → Da carga negativa.

LA base se une al carbono 1’ del azucar y el grupo fosfato al 5’ del

azucar dando lugar al nucleótido. El nucleósido es el nucleótido sin el
grupo fosfato o lo que es lo mismo, el nucleótido es el nucleósido
monofosfatado.
Los nucleótidos se unen para formar polímeros (polinucleótidos) por
enlaces fosfodiéster; enlaces covalentes muy estables entre:
− el grupo fosfato en C-5´ del azúcar de un nucleótido
− el OH en C-3’ del azúcar del siguiente nucleótido
Los extremos 5’ y 3’ de las cadenas de los ácidos nucleicos no son iguales (en un extremo
C-5’ hay un grupo fosfato libre que confiere carga negativa y en el otro extremo C-3’ hay un
OH libre)
Hay 4n combinaciones posibles en una cadena de n nucleótidos debido a que existen 4
bases nitrogenadas.

El modelo de Watson y Crick

En 1953 Watson y Crick publican un artículo acerca de la estructura del ADN. La estructura
tiene dos cadenas antiparalelas que forman una doble hélice, el azúcar y el fosfato estaban
fuera y la base nitrogenada dentro.

¿En qué datos se basaron?

- Composición de bases nitrogenadas: la composición varía (imposible la hipótesis del
tetranucleótido de Levene)
a) (%A=%T) y (%G=%C) en la molécula bicatenaria de DNA (1ª regla de Chargaff);
(%A≈%T) y (%G≈%C) en cada una de las hebras complementarias (2ª regla de
Chargaff)
b) % purinas (A+G)=% pirimidinas (C+T) en cada una de las hebras complementarias
c) %(C+G)≠%(A+T) y varía entre organismos

- Estudios de difracción de rayos X de ácidos nucleicos (R Franklin & MHF Wilkins).

Sirvió para conocer que el DNA era una doble hélice.

Características del modelo de Watson y Crick

1. Las dos cadenas polinucleótidas se enrollan alrededor de un eje central formando

una doble hélice dextrógira
2. Ambas cadenas son antiparalelas (una 5’-3’ y otra 3’-5’) En una el grupo fosfato
(extremo 5’) está abajo y en la otra el grupo fosfato está arriba
3. Las bases nitrogenadas forman una escalera interior perpendicular al eje central; el
esqueleto de azúcares-grupos fosfato está en el exterior de la doble hélice
4. Las bases nitrogenadas de las cadenas opuestas están emparejadas mediante
puentes de hidrógeno (A con T (2)y G con C(3)): Los trozos de secuencia con
muchas G y C serán más difíciles de romper por tener más puentes.
5. Cada vuelta completa de la hélice tiene 34 Å de longitud, por lo que hay 10 bases
(hoy se sabe que 10,4) por vuelta separadas a 0,34 nm
6. En la hélice se observan alternativamente dos surcos: el surco mayor y el surco
menor
7. La doble hélice tiene un diámetro de 20 Å

Otras formas de DNA

La forma más frecuente es la hélice B la cual tiene unas pequeñas diferencias con la que
describieron Watson y Crick pues esta tiene 10,4 bases por vuelta (no 10) y una rotación de
34,6º en lugar de 36º.
Es cierto igualmente que existen otras formas (que podrían ser necesarias para alguna
función), mayoritariamente dextrógiras pero también las hay levógiras. La forma Z que es
levógira, por ejemplo, está en zonas del genoma y es reconocida por factores de
transcripción.
Recientemente se ha descrito la forma H. En esta sobre la doble helice se forma otra
cadena, es tricatenaria. Aparecen secuencias solo de purinas o solo de pirimidinas y puede
estar implicado en la regulación de la expresión génica y la recombinación.

Estructura del RNA

En el RNA en lugar de la desoxirribosa tendremos la ribosa (cambio en el C2). En lugar de
la timina tenemos el uracilo y es generalmente monocatenario (aunque podría existir
bicatenario). El RNA se pliega entre sí formando estructuras tridimensionales (como el
tRNA) lo cual provoca que por ejemplo puedan interaccionar con proteínas
(ribonucleoproteínas) dando lugar a interesantes funciones.

Hay tres clases principales de RNA: EL ribosomal, el de transferencia y el mensajero. En los

últimos años se han descubierto cientos de RNAs. El RNA es un producto del DNA, son
copias complementarias a una de las cadenas de DNA formadas por transcripción. Cada
RNA tiene una estructura concreta y se diferencian por tamaño, coeficiente de
sedimentación, función…
El 1,5% de nuestro genoma codifica proteínas y practicamente el 80 -90% se transcribe a
RNA que no van a codificar proteínas. Un gen es un trozo de DNA que da lugar a un
producto funcional como una proteína o RNA (algunos de los cuales no codifican para
proteínas). En organismos superiores va a haber muchos más RNA que no codifican
proteínas. En resumen, una gran parte del genoma se transcribe a RNA (transcriptoma) y
una pequeña parte de este transcriptoma codifica para proteínas.

Propiedades de los ácidos nucleicos

1. Absorben luz UV (154-260 nm). Al hacer esto los ác. nucleicos pueden dañarse
(daños químicos mutagénicos). Esta es la razón por la que en los últimos años no se
recomiende tomar mucho el sol. Esta absorción nos sirve para poder cuantificar el
DNA (mediante la ley de Lamber-Beer puedo conocer la concentración).
2. Mediante una centrifugadora podremos sedimentar los ácidos nucleicos
dependiendo de su composición. Se extraía DNA fragmentado y se centrifugaba en
una mezcla de CsCl2. Una vez finalizada observabamos distintas bandas ‘’satelites’’
según la densidad. Cada genoma de un organismo tenia un tamaño y una
composición y así los pudimos distinguir.
3. Se pueden romper por 3 maneras:
- Métodos físicos: ondas de ultrasonidos o
fuerza de cizalla (micropipetas)
- Métodos químicos: Hidrólisis ácida o
básica
- Métodos enzimáticos: Exonucleasas o
endonucleasas. La exo va a degradarlo por los
extremos, la endo va a partir el ác nucleico por dentro.
Las endonucleasas pueden ser inespecíficas o
específicas (de restricción) que parten el DNA en
puntos determinados pues tienen una secuencia
determinada (son la base de la ingeniería genética).
Estas endonucleasas de restricción forman parte del
sistema inmune. Estas endonucleasas cortan
secuencias palindrómicas. (Palíndromo: se lee igual de
dcha a izq que de izq a dcha) Puedo formar moléculas
de DNA recombinantes (la foto lo explica bien)

Organismos transgénicos
Para eliminar las malas hierbas tengo que añadir herbicidas(glifosato) así que haré plantas
resistentes a herbicidas. Introduzco el gen (en un plásmido) de una enzima que degrada el
glifosato, a su vez en una bacteria que infectará a la planta y ya tendre una planta
transgénica y podré añadir herbicidas a las plantas. También podré añadirles genes que
codifiquen toxinas para resistir ante los insectos. De esta forma se podrían llegar a crear
vacunas comestibles mediante las plantas transgénicas y los genes humanos patológicos.

4. Los ácidos nucleicos son capaces de separarse mediante electroforesis.Son

macromoléculas cargadas que se pueden desplazar a través de una matriz porosa
(gel) cuando se someten a un campo eléctrico con una velocidad directamente
proporcional a su carga e inversamente proporcional a su tamaño. El DNA está
cargado negativamente (polo positivo), se carga la muestra de DNA y los fragmentos
van a migrar según su tamaño, separándose.
5. Los ác.nuc pueden desnaturalizarse. Cuando desnaturalizo una proteína esta pierde
su estructura terciaria, su función y no se puede renaturalizar. Pero en el caso de los
ácidos nucleicos estos sí pueden renaturalizarse. En la desnaturalización se rompen
los puentes y las dos hebras se separan y en la renaturalización estas se vuelven a
juntar y recuperan su función. Cuando se desnaturaliza se funden porque disminuye
la viscosidad (es raro pero es así), aumenta la absorción de UV, depende de la
composición de bases (como hemos dicho antes hay distintas dificultades para
romper) y es reversible. Se desnaturaliza por calor y se renaturaliza enfriando
lentamente.
Perfil de fusión
Una de las características de los fragmentos de DNA es su perfil de fusión que depende de
la composición de bases. El perfil de fusión se puede obtener sometiéndola a distintas
temperaturas y monitorizando su concentración mediante absorción de luz UV. La
temperatura de fusión o de melting es la temperatura a la cual el 50% de los fragmentos de
esa muestra están desnaturalizados.
Hibridación molecular
La hibridación molecular se basa en la capacidad de renaturalización de las cadenas
complementarias de ácidos nucleicos. Las cadenas capaces de reasociarse:
- No tienen que provenir de la misma molécula original
- No tienen que ser del mismo tamaño
- No tienen que ser del mismo organismo
- Solo tienen que ser complementarias
El grado de especificidad del emparejamiento para generar las moléculas híbridas puede
modificarse mediante varios factores (temperatura, tiempo de incubación, concentración de
sonda, composición de bases y ambiente químico)
Puedo trabajar en el laboratorio provocando que el grado de especificidad sea alto (para
que la especificación se de unicamente en regiones muy homólogas) o bajo(para que la
hibridación se produzca en regiones menos homólogas tambien, aunque sea una
complementariedad más imperfecta), son ensayos de hibridación. La idea es que dos
cadenas de DNA para la renaturalización simplemente tienen que ser complementarias.

Ensayos de hibridación (darle una vuelta)

Ensayo western blot → Para proteínas. Coger una electroforesis de proteínas y con un
anticuerpo veo si la proteína que me interesa está. Se hace eso con el DNA para hibridar.
- Ejemplo: Tengo una mezcla de proteínas, una muestra y tengo un anticuerpo para la
hormona de crecimiento. ¿Como sé si está en la muestra? Lo que hago es
separarlas por electroforesis en un campo eléctrico, damos paso a una especie de
papel por transferencia humedad de capilaridad y en este papel añade el anticuerpo,
 si veo que se ha pegado es que la proteína está ahí. Este ensayo tiene distintos
nombres: Southern blot → DNA, Northern blot → RNA
Ensayo de hibridación: F I S H (hibridación in situ fluorescente) y variantes → Con los
cromosomas se coge una sonda de DNA de un gen y veo si se pega al cromosoma por
hibridación. Si está en el cromosoma 21 y veo tres señales , tiene el síndrome. Si el gen no
aparece marcado, el bebé no tiene ese gen.
Ensayo de hibridación: DNA chips o arrays → Son pequeños cristales en los cuales hay
millones de sondas de DNA pegadas, añado una sonda sobre esto, se va a pegar donde
tenga que pegarse, lo paso a un escanery veo señales, depende que señal obtenga podré
saber si tiene una enfermedad u otra. Se pueden establecer qué genes se expresan más o
menos en un tipo de cáncer. Marco las células cancerosas con rojo, y las no cancerosas
con verde. Donde se pegue más el rojo, los genes están sobreexpresados; si es en verde,
subexpresados en ese tipo de cáncer. Si veo una imagen amarilla hay una mezcla de los
dos. Puedo establecer firmas de genes que se sobreexpresan en un cáncer.
Ensayo de hibridación: PCR → Se diseñan primers (fragmentos de unos 20-25 nucleótidos
específicos de una región del genoma del virus) y se realiza una reacción química
(polimerasa) que sintetiza el genoma de ese virus y se amplifica millones de veces. A partir
de un único genoma viral, puedo detectarlo en tiempo real en miles de copias.

REPLICACIÓN DEL DNA

La replicación es el proceso esencial para el crecimiento, desarrollo y reproducción. Es el
proceso de copia del material genético y tiene que ser casi perfecto, pero tiene que permitir
alguna variación. Si pego los 46 cromosomas (2 de 23) de cada célula y los estiro son 2
metros. En el genoma tenemos 3000 millones de pares de bases repartidas en 23
cromosomas. Todas estas se tienen que replicar, y con una tasa de 1 en 1 millón daría lugar
a 3000 errores por replicación. Por esto habrá una serie de sistemas de corrección.

SINTESIS DEL DNA EN PROCARIOTAS

- DNA polimerasa I→ degrada el cebador RNA y sintetiza DNA para rellenar el hueco
(baja procesividad)
- Dna polimerasa II → implicada en la síntesis del DNA dañado (reparación)
- DNA polimerasa III (la más importante) → responsable de la síntesis principal en la
replicación
Ninguna enzima es capaz de iniciar la sintesis de DNA de novo sino que añaden un
nucleótido al hidroxilo 3’ anterior (elongan el cebador). La primasa va a generar un trocito de
RNA y a partir de aquí, dirección 5’-3’ comenzarán a actuar las polimerasas. Todas ellas
tienen aztividad 3’-5’ exonucleasa, se dará cuenta que no ha puesto un nucleótido
complementario, irá hacia atrás y lo escindirá. Si no estuviera el hidroxilo libre en 3’ no
podría continuar la elongación. Los primeros tratamientos del VIH funcionaban así,
eliminando el hidroxilo 3’ libre.

MODELO EN PROCARIOTAS
1. Apertura de la doble hélice por DNA helicasa y estabilización por proteínas SSBPs
(burbuja de replicación).
2. La apertura aumenta la tensión en el resto de la estructura que es relajada por la
DNA girasa (un tipo de DNA topoisomerasa).
3. La replicación se lleva a cabo en ambas direcciones de la burbuja de replicación.
 4. La DNA primasa (actividad RNA polimerasa) junto con otras (primosoma) sintetiza
un cebador de RNA de 10 a 12 nucleótidos.
5. La DNA polimerasa III añade nucleótidos en dirección 5’-3’ en ambas hebras.
6. La síntesis es en dirección 5’-3’ comienza en un punto y las cadenas son
antiparalelas, por ello en una hebra la síntesis será continua y en la otra discontinua
(en fragmentos de Okazaki de 1.000 a 2.000 nucleótidos).
7. Los cebadores RNA se eliminan y se sustituyen por DNA por la DNA polimerasa I, el
enlace final es sellado por la DNA ligasa.
(para mayor comprensión en las últimas páginas se encontrará la explicación del proceso
estudiada en bioquímica)
El genoma bacteriano es circular por lo que solo tiene un origen de replicación (oriC) y se
comienza a replicar en los dos sentidos. El genoma del virus, tambien circular, en cambio se
replica en un único sentido.En el genoma de eucariotas hay múltiples origenes de
replicación y se realiza en ambas direcciones.
Replicación en eucariotas
1. El modelo general es similar
2. Tenemos mucho más DNA y unido a proteínas
3. Debe haber una disociación de las histonas y ser un proceso unido a la síntesis de
éstas
4. Mayor número de polimerasas y tipos (alfa, delta, epsilon, gamma…)
5. Muchos orígenes de replicación (25000 en mamíferos)
6. La velocidad de síntesis es inferior pero la velocidad de replicación global es
superior
7. Fragmentos de Okazaki menores (100-150 bp frente a 1000-2000 bp)
8. Problema importante: naturaleza lineal del genoma de eucariotas →

En los casos de los genomas lineales la eliminación

no es tan facil como en los circulares en los que hay
que eliminar solo un primer. El hueco b no tiene un
OH libre para rellenar el hueco. Esta parte no se
replica y en cada replicación se acorta el genoma. El
grado de acortamiento describe cuán viejas son las
células, midiendo la longitud de los telómeros. La
enzima telomerasa es una enzima fisiológica que
tenemos, una ribozima (se compone de RNA y de
proteínas), esta va a alargar los telómeros evitando el
proceso de acortamiento. Es capaz de formar un
bucle con un extremo 3’ capaz de rellenar el hueco.
Uno de los tratamientos contra el cancer, por ejemplo,
es la actividad antitelomerasa.
 TEMA 2: EL FLUJO DE LA
INFORMACIÓN GENÉTICA: CÓDIGO
GENÉTICO
El dogma central de la biología molecular se basa en la complementariedad de bases
nitrogenadas. En algunos virus el RNA pasa a DNA por la transcriptasa inversa. El DNA
está siempre en el núcleo, está asociado a los cromosomas pero la síntesis de las proteínas
se realizaba fuera del núcleo. El RNA es sintetizado en el núcleo y migran al citoplasma.
Hay varios tipos de RNA

¿Qué es un gen?
Un gen es una enzima, una proteína, una cadena polipeptídica.
Por definición, un gen es el segmento de DNA necesario para codificar un producto
funcional. RNA maduro o polipéptido funcional. En mucha gente ha recalado que el gen es
un segmento de DNA que codifica para una proteína pero eso no es del todo correcto.
Un gen es la unión de secuencias genómicas que codifican un conjunto coherente de
productos funcionales potencialmente solapantes.

Sintesis de RNA
Proceso muy regulado
El RNA siempre se sintetizará en sentido 5’-3’
La síntesis de semejante a la de DNA pero con NTPs en lugar de dNTPs y U en lugar de T
Si tengo un DNA y lo abro en un punto con sus dos cadenas antiparalelas ¿cual es la
cadena que se copia? La cadena de abajo (la de sentido 3’-5’) y la síntesis irá sentido 5’-3’.
Es igual a la cadena de arriba este nuevo RNA solo que donde hay timinas en una habrá
uracilos en la otra.
La síntesis la cataliza una RNA-polimerasa que no necesita cebador inicial y no tiene
capacidad correctora.
- procariotas: una enzima, varias subunidades
- eucariotas: tres y mayor número de subunidades
1. RNA polimerasa I, síntesis de RNA (salvo SS)
2. RNA polimerasa II, síntesis de RNAm y RNAsn
3. RNA polimerasa III, síntesis de RNAt y RNAr

Estructura básica de un gen

Cada gen tiene tres regiones o partes principales:
 - Promotor: La región a la que se va a unir la RNA polimerasa. Es el interruptor del
gen, donde se va a asentar una proteína y va a decir enciende o apaga.
- Región codificante de RNA: Región que se transcribe. Va a empezar la síntesis de
RNA para terminar en un determinado punto marcado en una región terminadora en
3´ que marca el punto terminador.
- Región terminadora
Se podrían transcribir tanto la hebra de abajo con la de arriba y los promotores estarían a la
izquierda o a la derecha dependiendo.

El inicio de la transcripción dependerá de las secuencias promotoras, los más

importantes son los promotores secuenciales. En
- secuencias promotoras: en 5´o corriente arriba. determinan la cadena molde a
transcribir (la complementaria es la cadena antisentido)
- en procariotas hay varios tipos
→ región -10, caja PRIBNOW o caja TATA
→ región -35 (secuencia TTGACA)
- en eucariotas hay más tipos distintos (mayor regulación)
→ caja TATA (entre -15 y -25)
→ caja CAAT (entre -60 y -80)
→ cajas GC
1. La RNA polimerasa se combina con el factor sigma (σ), necesario para su unión a
los promotores; los niveles y tipos de este factor condicionan el nivel de expresión
2. El complejo proteico se une a las secuencias promotoras y abre el DNA; primero se
une de manera débil a la secuencia -35 y luego de manera más fuerte a la secuencia
-10

(modelo en procariotas)

3. Tras 8-9 nucleótidos el factor se separa y se recicla para otras reacciones

4. La RNA polimerasa avanza en dirección 5’→3’ a una velocidad de 30-50 nt/s sin
acción correctora
5. El DNA se va desenrollando y abriendo rápidamente, luego vuelve a su
conformación inicial
6. En la síntesis se crea una doble hebra híbrida DNA-RNA
(modelo en procariotas)
7. La terminación depende de secuencias terminadoras específicas (de ~ 40 nt) En
procariotas son de dos tipos:
- Tipo I (-independientes) palíndromos que forman estructuras en horquilla que
desestabilizan el híbrido DNA-RNA
- Tipo II (-dependientes), que requieren la proteína que rompe los puentes de
hidrógeno que unen el RNA

(modelo en procariotas)

En eucariotas:
 (procariota vs eucariota)
- Existe una mayor regulación
- El transcrito de pre-RNAm inmaduro que debe modificarse y salir del núcleo para ser
traducido
- Los RNAm procariotas pueden ser policistrónicos (contienen información de más de
un gen, es decir, al transcribirse un mismo RNA tendría información para varios
productos) en eucariotas suelen ser monocistrónicos (con información para un
producto)

Dos estrategias diferentes para aumentar la capacidad codificante de los genes:

- En procariotas (izquierda), la mayor parte de los genes codifican una sola molécula
de RNAm que contiene más de un ORF (o cistrón) para su traducción (son
policistrónicos). Los distintos ORFs codifican proteínas de distinta secuencia
aminoacídica y función, aunque algunas veces esta función esté relacionada en la
misma vía metabólica o reguladora (operón)
- En eucariotas (derecha), la mayor parte de los genes transcritos por la RNA
polimerasa II son monocistrónicos, pero la mayor parte son capaces de codificar
más de un RNAm mediante su procesamiento alternativo. La figura muestra el
procesamiento alternativo de un exón cassette (que puede estar o no estar en el
producto final), que da lugar a dos RNAm y proteínas similares pero no idénticas

Maduración del RNAm en eucariotas

1. Formación y metilación de la caperuza (estructura cap) en el extremo 5´.
2. Poliadenilación (poliA) del extremo 3´
3. Eliminación de intrones y empalme de exones (splicing o ayuste)

(modelo en eucariota)

Lo primero que se dará lugar será una modificación en el extremo de 5’

Posteriormente se va a dar una poliadenilación del extremo 3’ al final de la región
codificante que va a hacer que a partir de cierto punto se añada una cola de poliadeninas
que no estaba en el gen. Es crucial estas dos cosas para que salga del núcleo. En la mayor
parte de eucariotas algunos segmentos internos de la región codificante se eliminan, los
intrones, los que permanecen son los exones. Se da un proceso de corte y empalme o
splicing o ajuste (corto trozos de una cuerda y voy pegando los que me quedan). Irá al
proceso de traducción en este momento.
La estructura cap en extremo 5’, es una 7-metilguanosina, se produce tras la síntesis de los
primeros 20-30 nt Necesaria para el transporte al citoplasma y la unión del extremo 5’ a los
ribosomas.
La cola poliA en 3’, justo cuando va a terminar el transcrito hay una secuencia AAUAAA que
hace que a una determinada distancia se corte y se añade una serie de adeninas.
Splicing o eliminación de intrones. Hay zonas que son homólogas que se han transcrito y
posteriormente se han eliminado??. Los intrones van a comenzar por una secuencia que
empieza por GU y termina sobre AG. Se escinde por GU y hay un ataque nucleofílico.

Maduración alternativa
¿Para qué voy a sintetizar un proceso de 20000 nucleótidos si voy a eliminar la mitad
mediante splicing? La razón es que puede haber algunos exones que se utilicen en algunas
circunstancias sí y en otras no. Es decir, que un gen pueda dar a varias proteínas. A partir
de la misma secuencia genética puedo tener distintos productos, distintas isoformas. Esto
debería estar increíblemente regulado y cada célula debería saber si dar la isoforma 1, la
2….

1. En las células tiroideas el corte y poliadenilación ocurren en el extremo del exón 4

2… se produce un mensajero con los exones 1, 2, 3 y 4
3… cuya traducción es la hormona calcitonina
4. En las células cerebrales, el corte en 3’ se produce en el extremo del exón 6
5… se produce un mensajero con los exones 1, 2, 3, 5 y 6
6… cuya traducción da lugar a un péptido relacionado

La distrofia muscular de Duchen → Falta de una proteína llamada distrofina. El niño a partir
de los primeros movimientos empiece a andar muy mal y rara vez pasa de los 20 años. Hay
casos en esta enfermedad que lo que les pasa es que les falta el exón 50. En la traducción
al cambiar un exón se corre toda la lectura y aparece un codón de parada que hace sea
incompleto. Se descubrió la tecnología exon skipping….. (volveremos a ello)

Edición de RNA
Existen situaciones en las que el RNA que se me produce en alguna posición tiene bases
distintas al DNA del que proviene. El codón 153 es CAA en el higado pero en el intestino es
UAA. Cambios en la secuencia una vez se ha formado el RNA.
- Proceso por el cual se producen cambios en la información en el RNAm a través de
RNA guías (complementarias al RNA preeditado) mediante
─ la adición o deleción de nucleótidos o
─ cambios químicos de nucleótidos
- Esto provoca que la secuencia de RNAm no es exactamente la complementaria del
DNA del que proviene
- Es un proceso específico de determinadas células o tejidos
- Se produce en RNAm, RNAt, RNAr de un amplio espectro de organismos

Edición del DNA vs edición del RNA → LA edición del DNA es modificación del material
genético y si esto pasa todos los descendientes tendrán esta modificación (si afecta a linea
germinal). Si lo quiero hacer para curar enfermedad genética deberia ser en estado
embrionario.
Se está trabajando en modificar el mensajero de una proteína mala. Sería un efecto mejor
que el anterior porque no afectará a linea germinal.

¿Cómo se lee la información del DNA?

El código genético está formado por una secuencia de nucleótidos. Cada 3 bases o cada
triplete (codón) va a codificar un aminoácido. Cada aminoácido puede ser codificado por
más de un codón, pero un codón solo puede codificar para un aa, ya que es degenerado y
esto es así para 18 de los 20 aa. Los codones que codifican para un aa son parecidos
(tienen sus dos primeras letras iguales). Cada nucleótido pertenece a un codón en un
mismo marco de lectura (no hay solapamientos). El codón de inicio es AUG y va a parar en
uno de los tres codones de parada que no se pueden leer (UAA, UAG UGA). El código
genético es casi universal. El marco abierto de lectura, una vez empieza se lee de 3 en 3
hasta el codón de parada.
La degeneración
Los enlaces en la 3ª posición (extremo 3’ del codón/5’ del anticodón) son más flexibles. Esto
se denomina hipótesis del tambaleo.
Tiene como consecuencia la codificación del mismo aminoácido por varios codones
distintos; hay RNAt que pueden leer varios codones
Se necesitan < 61 RNAt para leer los codones
Casi universal
Esto nos facilita que podamos coger un gen humano e insertarlo por ejemplo en una
bacteria para que está pueda segregar por ejemplo una hormona que nos interese. Un
codón de parada hay en organismos en los que codifica triptófano, incluso en nuestras
mitocondrias pero son muy puntuales.
NO solapamiento
Restringiría los aminoácidos posibles a cada lado de uno concreto. Provocaría que una
mutación puntual afectará a 2-3 aminoácidos. Aunque el código genético no es solapado
existen genes solapados que aprovechan la misma secuencia de DNA (transcribiéndose a
partir de distintos puntos en el DNA a diferentes moléculas de RNA). Esto no implica que no
tengamos genes solapados, una hebra puede dar a transcritos distintos de genes distintos.
ORF→ MArco de lectura abierto
Depende de donde empiece a leer tendré un
marco de lectura u otro completamente distinto.
Algunos de los pacientes con la enfermedad
DMD nombrada ayer les faltaba un exon.

RNAr
Los ribosomas son diferentes en eucariotas y procariotas, su estructura básica es la misma
solo que en procariotas es 30S y 50S (ribosoma de 70S) y en eucariotas 40S y 60S
(ribosoma de 80S). Los ribosomas están formados por RNA. Los ribosomas contienen el
80% de todo el RNA celular y el 10% de las proteínas de la célula. Tenemos muchos genes
de RNA ribosomal pues necesitamos mucho. Los genes RNAr forman bloques repetidos en
tándem (transcritos por la RNA polimerasa I, 5S RNA polimerasa III). En el hombre se
encuentran en los extremos de los cromosomas 13, 14, 15, 21 y 22; y 5S en el
cromosoma1. Los RNA son moléculas muy largas que se pliegan.
 RNAt
Los RNAt son moléculas
adaptadoras o lectoras que
transportan los aminoácidos,
pequeñas (74-95 nt), con una
estructura 2ª en trébol y con bases
nitrogenadas únicas
(modificaciones químicas
posteriores a la transcripción
(eliminación del intrón de 5’)).
Cada organismo sintetiza varias
moléculas de RNAt distintas en
función de la secuencia en el
anticodón y el aminoácido que
transporta; para que sean
funcionales deben sufrir un
proceso de activación. Sus genes también se encuentran en varias copias y son transcritos
por la RNA polimerasa III .El anticodón se va a poner encima del mensajero. HAy 61
distintos y son transcritos por RNA polimerasa 3. En función del anticodón introducirá una
enzima un aa distinto.

Activación o carga del RNAt

Los aminoácidos se unen al RNAt (3’-A) por las aminoacil-tRNA-sintetasas, que son
específicas de aminoácido (20 diferentes) y reconocen un grupo determinado de RNAt que
van a portar el mismo aminoácido (RNAt’s isoaceptores)

Traduccion
─ La síntesis proteica ocurre asociada a los ribosomas, los aminoácidos son transportados
al ribosoma por los RNAt
─ Existe complementariedad de bases entre la secuencia del codón en el RNAm y la
secuencia del anticodón del RNAt
─ El RNAm es traducido en dirección 5’ a 3’; la proteína se sintetiza en dirección extremo-N
(amino) a extremo-C (carboxilo)
─ En eucariotas el proceso está más regulado, los ribosomas son mayores y los RNAm
tienen una mayor vida media

Etapas
1. Inicio: se requieren factores de iniciación proteicos (IF) y la secuencia Shine-Dalgarno
(-10, AGGAGG) en procariotas y estructura cap y secuencia Kozak en eucariotas. Un poco
después, auna determinada distancia se encuentra el codón de inicio. TAnto en procariotas
como en eucariotas el ribosoma se sienta (primero una subunidad y después la otra) en la
secuencia citada, conociendo así pues a partir de donde comenzarán la traducción. Al
acoplarse todo esto se crean los sitios peptídicos y aminoacídicos. El codón de inicio en
primer lugar se pega un RNAt que lleva formilmetionina o metionina. Sobre eso va la
sububnidad mayor y se forman los sitios peptídicos y aminoácidos. Entraría un nuevo tRNA
complementario al codón que hay, y se transfiere la metionina al aminoácido siguiente. El
ribosoma va avanzando, la cadena salta al sitio peptídico y entraría un nuevo tRNA en el
sitio aminoacídico
2. Elongación: Se requieren factores de elongación proteicos (EF) y se forman los sitios
peptídico (P) y aminoacídico (A). Se generan 3 sitios.
3. Terminación: Se requieren factores de terminación proteicos (TF) y depende de los
codones de terminación sin RNAt complementario (sitio E). Una vez llegue el codón de
parada no hay tRNA que se pegue. No pasa la cadena al sitio E y se desmonta todo.
Antibióticos
Las tetraciclinas se unen al sitio A de los ribosomas procariotas (30S) bloqueando la
entrada de los RNAt.
La estreptomicina se une a la subunidad menor del ribosoma procariota (30S) inhibiendo el
inicio
El cloranfenicol se une a la subunidad mayor del ribosoma procariota (50S) bloqueando la
formación del enlace peptídico
La neomicina se une a un sitio cercano al A (subunidad 30S) provocando errores en la
unión ARNAt
Terapia anticancerosa: La puromicina se asemeja al extremo 3’ de un RNAt cargado, entra
en el sitio A de un ribosoma e inhibe la entrada de otros RNAt y la elongación de la cadena
polipeptídica tanto en eucariotas como en procariotas (terapia oncológica)

Nos encontramos con un codón de parada y el complejo se llena con una serie de proteínas
que provocan que se desmonte. UTR→ region untranslated, una va a ser 5’UTR (antes del
codón de inicio) y la otra 3’UTR (después del codón de parada). En la región 5’UTR van a
llegar miRNA que rompen el RNAm. LA traducción puede ser de un RNAm por varios
ribosomas distintos, los poliribosomas.

Proteínas
1. Estructura primaria: secuencia de aminoácidos determinada por la secuencia del RNAm a
través del código genético
2. Estructura secundaria: plegamiento de la cadena polipeptídica resultado de interaciones
electrostáticas, etc. (hélices alfa y láminas beta)
3. Estructura terciaria: conformación tridimensional en función de los grupos funcionales
aminoacídicos
4. Estructura cuaternaria: resultado de la asociación entre polipéptidos, etc.

- Modificaciones post-traduccionales
a. Modificación o eliminación de aminoácidos en el extremo N-terminal
b. Modificación de otros aminoácidos
c. Unión de carbohidratos
d. Eliminación de ciertos segmentos
e. Eliminación de secuencias señal
TEMA 3 ORGANIZACIÓN GENÓMICA
EN VIRUS Y BACTERIAS -
RECOMBINACIÓN Y
CARTOGRAFIADO GENÉTICO
Genoma → Conjunto del material genético de un organismo u orgánulo (mitocondrias o
cloroplastos).
Para tener vida libre, el número mínimo de genes de una bacteria de vida libre son 1500.
Bacterias y virus
Cultivo sencillo en el laboratorio y reproducción muy rápida y asexual (cepas geneticamente
puras, iguales)
Genomas pequeños y facilmente aislables y manipulables.
Una copia (haploide) → Esto hace que las mutaciones se expresan siempre, algo que no
pasa en los diploides.
Importancia como agentes infecciosos y agentes productores de biomoléculas de valor
comercial modificables mediante ingeniería genética.
La célula eucariota se diferencia de la procariota en la presencia de compartimentos
internos: a nivel genético el genoma está fragmentado, fundamentalmente en el nucleo y
algo en otros orgánulos en el caso de eucariotas, en el caso de procariotas el genoma no
está fragmentado y se encuentra en el nucleoide y en los plasmidos
Genoma bacteriano
El genoma del nucleoide es enorme con respecto a lo que es la bacteria y está
superenrrollado formando bucles y demás. Tienen una serie de proteínas para el andamiaje.
Hay cepas de E.coli muy variadas, pueden tener hasta 5 millones y medio de nucleobases y
se siguen denominando E.coli. Hay muy poco genoma que no tenga función, pero la mitad
de su genoma no se conoce su función.

Plásmidos
Los plásmidos son pequeñas moléculas de DNA bicatenario circular que pueden estar o no.
Tienen una existencia independiente al DNA del nucleoide (aunque los episomas pueden
insertarse en él) presentando así un origen de replicación, suelen llevar uno o varios genes
utiles para la bacteria (aunque no esenciales) y tienen capacidad de autorreplicarse. Por
ejemplo: tienen el gen de las beta-lactamasas, un gen de resistencia a los antibióticos
beta-lactámicos. No son indispensables para la vida de la bacteria. Algunos de estos
plásmidos han sido utilizados como vectores, engañaremos a la bacteria, cojo un plásmido,
lo abro, meto el gen que me interesa y vuelvo a introducir el plásmido.
Los plásmidos integrativos o episomas pueden integrarse (y escindirse) del genoma del
nucleoide y copiarse junto a él.
- Todos los plásmidos tienen número de copia, número de veces que se puede
replicar
- Hay plásmidos incompatibles→ determinados plásmidos pueden ser incompatibles
entre sí en la misma célula, hay grupos de incompatibilidad
- Espectro de infectividad propio. Hay plasmidos de E.coli que podré usar en E.coli
pero no en Salmonella.
Sistemas genéticos de inmunidad bacteriana
1. Sistema de restricción-modificación → Sistema de defensa frente al DNA exógeno
que tiene el 25% de las bacterias. Se asemeja a un sistema de inmunidad innata.
Frente a un genoma extraño, la bacteria lo reconoce como extraño y lo corta
mediante una enzima de restricción (endonucleasa), lo reconoce como extraño por
un patrón de metilación, el DNA está metilado en determinadas partes que son
reconocidos. Cuando entra un genoma extraño con una diana no metilado la enzima
corta este genoma, si estuviese metilado no lo reconocería. Las endonucleasas
cortan este DNA por secuencias específicas palindrómicas de 4-6 bases, son
herramientas en ingeniería genética.
2.Sistema CRISPR /Cas →
Es un sistema de inmunidad
adaptativa frente a ácidos
nucleicos extraños. Frente a
una previa infección la
bacteria va a reconocer una
nueva infección debido a que
habrá generado unos
‘’anticuerpos’’. Se adquieren
secuencias genéticas de
organismos que hayan
infectado a una bacteria
antecesora suya o a ella
misma. Un fago inyecta su
genoma que infecta a una
bacteria pero algunos trozos
del genoma son reconocidos
por alguna proteina de la
bacteria. Este trocito tendrá su homólogo en una secuencia de la bacteria y la
bacteria generará una especie de ‘’anticuerpos’’, así pues el genoma del nuevo virus
será roto por esta enzima CRISPR-Cas. La edición de genomas in vivo mediante
CRISPR/Cas9 se lleva a cabo con el sistema de tipo II que incluye Cas9, CRISPR
RNA (crRNA), crRNA transactivador (tracrRNA) y un DNA molde para la reparación

Analisis genético en bacterias

(lo dimos el año pasado en microboilogía)

Recombinación y cartografiado en bacterias

Entre dos moléculas de DNA pueden darse entrecruzamientos (intercambios físicos) de
material genético; esto origina una nueva combinación de alelos (recombinación) que nos
lleva a variabilidad genética. Si yo consigo que el gen de la bacteria 1 entre en contacto con
el de la bacteria 2 buscarán sus secuencias homólogas y se recombinarán. Los puentes o
zonas en las que las moléculas de DNA se cruzan es un fenomeno aleatorio y su
probabilidad depende de la distancia, al aumentar la distancia aumenta la probabilidad de
que haya más entrecruzamientos. Esto permite hacer una cartografía genética (conocer las
posiciones relativas de los genes)

Transferencia genética en bacterias

Las bacterias entre sí pueden intercambiarse genes y esto ocurre de manera natural. El
cartografiado se basa en la sustitución de los genes de una bacteria (receptora) por los de
otra bacteria (donante) mediante dos entrecruzamientos en regiones homólogas
(recombinación) Debemos promover una transferencia genética desde una bacteria donante
teniendo en cuenta que las bacterias son organismos haploides (solo una copia del gen) y
que para observar el cambio en la bacteria receptora ambas deben de ser geneticamente
distintas. Existen tres mecanismos naturales de transferencia genética:
- Transformación bacteriana: Se basa
en que las células bacterianas pueden en
determinadas circunstancias captar
segmentos de ADN del medio. Se introduce
un fragmento y ese fragmento encontrará
su región homóloga en el genoma y se
dará la recombinación (sustitución de
segmentos génicos de la bacteria receptora
por el DNA captado). Cuando dos genes
cotransforman significa que están próximos
en el genoma (ligamiento)

Es un fenómeno natural que se utiliza en el laboratorio y que se podría usar para

cartografiar genes (a través de la frecuencia de cotransformación). Las bacterias
receptoras deben ser capaces de captar el DNA (competentes). Los genes próximos
tienen mayor probabilidad de encontrarse en el mismo fragmento de DNA y
recombinarse juntos (mayor frecuencia de cotransformación)

- Transducción mediada por fagos: La transferencia se da mediante fagos que

contiene pequeños fragmentos del genoma de la bacteria que ha infectado por error
y lo transporta a otra bacteria. Hay una bacteria lisogenizada, esos virus salen e
infectan a otra bacteria. La transferencia solo se da en una dirección. La
transducción puede ser
- Generalizada (se transfiere cualquier gen o segmento, genes independientes,
contransduccionales…)
- Especializada (sólo se transfieren determinados genes o segmentos)

- Conjugación bacteriana. Detreminadas bacterias construyen pili hacia otras

bacterias y les introduce parte de su genoma. Requiere de contacto físico y es
unidireccional. Se produce porque una de las bacterias tiene un plásmido F o
plásmido de fertilidad que es ‘’egoista’’. Una bacteria con ese plásmido se llama F+
 (o Hfr) y solo puede hacer puentes con otra bacteria que no lo tenga, F-. El plásmido
F contierne una secuencia origen que inicia transferencia de los genes para la
síntesis de los pili sexuales que permiten el contacto entre células. La conjugación
comienza con una rotura en este origen (O), posteriormente se transfiere una de las
hebras según el modelo ‘’círculo rodante’’ (rollo hilo). Si se completa la transferencia
ambas serán bacterias F+
El plásmido F se puede comportar como episoma. Una vez se introduce en el
genoma de la bacteria, busca una F- y comienza la transferencia del plásmido pero
en lugar de transferirse todo el plásmido se transfiere una parte y comienza a
transferir el genoma bacteriano. A estas bacterias que han insertado el plásmido son
las bacterias Hfr y son las bacterias que transmitirán material genético. Al final de
este proceso de
transferencia la bacteria
receptora no será F+, pues
no se ha transmitido todo el
plásmido.
Mapa genético: La
frecuencia de transferencia
disminuye para los genes
más alejados debido a la
separación espontánea
durante el proceso. La
combinación de resultados
de distintos experimentos con las diferentes cepas permite reconstruir el mapa
completo

VIRUS
Los virus no tienen metabolismo propio y tienen dos componentes básicos
- Cápside: Proteína que adopta distintas formas. Icosaédrica, filamentosa - helical,
cabeza y cola
- Puede rodearse de una membrana lipídica, la envuelta, proveniente de la célula
hospedadora.
- Acidos nucleicos: DNA o RNA, mono o bicatenarios (tener una hebra o dos hebras
en doble helice), no tienen genomas circulares, sino genomas fragmentarios.
Tipos
- DNA monocatenario → Una sola hebra. Suelen convertirse a genomas bicatenarios
en el hospedador. Bacteriofagos phix 174 y M13
- DNA bicatenario→ Adenovirus, virus Epstei-Barr, bacteriófago lambda

- RNA monocatenario→
a) Sentido + : Con la misma secuencia que el RNA codificante; dentro de la
célula puede traducirse directamente (HCV)
b) Sentido - : Con la secuencia complementaria al mRNA; requiere una
polimerasa para convertirlo a éste (generalmente presente en el virión
infectante). Influenza
c) Ambisentido: Mezcla de ambas (arenavirus)
 - RNA bicatenario → Rotavirus

Los más sencillos son los bacteriófagos. Generalmente tienen pocos genes, cuantos más
genes, ciclos más complejos y pueden existir genes solapados, es decir que la misma hebra
contenga información para varios genes distintos, depende de donde se empiece a leer la
hebra darán un mensaje u otro (nosotros tenemos alguno en el genoma mitocondrial).
TIenen dos ciclos (pueden ser a la vez)
- Ciclo lítico: El fago infecta a la bacteria con su material genético, pasan unos
minutos que parece que no ocurre nada, pero se está haciendo toda la maquinaria
transcripcional y traduccional. La bacteria se replica continuamente su genoma y
produciendo proteínas de su cápside, hasta que la bacteria estalla y libera miles de
viriones
- Ciclo lisogénico: Se inserta en el genoma de la bacteria, en el genoma bacteriano.
La bacteria al replicarse, replica tanto su genoma como el del profago (bacteria
lisogenizada), y en un momento determinado puede hacer que el propio virus se
escinda y entre en ciclo lítico, soltando viriones

Virus HIV

El virus HIV es un virus RNA. El HIV 1 tiene dos copias idénticas de un genoma RNA
monocatenario de polaridad negativa de aprox 10000 nucleótidos. Produce 9 transcritos que
codifican 15 proteínas. CAda transcrito codifica varias cosas distintas.
- En transcrito gag codifica cuatro proteínas estructurales
- El transcreito pol codifica tres enzimas (proteasa, transcriptasa inversa e integrasa)
- Los transcritos tat y rev se produce por splicing alternativo y controlan la expresión
Retrovirus que al entrar en la célula
se fusiona la célula y el RNA se copia
a DNA. Este DNA entra en el nucleo
y se inserta en un cromosoma de la
célula hospedadora. Una vez dentro,
produce sus RNA y se lleva a cabo la
reproducción del virus que va dando
viriones que llegarán a otras células.
Esta transcripción de RNA a DNA es
gracias a la transcriptasa inversa.
Hay individuos inmunes al HIV, tienen
una mutación en uno de sus
receptores que les salva de
infectarse.

Influenza A
El segundo virus muy interesante es el virus INfluenza A. El genoma de este virus es RNA
monocatenario de polaridad negativo fragmentado. Está formado por 13600 nucleótidos en
8 moléculas de RNA monocatenario de polaridad negativa. SOn importantes la
hemaglutinina de la membrana que deterimna que especie será infectada y la
neuraminidasa que es responsable de la salida del virus durante la infección. Cada uno de
ellos al entrar ha de pasar a RNA positivo y traducirse. El genoma no se inserta en el
cromosoma de las células

Ébola
Es un RNA grande. Tenemos una cápside filamentosa y dentro una molécula de unos 20000
nucleótidos del mismo tipo del anterior. Generalmente el ébola no causa pandemias debido
a su alta mortalidad, pero ahora se está adaptando a la especie humana causando menos
mortalidad y aumentando su transmisión.

SARS-COV 2
Pertenece a los coronavirus. Son 30000 nucleótidos y una molécula de RNA de polaridad
positiva. Tiene una membrana lipídica que si la eliminamos eliminamos el virus. El
SARS-COV2 interactua con un receptor de la membrana celular llamada ACE2. Una cepa
mutante solo va a generar infección cuando el individuo con la cepa mutante infecta a otro
individuo, si en mi se dan dos mutaciones y yo no contagio a nadie, esas dos mutaciones se
acaban en mi.

Virus DNA
Los virus DNA son mayores y hay algunos que tienen incluso más genes que algunas
bacterias. Existen virus gigantes que pueden ser infectados por otros virus. Un ejemplo es la
acanthamoeba

Viruela del mono: Es uno de los virus más grandes y complejos. El virión contiene al menos
80 proteínas virales. Su replicación ocurre en el citoplasma.

Virus: mecanismos de variabilidad genética

- Mutación
- Reorganización de segmentos genómicos (recombinación)
- Recombinación intragénica (de posiciones cercanas)

El virus influenza por ejemplo, una de sus cepas es la H3N2, hemaglutinina 3 y

neuraminidasa 2, hay 16 tipos de H y 9 tipos de N. Dependiendo de la combinación podrá
infectar a una especie u otra. La gripe española parece que venía de una mutación aviar. La
gripe asiática vino de una recombinación entre un virus aviar y el H1N1, esto ocurre cuando
en un organismo se juntaron x moléculas de un tipo de virus y x moléculas de otro tipo de
virus, se da un empaquetamiento y se dio una combinación de ambos virus que lo hizo más
infeccioso.
Si un cerdo se coinfecta con un virus aviar y un virus porcino, ambos pueden coexistir en la
misma célula. En el empaquetamiento de los fragmentos genómicos algunos viriones
podrán incluir segmentos de origen aviar y otros de origen porcino (por ejemplo los
fragmentos 1-4 aviares con los fragmentos 5-8 porcinos, una HA aviar y una NA porcina)

La mutación (como gripe española) y recombinación puede generar un cambio de

hospedadores. El VIH viene de que dos monos individualmente se empotraron a un
chimpancé y lo infectaron con dos virus y que se dio la recombinación para después ser
transmitido a los humanos.
Análisis genético en fagos: calvas
El año pasado trabajamos con esto, en una placa de petri con bacterias si echamos un
bacteriofago se generarán calvas, porque la bacteria infectada al explotar, los viriones
infectarán a las adyacentes. Estas calvas si las vemos tendrán un aspecto distinto
dependiendo del genotipo del virus.

Recombinación genética en
fagos
Tenemos un fago que es
mutante para el gen r pero no
para el h y otro que lo es para
el gen h pero no para el r. Si
estos se encuentran en un
organismo se comenzarán a
replicar y en un momento
darán una recombinación entre
cromosomas cercanos.Es una
recombinación muy
infrecuente. El valor de la
frecuencia de recombinación
es proporcional a la distancia
entre ambos genes

La estructura de un gen
─ Al poder analizar gran cantidad de descendientes será posible observar recombinantes
muy raros (entre posiciones muy cercanas, recombinación intragénica).
─ Esto permitió el análisis detallado de la localización de diversas mutaciones DENTRO de
un gen → análisis de la estructura del locus rII del fago T4 que llevó a determinar que rII era
subdivisible en >300 lugares mutables

Cojo un cultivo de E.coli B y muchos fagos de los dos tipos lo que me asegura que en estas
bacterias se darán recombinaciones. Ambos fagos individualmente no pueden lista a la
E.coli K12, echaremos los fagos nuevos a unas placas con K12 y observamos lo que
ocurre. Solo los fagos recombinantes con el genotipo silvestre (sin mutaciones) pueden lisar
E. coli K12

Complementación
− Dos fagos se complementan cuando tienen
mutaciones en genes diferentes (pueden
coinfectar E. coli K12)
− Dos fagos no se complementan cuando
las mutaciones afectan al mismo gen (no
pueden coinfectar E. coli K12)
Lo que decubrió es que no participaba un
gen, sino dos, lo denominá cistrón (unidad
genética más pequeña (sinónimo de gen, en
ese momento pensaban que rII era un solo
gen; en realidad son dos genes). Si los dos
fagos no pueden dar esta lisis, no se complementarán y tendrán la mutación en el mismo
cistrón.
Permite determinar si dos mutaciones distintas afectan al mismo gen o no
No complementan→ mutaciones en mismo gen
Complementan → mutaciones en genes distintos

Prueba de deleción
Dos moléculas de DNA con mutaciones en la misma posición (ej: una deleción y una
mutación puntual) no podrán generar una molécula de DNA sin mutación por
recombinación. Esto permite localizar de manera aproximada la situación de las
mutaciones.
Tengo un fago cuya mutación desconozco su ubicación pero se que recombina solo con los
fagos 6 y 7. LA unica zona que tienen esos fagos y no el siguiente es la A5. Paso al
siguiente nivel y repito el proceso con el fragmento A5 y observo que la mutación está en
A5c…
1. Dio sentido físico a la unidad abstracta gen → dijo que estaba formado por unidades
mutacionales que a día de hoy sabemos que son los nucleótidos
2. Demostró que un gen no es una partícula indivisible sino que está formada por unidades
mutacionales puestas en un orden determinado linear (secuencia de nucleótidos)
3. También propuso que existían distintas clases de mutaciones

Hay puntos que mutan muy frecuentemente, se llaman puntos calientes mutacionales. El
98% de los pacientes de una patología? con tienen una mutación en un determinado
nucleótido de un determinado gen. De la misma manera que encontramos puntos calientes
hay zonas en las que no hay mutaciones, estoy es porque hay mutaciones que hacen que el
virus no sea viable, probablemente esta zona codifique una zona muy importante para el
metabolismo del virus.
 TEMA 4 GENOMA DE EUCARIOTAS
Todas las células de nuestro organismo tienen el mismo genoma pero tenemos algunas
especializadas que se comportan de manera distinta, pero con el mismo libro de
instrucciones, cada célula lo leerá de una manera. En eucariotas, por tanto, una misma
información genética conduce a una diversificación de tipos celulares y una especialización
de funciones.
Genoma humano
El genoma humano es el conjunto de moléculas de DNA presentes en cada una de las
células del cuerpo humano.
El genoma nuclear es el 99,9995% de la información, el resto 0,0005% en la mitocondria.
a) Nuclear: Dividido en 46 cromosomas. En la mayoria tendremos dos copias del gen,
uno de la madre y otro del padre porque somos diploides. Son moléculas lineales.
b) Orgánulos: Es similar al de procariotas, genoma de moléculas circulares. La célula
somática tiene entre 100 y 1000 mitocondrias, dentro de cada mitocondrias podemos
tener entre 2 y 10 copias de genoma mitocondrial. Este genoma se hereda por parte
materna. Cuando hablamos de genoma mitocondrial hablamos de mtDNA.
Fecundación
Tenemos dos individuos de género contrario, una mujer con 46 cromosomas (22 parejas de
autosomas y una de cromosomas sexuales XX) y un varon con otros 46 (22 parejas de
autosomas y una de cromosomas sexuales XY). Van a producir gametos (óvulos y
espermatozoides) con 23 cromosomas 22 autosomas y uno sexual.Existen dos tipos de
espermatozoides, aquellos con el cromosoma Y y aquellos con el cromosoma X. El
espermatozoide y el óvulo fecundan dando lugar a un cigoto diploide, XY o a uno XX. El
citoplasma del cigoto vendrá del del óvulo (pues en la fecundación se fusionan en realidad
los nucleos), por tanto las mitocondrias del cigoto serán las del óvulo. Esta nueva célula
conforma el nuevo individuo a partir del cual por divisiones sucesivas dará a millones de
células. Al principio se ha dado lugar la meiosis porque el material genético se divide a la
mitad y en el segundo caso se da la mitosis. Gemelos monocigóticos tienen el mismo
genoma, pero no el mismo epigenoma (cada vez más distinto)

Cromatina
A microscopio óptico vemos una masa amorfa que muestra zonas más oscuras y más
claras, esto es la cromatina (cromosomas descondensados), formada por DNA y proteínas.

- Heterocromatina→ Es más densa en la interfase, minoritaria , de transcripción

inactiva (genoma que no se transcribe a DNA), replicación tardía y con dos tipos
constitutiva (aquella con forma de heterocromatina en todas las células) y facultativa
(aquella que puede ir cambiando a eucromatina).
- Eucromatina → Menos densa en interfase, mayoritaria, de transcripción activa (los
genes que se expresan mayoritariamente), replicación temprana. Son los genes que
se están expresando. Esta además de DNA está formado por proteínas histonas o
no histonas.
a) Las histonas, son proteínas estructurales, que tienen carga positiva y hay 5
tipos conservados evolutivamente.
b) Otras proteínas son no-histonas que están menos cargadas y tienen papel
estructural y funcional (replicación y expresión de la transcripción)
Niveles de empaquetamiento de la cromatina
Nivel 1 de empaquetamiento → El nivel más básico de empaquetamiento es el nucleosoma
en el cual la doble helice se enrolla alrededor de un nucleo proteico que es el octamero de
histonas (core, dos copias de cada una H2A, H2B, H3 y H4) de forma levógira (1,7 vueltas
por nucleosoma). Los nucleosomas sucesivos están unidos entre sí por DNA espaciador
(50- 70 pb o nucleótidos) formando una estructura en cuentas de collar o fibra de 11 nm
(reducción de la longitud 6 veces)

Nivel 2 de empaquetamiento → La estructura en cuentas de collar se empaqueta en un

solenoide (con H1 en la parte central) formando la fibra de cromatina de 30 nm
(condensación 40 veces), que es la que se encuentra en interfase

Nivel 3 de empaquetamiento→ La fibra de 30 nm forma bucles cuyo plegamiento (fibra de

cromatina de 700 nm) forma los brazos del cromosoma (cromátidas) en su máxima
condensación durante la división celular

Características
Lo que tenemos es un cromosoma, que es una molécula larga de DNA empaquetado lo cual
hace que se reduzca mucho su tamaño.
─ La célula humana contiene el genoma nuclear en un núcleo de 5-10 μm de diámetro
─ El genoma haploide (una copia) tiene más de 3,2 x 109 pb distribuidos en 23
cromosomas; una célula diploide contiene dos copias (46 cromosomas). Cada célula
contiene casi 2 m en el núcleo (cada pb mide 0,34 nm)
─ El empaquetamiento debe permitir al genoma realizar sus funciones: cambios en la
estructura de la cromatina
─ En la condensación/descondensación de la cromatina juegan un papel importante la
acetilación, metilación y fosforilación de histonas y la metilación del DNA (procesos
epigenéticos que participan en la regulación de la expresión genética). Los mecanismos
epigenéticos son modificaciones químicas que hacen que la unión con las histonas sea más
o menos fuerte y pueda ejercer o no su función.

La zona más estrecha es el

centrómero que separa el
cromosoma en dos brazos, el
de arriba, el p (petit), y el de
abajo, el largo, q. Depende del
momento del ciclo celular nos
lo encontraremos como a la
izquierda o como a la derecha.
Después de la replicación del
DNA el cromosoma toma la
forma de la derecha. A cada
una de sus partes se llaman
cromátidas y al formar parte
del mismo cromosoma se denominan cromátidas hermanas.

Centrómeros
 Constricciones primarias en los cromosomas eucarióticos que los divide
en dos brazos.
Los centrómeros son el centro cinético, donde se forman los cinetocoros
responsables de la división celular.
– responsables de la cohesión de las cromátidas hermanas antes de la
división celular
− esenciales para el reparto adecuado del material genético entre las
células hijas en la división celular

Telómeros
Los telómeros son secuencias situadas en los extremos de los cromosomas y tienen
funciones estructurales y funcionales. Indicarán la antigüedad (ya visto), marcan,
dependiendo del número de repeticiones, la edad y el número de divisiones celulares que
aguantaba la célula. Cada vez que hay una división pierde un segmento del extremo.
Los cromosomas se pueden diferenciar por su tamaño, posición de sus centrómeros y una
tinción diferencial, el patrón de bandas (citogenética). Esto último nos permite averiguar la
localización cromosómica del gen (ejemplo→ siete q, dos, tres)

Cromosomas homólogos
Tenemos 46 cromosomas repartidos en 23 parejas de homologos. 22 de ellos no tienen
nada que ver con el sexo, por ello son autosomas, y hombres y mujeres tienen dos de cada
tipo. Tambien tenemos una pareja de cromosomas sexuales, las mujeres XX y los hombres
XY. Un par de cromosomas homólogos tienen los mismos genes, la misma longitud de
cromosoma y la misma posición del centrómero. Todos tenemos el gen del Alzheimer, pero
hay algunos que tienen el alelo que predispone al Alzheimer pero el gen del Alzheimer lo
tenemos todos. Los genes están en una posición del genoma denominada locus, cuyo plural
es loci. Dos cromosomas homólogos tienen los mismos genes pero pueden tener alelos
distintos pudiendo hablar de gen homocigótico o de gen heterocigótico

Plioidía
Concepto referido al número de grupos de cromosomas homólogos. Un individuo con una
carga genética, ese individuo sería haploide (23 cromosomas) Cuando tienen los dos (46)
son diploides, nuestras células somáticas son diploides y los gametos haploides. El número
haploide (n) varía según la especie, el nuestro es 23 pero por ejemplo en los gatos es 19.

Haploide: Un grupo completo de cromosomas distintos formado por uno de cada par de
cromosomas homólogos; la mitad del número diploide Es el número de cromosomas de los
gametos en las especies diploides

Diploide: Dos grupos de cromosomas homólogos. Es el número de cromosomas de las

células somáticas en la mayoría de eucariotas, 46.

Ciclo celular
Es la secuencia ordenada de sucesos en la vida de
una célula somática, se compone de interfase
(cuando no se divide) (G1, S, G2) y división celular
(mitosis). La fase S es la más importante de la interfase en la que se replica el material
genético. La fase preparatoria a esto es la G1, algunas pasan de ahi a la G0 que será
cuando no se van a dividir. Si todo va bien pasa de la G1 a la S. Al final de esto cada
cromosoma tiene sus dos cromátidas hermanas y llega a la fase de G2 que es preparatoria
para la división. Si todo va bien pasa por el checkpoint G2 y llega a la mitosis.

Mitosis
Va a mantener la cantidad de material genético. Las células hijas serán geneticamente
iguales que la madre si entra una 2n saldrán dos 2n. Las células cancerígenas se saltan el
checkpoint y hacen mitosis a lo loco
1. Profase: Los centriolos van hacia los
extremos formándose las fibras del huso. La
cromatina se condensa formando los
cromosomas, y unen a las fibras del huso en los
cinetocoros; la membrana nuclear comienza a
desaparecer
2. Metafase: Los cromosomas se alinean en
el plano ecuatorial y desaparece la membrana
nuclear. Cada uno tiene una fibra del huso que
los organiza.
3. Anafase: Las cromátidas hermanas
migran hacia polos opuestos (la cohesina es
degradada por la separasa) transformándose en
cromosomas. Los centrómeros se rompen y
comienza la citocinesis (división del citoplasma).
Cada una de las fibras del huso tira hacia un polo dando lugar a dos células
hermanas
4. Telofase: Se forman las membranas nucleares, los cromosomas se descondensan y
se hacen progresivamente menos visibles; continúa la citocinesis

Meiosis
División celular en dos fases en los organismos de reproducción sexual que tiene como
resultado la producción de 4 células haploides (n) a partir de una célula 2n (gametos con la
mitad de los cromosomas de las células somáticas) Las cuatro células-hijas son
genéticamente distintas entre sí. Se dan dos divisiones celulares consecutivas. La meiosis 1
o reduccional (partimos de una célula 2n y cuatro homólogos; y acabamos en n
cromosomas y 2 homólogos) y la meiosis 2 o equilibrada (especie de mitosis que mantiene
el número de cromosomas)

1. Profase 1: Se condensan los cromosomas y en este caso cada uno de los

cromosomas busca su homólogo dando estructuras denominadas tetradas. Estos
homologos se pegan en determinados puntos llamados quiasmas, la sinapsis. En
estos puntos al final de la profase 1 se da intercambio de material genético entre las
cromatidas no hermanas. En los quiasmas se produce el entrecruzamiento
(crossing-over) entre cromátidas no hermanas de los cromosomas homólogos. (no
nos interesan el resto de subfases)
2. Metafase 1: Los que
se ponen en el plano
 ecuatorial son las parejas de cromosomas homologos. Llega de nuevo la separasa
para degradar la cohesina pero la del centromero no se degrada porque tiene
sugosina que hace que las dos cromatidas hermanas estén juntas. El alineamiento
de los cromosomas homólogos en la placa ecuatorial es aleatorio.
3. Anafase 1: Se nos van a formar dos células n. Cada uno de los cromosomas tendrá
un trocito del otro. Los cromosomas habrán migrado hacia los polos
4. Telofase 1: Los cromosomas comienzan a descondensarse una vez ya ambas
células se separen.
5. Profase 2: Comienza la descondensación, se degrada la membrana nuclear si se
había formado y se alinean los cromosomas en el plano ecuatorial como en la
mitosis. Se sigue así la mitosis.
6. Metafase 2
7. Anafase 2
8. Telofase 2

Espermatogénesis y ovogéneisis
Un hombre sano puede formar diariamente 200 millones de espermatozoides. A la edad de
25 años para producir un espermatozoide han sido necesarias 310 divisiones celulares, a
los 40 años 610 divisiones. La primera división meiótica en espermatocitos primarios (2n),
dura 16 días y da lugar cada uno a dos espermatocitos secundarios (n) que tras otros 16
días dan lugar cada uno a dos espermátidas (n), que cuando maduran 16 días después dan
lugar al espermatozoide (n). La espermatogénesis tiene lugar de forma repetida a lo largo
de toda la vida del varón Cada uno de los espermatocitos primarios da lugar a un reparto
simétrico del citoplasma en cuatro espermatozoides iguales

En el caso de la mujer, tras tres meses de la

fecundación se forman los ovocitos primarios
(2n). Posteriormente, La meiosis 1 se inicia tras
el nacimiento, pero se detiene en profase 1
hasta la pubertad. En este momento se reanuda
la meiosis 1 (la ovulación, en la que se dan los
ovocitos secundarios). En la fecundación se da
lugar al óvulo maduro, que completará la
meiosis 2. Esto es la ovogénesis. El reparto de
cromosomas se completa durante la fase 1 y la
meiosis dos se termina durante la fecundación. .

La meiosis tiene dos fuentes de variabilidad

1. Variabilidad originada por el entrecruzamiento entre las cromátidas no hermanas de
los cromosomas homólogos, que genera recombinación
2. Segregación aleatoria de los dos miembros de cada pareja de cromosomas
homólogos con respecto al resto de cromosomas. Incluso teniendo hermanos de los
mismos progenitores será altamente improbable que los formen gametos iguales a
los nuestros. La excepción son los gemelos monocigóticos, son geneticamente
idénticos pero no iguales debido a la epigenética que se modifica a lo largo de la
vida.
Significado biológico de la meiosis
La meiosis es una pieza clave en la variabilidad genética.
→ Mantenimiento de la información genética de la especie
– se reduce a la mitad la cantidad de material genético transmitido a los gametos de cada
uno de los progenitores
─ la fusión de los dos gametos en la fecundación hace que la cantidad de material genético
de la especie se mantenga constante
→ Asegura la existencia de variabilidad genética entre los miembros de una especie
determinada por:
─ la diferente combinación de los distintos cromosomas homólogos de la célula de la que
proviene debido a la disposición aleatoria de los bivalentes (recombinación
intercromosómica),
 ─ la recombinación o intercambio genético entre los miembros de cada par de cromosomas
homólogos (recombinación intracromosómica) consecuencia de los entrecruzamientos
variables entre distintas meiosis,
─ posteriormente a la meiosis debemos tener en cuenta que la fertilización entre gametos
es aleatoria
Mantiene la cantidad de material genético y nos asegura la existencia de variabilidad
genética por el entrecruzamiento y la disposición aleatoria de los cromosomas.

Alteraciones en la meiosis:
aberraciones cromosómicas
Pueden surgir células con
composición cromosómica distinta
debido a procesos de mal reparto
de cromosomas. Si este mal
repaerto o no disyunción es
durante la meiosis llegan
individuos trisómicos o
monosómicos. El individuo
posterior puede tener más o
menos cromosomas. 13, 18 y 21
son las tres trisomias viables, la
21 tiene esperanza de vida de 2
años. Es más frecuente en el caso de células cancerosas que salgan células con
composición cromosómica distinta pero esto es debido a la mitosis.

A veces las mitosis inadecuadas dan lugar a individuos con composición genetica distinta
en sus células. Son individuos mosaico, tiene células con distinta composición genética
provenientes del mismo cigoto. ¿Puede haber individuos de distinta composición genética
provenientes de distintos individuos? Sí. En el trasplante de médula ósea se hace una
plasia completa y al cabo del tiempo se hace un seguimiento para saber que determinados
polimorfismos no son los suyos sino los del donante que indica que todo ha ido bien.

Genoma humano
Genoma nuclear → 50 a 60 mil genes. Unos 20 mil codificantes de proteínas (1,1%) y 25 mil
no codificantes de proteínas
Genoma mitocondrial → 37 genes. Todod codifican para RNA y proteinas, sin mucha
regulacion
En nuestro genoma el 4% es RNA y secuencias reguladoras.
El 45% es cromatina condensada cuya utilidad se desconoce y otro 45% son transposones
(genes provenientes de virus y secuencias que se mueven a lo largo del genoma)
Hubo un proyecto que dictó que el 80% de nuestro genoma se transcribía. Que cada gen
codificante tenía de media 6 transcritos. Había transcritos que formaban aparte de varios
genes.

Genoma nuclear
Podemos tener secuencias poco repetidas (1 o 2 veces) y otras repetidas cientos de
veces(caracteriza el genoma humano). Dentro de cada uno de los grupos tenemos DNA
que codifica producto y DNA que no. Dentro del primero encontraremos genes. Dentro del
segundo encontraremos intrones, secuencias reguladoras….
La longitud de un gen medio codificante de proteínas es de 50 mil nucleótidos. Cada gen
tiene aproximadamente 10 exones de una longitud media de 300 nucleótidos.En el genoma
nuclear encontramos un gen por cada 120.000 nucleótidos (poca densidad) y en el genoma
mitocondrial uno por cada 450 nucleótidos (pocos pero compactos).

Copia única: Genes que solapan y genes dentro de genes

Hay regiones del genoma que en una pequeña zona encontramos cientos de genes.
Tenemos genes que solapan y genes dentro de genes. El 10% de los genes que codifican
para una proteína estan solapados con otro gen. El intrón 27b de NF1 tiene 60,5 kb y
contiene tres genes pequeños internos, cada uno con dos exones, que se transcriben desde
la hebra opuesta.

Genes RNA
El mundo RNA ha evolucionado desde los que se pensaba antes (tRNA, rRNA, mRNA).
Pero este está evolucionando y ahora se han descubierto nuevos tipos de RNA funcionales
hay lincRNA (apagan genes), RNAi….
– Los rRNA 28S, 5,8S y 18S están codificados por una
única unidad multigénica de DNA ribosomal que se
repite en tándem (entre 30-40 repeticiones, 100 genes)
en los brazos cortos de varios cromosomas.
– Hay unos 500 genes de tRNA citoplasmático
clasificados en 49 familias en función de la
especificidad del anticodón. Más de la mitad de ellos
se encuentran en los cromosomas 1 y 6. El 5S
pertenece a tRNA.
─ Varias de las familias de snRNA (small nuclear RNA)
son importantes en la regulación de la expresión
génica (procesamiento post-transcripcional) se unen a
diversas proteínas formando ribonucleoproteínas
(snRNPs). Están implicados en el splicing

Dentro de este grupo encontramos dos tipos:

– Los snoRNAs (small nucleolar RNAs), están implicados en el procesamiento
post-transcripcional de los precursores rRNA en el nucléolo
─ Los scaRNAs (small Cajal body RNAs) están en los cuerpos de Cajal , estructuras
nucleares asociadas con la maduración de estas ribonucleoproteinas (snRNPs)

– Los miRNA (micro RNAs) son RNAs pequeños implicados en la regulación de la expresión
(interferencia por RNA, tema 06) Muy importantes y posibles herramientas terapéuticas
Puede haber más de 1.000. Se tienen que introducir en el gen.

– Los piRNA (piwi-proteininteracting RNAs) fueron descritos por primera vez en 2006, son
RNA que interaccionan con la proteína piwi. Parece que actúan limitando la transposición
por los retrotransposones en células de mamíferos, también podrían participar en la
regulación de la expresión Hay más de 15.000.
– Los endo-siRNA (short interfering RNAs endógenos) inducen silenciamiento de la
transcripción y regulación de la transposición. Puede haber más de 10.000 Algunos están
relacionados con los pseudogenes

– Hay varios miles de lncRNA (long non-coding RNAs) se definen como los RNAs no
codificantes de proteína mayores a 200 pb (a veces varias kb) Algunos son similares a
mRNAs (con cap, splicing y poliadenilación) pero no se traducen. Otros son transcritos
antisentido que regulan a los transcritos sentido. Otros se encuentran asociados a
complejos modificadores de la cromatina. Tienen papel regulador de la expresión génica
Uno de ellos, el más famoso (XIST) regula la inactivación de un cromosoma X, otros están
implicados en la impronta (esto hace que no sea posible un mundo de mujeres)

DNA repetitivo
El DNA repetitivo también puede ser codificante o no codificante pudiendo estar agrupado o
disperso cada uno de ellos.El DNA repetitivo son bloques que se repiten que pueden estar
agrupadas o dispersas por el genoma. Cuando está una detrás de otras son tandem (como
la defensa en tandem) Las unidades de repetición o secuencias repetidas tienen tamaños
dispersos, pueden estar dispersos por el genoma o agrupados en zonas concretas y el
número de copias repetidas varía entre cientos o miles (DNA moderadamente repetitivo) o
cientos de miles (DNA altamente repetitivo)
DNA codificante
- Genes repetidos en tándem con familias génicas clásicas: Las familias génicas
clasicas o denomnados genes repetidpos en tandem generalmente codifican el
mismo producto. Son copias casi idénticas o con mucha homología. Para las
histonas, se necesita que se generen muchas más, se repite el gen de las histonas
varias veces. Las histonas son una familia, tenemos una secuencia con unas 6
kilobases que está repetido entre 10 y 40 veces en mamíferos. Genes del RNA
ribosómico son otro ejemplo.

- Familias multigénicas(agrupadas o dispersas): Tienen localizaciones específicas en

los cromosomas, hay varios tipos en función de la homología de las copias. Los
miembros de la familia tienen una mayor diversidad de secuencia. Las copas que se
repiten son:
a) Variantes de genes: con pequeñas diferencias de secuencia que codifican
productos funcionales ligeramente distintos. Por ejemplo, las globinas
(muchas copias que son distintas entre sí). Todas estas copias están
agrupadas en el gen de un determinado cromosoma. Las globinas se
expresan dependiendo de la edad del embrión o adulto. Hay enfermedades
relacionadas con esto como la falta de hemoglobina.
b) Pseudogenes: Copias inactivas de genes (o no se expresan o dan lugar a
productos no funcionales). Copias distintas entre sí pero que no se expresan
(no tienen función)
c) Genes truncado: Copias incompletas de genes por pérdidas en 5’ o en 3’
d) Fragmentos de genes: Pequeños segmentos interiores del gen original

Solo se expresan algunas de las secuencias repetidas y en algunos casos

momentos distintos del desarrollo (ej: genes de las globinas). Tienen localizaciones
 específicas en los cromosomas, hay varios tipos en función de la homología de las
copias

DNA no codificante: No codifican a productos funcionales. Las repeticiones pueden estar

agrupadas en el genoma o dispersas. Su utiliza mucho en pruebas de criminalística o
análisis forense.
- DNA satélite: En el agrupado.
- DNA minisatélite: En el disperso. Se encuentran en repeticiones de 10 a 65
nucleótidos, de forma dispersa por el genoma.
- DNA microsatélite: En el disperso. Su unidad de repetición es mucho más pequeña
(DNA tartamudo), en bloques de hasta 50 unidades. Están repartidos por todo el
genoma.
- SINE: En el disperso. Forman parte de genes saltarines y son más grandes. Algunos
son transposones.
- LINE: En el disperso. Forman parte de genes saltarines y son más grandes. Algunos
son transposones.
Otros
Los SNP son variantes (polimorfismos) de un solo nucleótido (single nucleotide
polymorphism). Un individuo tiene en una posición A-T y otro C-T. Son posiciones en el
genoma (bases normalmente), que varían en todos los individuos humanos (variaciones del
genoma).
Otras variantes son los CNV (copy number variation), en detemrinadas secuencias puede
haber repeticiones, un individuo puede tener la repetición una vez, otros 2, otros 3… Es la
variación estructural. Puede ser incluso de genes, como la gente que come más almidón y
tienen más repeticiones del gen de la amilasa (la producen más).

Mecanismos de duplicación
Todos estos genes duplicados provienen de mecanismos de duplicación génica durante la
evolución . Si un gen se duplica, una de las copias puede dar el producto funcional y otra
copia sufrir mutaciones para nuevas funciones.
Los genes parálogos se encuentran en el mismo organismo y su semejanza puede ser
debida a que uno procede de la duplicación del otro. Son genes que son una copia del otro
y han evolucionado de forma distinta.
Los genes ortólogos son semejantes por pertenecer a dos especies que tienen un
antepasado común (si estudio un gen en el ratón puedo saber que hace en el humano)

DNA satélite
Vamos a ver el DNA repetitivo no codificante que puede estar agrupado (DNA satélite) o
disperso (DNA minisaltelite, micosatélite, SINE, LINE).
Los DNA satélites tienen este nombre por lo que hablamos de que sedimentaba a distintas
alturas, se observó que en genomas muy complejos habia determinadas bandas que
quedaban cerca de esta, pero fuera de la zona principal, es una cuestión histórica.

Son bloques de unos 2 a 50 nucleótidos, que se encuentran hasta un millón de veces

repetidos en centrómeros, heterocromatina y telómeros. Su centrifugación diferente hace
que sean bloques difíciles de secuenciar. Los centrómeros todavía no están secuenciados
debido a que las polimerasas con repeticiones se confunden bastante.
DNA mini- y microsatélite
Repeticiones en tándem distribuidas a lo largo de todos los cromosomas
− El número de repeticiones no es muy elevado (100 - 10.000)
− Muy variables entre los individuos (por ello son muy usados en análisis de huella genética,
DNA fingerprinting)
− Dos tipos en función del tamaño de la unidad de repetición
- Minisatélite (VNTRs)→ Cuando hablamos que la unidad de repetición está entre
bloques de 6 - 65 nt en tándem en fragmentos de 100 pb a 20 kb; se encuentran en
telómeros y regiones subteloméricas.
- Microsatélite (STRs)→ Cuando hablamos de bloques de menos de 6 nt repetidos
hasta 50 veces con tamaños totales menores a 150 pb. Muy polimórficos (distintos
entre todas las personas) y ampliamente
distribuidos por la eucromatina.
Distribuidos a lo largo de los cromosomas.
Cada individuo tiene dos microsatélites,
uno del padre y otro de la madre
Cada persona tiene determinadas
repeticiones en una posición del genoma,
por lo que, se utilizan pruebas para
analisis forense. Es difícil dudar de la
maternidad, es más fácil dudar de la
paternidad en genética. Nunca
encontratemos perfiles genéticos iguales,
a no ser que sean gemelos univitelianos.
Los microsatélites se encuentran distribuidos a lo largo de los cromosomas. Los
microsatélites forman parte de las pruebas de ID del genoma.

El gen HTT, cuya mutación produce la enfermedad de Huntington (autosómica dominante),

provoca una enfermedad neurológica que lleva a la muerte inevitable a los 50-60 años y
transmisible. Se puede encontrar la mutación entre 6 y 35 veces en el promotor del gen,
pero no ocurren nada. Si pasa a 120 veces, la secuencia del promotor apaga la expresión
de ese gen porque han aparecido más repeticiones de lo normal.
Por ejemplo, prueba de paternidad. Varón con 3 repeticiones de microsatélites en un
cromosoma y en el otro alelo tiene 10 repeticiones. La mujer 16/16. Los hijos
obligatoriamente tendrán que ser: 3/16, 10/16, 3/16, 10/16. Si los hijos no corresponden a
estas secuencias, podremos saber si es el padre o no. También hay que tener en cuenta la
frecuencia de repeticiones de los microsatélites en la pobación. Con 13 posiciones en el
genoma puedo determinar exactamente de qué individuo se trata cuando cojo una muestra
suya. Uso en policía. Estas secuencias aparecen en 1 de cada 10 mil o 20 mil millones de
personas.

SINEs y LINEs
Secuencias que se repiten miles de veces en el genoma de manera dispersa (no agrupados
en tándem)
− 45 % del genoma humano
− Secuencias móviles a lo largo del genoma (transposones)
a) SINE, (Short Interspersed Nuclear Elements, elementos nucleares cortos dispersos)
i. Ocupa 13% del genoma humano
 ii. Son retrotransposones no autónomos, unidades de 100-500 pb repetidas hasta
500.000 veces o más (no codifican para transcriptasa inversa)
iii. Los más numerosos son los elementos Alu (250-280 pb y 1.500.000 copias, una
copia cada 4 kb)
b) LINE, (Long Interspersed Nuclear Elements, elementos nucleares largos dispersos)
i. Ocupan 20% del genoma humano
ii. Las copias íntegras (6-8 kb) pueden codificar una transcriptasa reversa
(retrotransposones autónomos), pero la mayor parte son copias truncadas
iii. La más numerosa es la familia L1, LINE-1 o secuencias Kpn (hasta 6,4 kb y unas
100.000 copias)
hasta aquí
Genoma de los orgánulos
DNA mitocondrial (DNAmt) y en plantas también DNA cloroplástico (DNAcp)
− Responsable de la herencia citoplasmática (en la mayoría de organismos se transmite a
través del óvulo -herencia uniparental materna-)
− Análisis de transmisión complicado:
a. la función de mitocondrias y cloroplastos depende de productos del genoma nuclear y del
orgánulo. si hay un problema en la mitocondria igual el problema se encuentra en el nucleo.
b. Hay muchos orgánulos en el interior celular que contribuyen a la función
− Usado para estudios forenses (DNAmt) → Es más estable porque es circular
− Su parecido con los genomas de procariotas ha dado lugar a la hipótesis endosimbionte
En una célula humana tenemos miles de copias de genoma mitocondrial. Puede haber
hasta 100000 copias en los óvulos. Ahí hay 37 genes de los cuales 2 codifican para RNA
ribosomal, 22 para RNAt y 13 para genes polipéptidos.

DNA mitocondrial
− Molécula de DNA bicatenaria circular con genes en ambas hebras
− Su replicación es semiconservativa con peculiaridades
− Su tamaño varía entre organismos (entre 16-18 kb). El de levadura (78 kb) es mayor que
el del hombre y tiene grandes regiones no codificadoras e intrones. En vegetales puede
llegar a 100 kb.
− En vertebrados existen unas 5-10 moléculas por orgánulo y hay múltiples orgánulos por
célula (hay poliplasmia)
− En el hombre contiene genes para: RNAt, RNAr, citocromo oxidasa,
NADH-deshidrogenasa, subunidades de ATPasa
− También hay información genética mitocondrial en el genoma nuclear: DNA polimerasa y
factores de replicación, RNA polimerasa y factores de transcripción, proteínas ribosomales,
factores de traducción, sintetasa aatRNA, citocromo oxidasa adicional, otras subunidades
de ATPasas

ESta formado por:

- Bucle D o asa de desdoblamiento → Tiene origen de replicación de hebra H y
origenes de transcripción de ambas hebras
- Hebra H o pesada → 28 genes
- Hebra L o ligera → 9 genes

− Codifica todos los RNAr y RNAt necesarios para sintetizar los polipéptidos en la
mitocondria
− Los 13 polipéptidos codificados son subunidades de los complejos que intervienen en la
fosforilación oxidativa (producción de ATP)
− Hay unas 100 subunidades proteicas que intervienen en este sistema y su mayoría son
codificadas por genes nucleares que se traducen en el citoplasma y son importadas a la
mitocondria

Las enfermedades por mutación en el genoma mitocondrial:

1. Tienen un patrón de herencia no mendeliano y matrilineal (cuidado! en el análisis de
los árboles genealógicos)
2. Reflejan deficiencias en funciones bioenergéticas y suelen afectar a tejidos cuya
función depende del suministro de energía
3. Muchas funciones mitocondriales dependen del genoma nuclear, por lo que las
variantes genéticas de genoma nuclear pueden modificar el fenotipo de estas
enfermedades
4. Con frecuencia las mujeres transmisoras no muestran el cuadro clínico completo
(variabilidad clínica)

El genoma mitocondrial tiene una elevada tasa de mutación, dentro de una misma
mitocondria pueda haber heterogeneidad en la secuencia de los diferentes genomas incluso
de una misma mitocondria
La poliplasmia y la segregación aleatoria de los genomas durante la mitosis conducen a la
coexistencia de genomas mitocondriales normales y mutantes en el mismo individuo e
incluso en la misma célula en distintas proporciones (heteroplasmia)
Sólo cuando la cantidad de genomas mitocondriales con una determinada alteración
alcanzan un nivel crítico se manifiesta el fenotipo alterado (efecto umbral), lo que produce
que las enfermedades causadas por alteraciones en el DNAmt muestren una gran
variabilidad clínica. Si tengo una mitocondria y tengo varias moléculas correctas y una o dos
mutantes las correctas codificarán las proteínas correctas, si efectivamente tengo varias
mutantes que hagan que las no mutantes no puedan sufrir la función se alcanza un efecto
umbral que hace que no se pueda ejercer la función. Las mitocondrias se reparten al azar
durante la cariocinesis, dependiendo de donde caigan, habrá unas mayores características
fenotipicas de la enfermedad o ninguna.
Tiene herencia materna → consecuencias en el consejo genético

Replicación del DNAmt

No hay una burbuja de replicación y no se

avanza en ambas direcciones sino que se
avanza en una sola dirección. No hay
fragmentos de okazaki. El avance es
unidireccional con dos horquillas de
replicación de orígenes distintos, es no
simultánea, bifocal y continua
Transcripción
Se transcribe en tres transcritos policistrónicos. Dependiendo del punto en el que empiece
la transcripción se sintetizará una proteína u otra. No tienen estructura K.
Se forman tres transcritos primarios policistrónicos. Los tres promotores están en el bucle D.
La transcripción se inicia desde dos lugares para la cadena H (H1 y H2) y uno para la
cadena L.
− Los RNAm mitocondriales no tienen estructura cap en 5’
− Los RNAm mitocondriales son sintetizados y traducidos en la mitocondria y se necesitan
componentes codificados por genes nucleares
− El codón de iniciación es AUG (y se une a fMet-RNAt como en bacterias). Sólo las
mitocondrias de plantas usan el código genético “universal”; en mamíferos, aves y otros
organismos el código genético mitocondrial es distinto
− Se necesitan menos RNAt (22) que para la traducción de genes nucleares

El cloroplástico suele ser más grande. Molécula de DNA bicatenaria circular de replicación
semiconservativa. Su tamaño es mayor que el DNAmt (85 kb- 2.000 kb). Está presente en
múltiples copias (poliplasmia) con genes en ambas hebras. El cloroplasto tiene un sistema
de traducción completo, el codón iniciador también se une a fMet-RNAt y sigue el código
genético universal. La función cloroplástica también depende de componentes codificados
por el genoma nuclear

Hipotesis endosimbionte

El genoma
mitocondrial
probablemente se
originó tras la
endocitosis de una
célula procariota por
una célula precursora
eucariota (muchas
proteínas necesarias
para el funcionamiento
de cloroplastos y
mitocondrias son
codificadas por genes nucleares y las células procariotas quedaron atrapadas por
transferencia génica).

Elementos génicos transponibles

Los transposones son segmentos de ácidos nucleicos que pueden moverse y trasladarse de
unos lugares a otros del genoma (dentro del mismo cromosoma o entre moléculas
distintas). Los vamos a dividir entre los que afectan a procariotas y a eucariotas.

Los más sencillos son los de procariotas

- Simples (o secuencias de inserción) → Tenemos en los extremos unas reppeticiones
terminales invertidas. Tienen una longitud entre 750-1500 y en medio encontramos
un gen que codifica para la transposasa.
- Compuestos
 - No compuestos
Estos dos últimos además del gen de la
transposasa puede tener otros genes. Los
compuestos en los extremos en lugar de
tener secuencias invertidas tienen..
Un transposón compuesto se forma
porque en un momento determinado dos
secuencias de inserción han quedado
cerca la transposasa me lo mueve todo.
Cada una de las partes puede evolucionar
por separado

Transposición conservativa → El transposón se mueve y la secuencia diana se duplica. La

secuencia del transposón no se modifica
Transposición replicativa → El transposón se duplica. La molécula original no se corta
Tenemos más de 10000 genes que se encargan de controlar los transposones.
d55

Existen dos tipos de transposones:

- Elementos autónomos: Con capacidad de transponerse por sí mismos
- Elementos no autónomos: Sin capacidad de transponerse por sí mismos y que sólo
se mueven si hay otro transposón autónomo de la misma familia (en cis, en la misma
molécula)
C produce color púrpura, c color
blanco McClintock concluyó que c era
un alelo inactivado resultado de la
transposición de un elemento no
autónomo (Ds, disociador) en C La
salida de ese transposón provoca el
paso c → C y se vuelva a producir
pigmento púrpura. Si este fenómeno
se se produce pronto en el desarrollo
la zona coloreada será mayor El
transposón autónomo Ac (activador)
controla el movimiento del
transposón no autónomo Ds.

Ac es un transposón de 4.563 pb con

ITRs de 11 pb y una unidad de transcripción que codifica
una transposasa de 807 aá (lo que le hace ser autónomo)
Ds tiene una longitud variable con los mismos ITRs que Ac;
los elementos Ds derivan de Ac por mutaciones (deleciones
o reordenaciones que hacen que no pueda codificar
transposasa. La transposición Ac/Ds sólo tiene lugar durante la replicación cromosómica

El color rojo y blanco de las uvas se debe a la inserción/deleción de un retrotransposón de

104222pb

Elementos transponibles en humanos

Algunos transposones en eucariotas son estructuralmente semejantes a proretrovirus y se
transponen a través de intermediarios RNA que no forman partículas infecciosas
(retrotransposones, transposones de clase I)
Otros son transposones de DNA que usan transposasa (transposones de clase II)
Algunos tiene la capacidad de autotransponerse (tienen capacidad de movimiento) y otros
no
SINEs (short-interspersed sequences), el más frecuente (y único transcrito) es Alu. Se han
descrito casos de mutaciones causadas por Alu
LINEs (long-interspersed sequences), el más frecuente es L1; se han descrito casos de
hemofilia causada por inserciones de L1
Los transposones son menos frecuentes en plantas y animales inferiores que en los
superiores

DNA basura o junk

Junk es chatarra, es una mala traducción. No es un
DNA basura. En el fondo un trasposon durante la
evolución funciona así, van saltando. Apareció un caso
de hemofilia y ni el padre ni la madre tenían, no había
ningun caso por vía materna. La madre, en el
cromosoma 22 tenía un LINE que había saltado al factor
8 del niño desactivándolo. Una de cada 600 mutaciones
que producen enfermedades significativas en humanos
están causadas por la transposición de una secuencia
SINE o LINE.

Efectos de los transposones

1. Inactivación funcional de los genes en los que se sitúan
2. Aumento o disminución de la expresión de los genes afectados
3. Favorecen fenómenos de inestabilidad genética (inversiones, translocaciones,
deleciones, ...) por la transposición o favoreciendo fenómenos de recombinación
Se encuentran en bacteriófagos, bacterias, hongos, plantas superiores, insectos, ...,
animales superiores,
Su verdadero papel genético se desconoce → fuente de mutación y variación ¿regulación
de la expresión? ¿papel en la evolución?
TEMA 5: REGULACIÓN DE LA
EXPRESIÓN GÉNICA EN VIRUS Y
PROCARIOTAS
Expresión génica en bacteriófagos
Los virus más sencillos son los bacteriófagos.
- En algunos bacteriófagos no hay regulación de la expresión génica, es decir, la
replicación del genoma y la sintesis de las proteínas de la cápside (y de otros
componentes de esta) es simultánea.
- En otros, hay genes de expresión temprana y genes de expresión tardía (ciclo
lítico→ infección mediante sistema de cascada). Algunos virus pueden infectar a la
bacteria y comenzar a replicarse gracias a su maquinaria, sin embargo, hasta que
pase un periodo de tiempo no podrían matarla (no salen viriones). Por ejemplo, un
gen que se regula para la replicación del genoma del bacteriófago, activa la sintesis
de proteínas de la cápside y esto activa la sintesis de lisozimas al final del ciclo
(cascada)
- Algunos virus pueden quedar dentro de la bacteria y replicarse junto a su genoma, lo
que denominamos ciclo lisogénico. Es un regulación más compleja, más tarde
entrarán en el ciclo lítico.

Ciclo lítico-lisogénico en lambda

Hay un juego entre dos proteínas, la C1 y la cro.
Al entrar en la bacteria, el fago expresa la proteína C1. Esta proteína se colocará en los
interruptores de los genes que van a promover la lisis, bloqueándola de forma que el fago
entrará en el ciclo lisogénico.
Si se sintetiza la proteína cro, esta se va a pegar al promotor de C1 impidiendo que esta se
exprese, va a entrar en ciclo lítico. Esto se va a dar al azar, una vez el fago entre en la
bacteria, dependiendo de que proteína se exprese antes entrará en un ciclo o en otro.
Una vez está en el ciclo lisogénico, el genoma del fago detecta algo malo que le ocurre a la
bacteria. Esto es gracias a la proteína recA que va a inactivar C1, es una proteína que
aparece cuando algo va mal. Estamos pues en el segundo caso, la lisogenia se rompe por
inactivaciónde C1.

En bacterias, el asunto es más complejo…

Proteínas de expresión basal/constitutiva: Hay una serie de genes que en todas nuestras
células tienen que expresarse. Estos no es necesario regularlos, no obstante, esta
expresión basal puede modificarse en una serie de circunstancias (necesidades
metabólicas, cambios ambientales…).Por ejemplo, las histonas.
Proteínas adaptativas o inducibles/reprimibles: Hay otra serie de productos que se adaptan
al ambiente. En función de sus necesidades ambientales, se producen solo cuando son
necesarias, alguien tiene que decir a los genes que se enciendan o se apaguen. Hay
moléculas reguladoras que controlan el interruptor. Va a haber dos tipos de reguladores, los
que inducen y los que apagan
 - Inducen: Hay luces que de normal están apagadas por lo que tengo que
encenderlas, es un inductor. Control positivo. La molécula reguladora estimula la
expresión, inductor
- Reprimir: Hay luces que de normal están apagadas por lo que tengo que apagarlas,
es un represor. Control negativo. La molécula reguladora anula/modera la expresión,
represor.
En procariotas los genes que codifican para enzimas de actividades relacionadas pueden
estar agrupados y bajo un control genetico comun situado corriente arriba (5’) (elemento
cis)(así ahorran en regulación)
El control requiere la unión de otras moléculas reguladoras (elementos trans) (que tambien
son proteínas)
La unión de una molécula (elemento trans) a la secuencia reguladora (elemento cis) regula
la expresión de ese conjunto de genes)

Operón
Grupo de genes situados de
manera continua (sin DNA
espaciadorr) que comparten un
promotor común y se transcriben
como una unidad de RNAm, que
va a ser policistrónico. Este puede
empezar a traducirse en un lado u
en otro dependiendo de la proteína
que necesitemos. Estos genes
suelen codificar para enzimas de
una misma vía o de actividades muy relacionadas. Los genes se transcriben como una
unidad en forma de RNAm policistrónico o poligénico (un RNAm que codifica para varias
proteínas) que facilita la regulación de su expresión y asegura la presencia de todos los
productos necesarios. El grupito de genes comparten un promotor común

Un gen independiente con su propio promotor codifica la proteína reguladora o elemento

trans, que ejerce su acción sobre el operón, una secuencia reguladora o elemento cis,
controlando su expresión.
Elementos reguladores: Va a haber siempre una zona denominada operadora donde se
conectará la molécula reguladora. En otro sitio del genoma va a haber un gen para la
molécula reguladora con su propio regulador.
Si necesito sintetizar Y a partir del precursor X necesito tres enzimas, pero necesito las tres
y en cantidades equimoleculares. Los operones se pueden dividir en cuatro:

Operones apagados por proteína:

El represor puede estar activo, lo
que hace apagar el gen de forma
continua, y para inactivarlo, tengo
que pegarle otra proteína que va
a hacer que no se pegue. Este
control es negativo, pero debe ser
inducible. Es decir, de normal
está apagado, pero para que la
expresión se induzca, debo activarlo. También puede ser negativo reprimible, por lo que el
represor es inactivo, pero para que ejerza su acción represora se le tiene que pegar algo
(inducir algo).

Operones encendidos por una proteína

Tenemos moléculas activadoras que pueden ser inducibles, si el activador es inactivo; o
reprimibles, si el activador es activo.
En ambos casos va a haber un represor pero en uno va a ser activo y habrá que inactivar.
En el operon lac, se expresan enzimas que degradan la lactosa. Esas enzimas tienen que
estar cuando haya lactosa. Esta molécula que va a inactivar el represor es la propia lactosa.
En el operon trp, el operon está en el medio, pero si no lo está, la bacteria debe sintetizarlo.
De normal, va a estar sintetizando, pero si la bacteria se encuentra con un banco de trp, no
se sintetiza más apagándose la expresión del operon

Existen dos tipos de control:

- Negativo: En el operon está actuando una proteína represora, que impide la
transcripción de este
- Positivo: Actúa proteína activadora, que hace que el operon se transcriba.

Dentro de estos dos tipos nos podemos encontrar las siguientes soluciones:
1. Negativo:
a) Negativo inducible: De manera habitual el represor es activo. Puede haber una
molécula que se una al represor, lo que va a impedir que el represor se una al
operador y por tanto que comience la transcripción. EJ: operón lactosa. Es decir, el
represor va a impedir la transcripción hasta que se le una una molécula que le
impida cumplir su función
b) Negativo reprimible: El represor no es funcional y necesita otra molécula para
realizar su función represora y que se reprima así la transcripción. Es decir, el
represor no pude cumplir su función de impedir la transcripción hasta que se le una
otra molécula

2. Positivo:
a) Positivo inducible: el activador por sí solo no es capaz de activar la transcripción.
Necesitamos una molécula para que se una al activador y que por tanto comience la
transcripción. Es decir, el activador no puede cumplir su función de activar la
transcripción hasta que se le una otra molécula
b) Positivo reprimible: el activador se sintetiza activo y necesito una molécula que
inactive para que no se produzca la transcripción. Es decir, el activador estará
cumpliendo su función de activar la transcripción hasta que otra molécula se le una y
le impida hacerlo
Operon lac, lactosa (E.coli)
Es un ejemplo de control negativo inducible. El represor está cumpliendo su función de
inhibir la transcripción hasta que otra molécula, en este caso la lactosa, se le una y le impida
así cumplir con su función. La lactosa actúa como inductor, estimulando la expresión de las
proteínas necesarias para su metabolismo, y los genes que controla son los genes:
E. coli expresa constitutivamente los genes necesarios para el metabolismo de la glucosa
pero para otros azúcares como la lactosa (= glucosa + galactosa) la expresión está regulada
La lactosa actua inactivando al represor y estimulando así la expresión de las proteínas
necesarias para su metabolismo:
• ß-galactosidasa (gen lacZ): Rompe la lactosa en glucosa y galactosa y convierte la lactosa
en alolactosa.
• Permeasa (gen lacY): Transporta la lactosa a través de la pared bacteriana.
• Transacetilasa (gen lacA): Se cree implicada en la eliminación de los metabolitos tóxicos
de la lactosa.
Se produce un solo RNAm policistrónico (Z-Y-A). Cuidado, diferenciar entre operon y
operador. El operador (lacO) es la secuencia reconocida por la proteína reguladora.

En ausencia de lactosa no necesitamos las enzimas por lo que el represor (lacI) se genera y
se pega a lacO. Sin embargo, esta unión no es completa y siempre queda un cierto nivel
basal de transcripción.

Cuando la lactosa se encuentra en una determinada cantidad se induce la transcripción de

los genes implicados en su metabolismo ya que la unión de la alolactosa (producida por la -
galactosidasa a partir de la lactosa) al represor LacI impide su unión a lacO. La polimerasa
es capaz de pegarse y continuar la síntesis del RNA, y al no haber membrana nuclear, se
sintetiza de forma simultánea en cantidades industriales de las tres enzimas

El operon lac sufre además un control por represión por metabolito…

La -galactosidasa rompe la lactosa en galactosa + glucosa; la galactosa se transforma en
glucosa, que es lo que realmente usa la bacteria Si en el medio hay grandes cantidades de
lactosa pero también hay glucosa no es necesario inducir el metabolismo de la lactosa ya
que la bacteria dispone de lo que necesita (glucosa).

La proteina CAP impide la expresión del operon cuando hay glucosa en el medio. Cuando
hay mucha glucosa el AMPc es bajo y cuando hay poca el AMPc es alto. En la represión por
catabolito, el AMPc tiene una relación inversa con la glucosa a nivel de concentración. Este
AMPc se une a una proteína, denominada CAP, que reprime por completo la expresión del
operón cuando hay glucosa en el medio. Si no hay glucosa, tendremos AMPc. La unión con
CAP también promueve la unión de la RNA polimerasa y por tanto, podemos metabolizar la
lactosa. Si hay glucosa, la RNA polimerasa no se une (ni hay síntesis de los genes
estructurales).

Operon trp, triptófano

Si antes queríamos metabolizar la lactosa y por tanto el operón se expresa cuando hay
lactosa. En este caso se sintetizan los aminoácidos cuando no hay triptófano en el medio.
Cuando hay aa, los genes están reprimidos, cuando no hay aa, los genes se expresarán.
Después del operador hay una zona especial llamada región líder y al final una zona de
atenuación.
La regulación se da a dos niveles:
- Interacción represor/operador→ Si hay triptófano éste se une al producto de trpR
(represor); este complejo se une al operador disminuyendo la transcripción. Pero la
expresión no es inhibida por completo
- Terminación de los transcritos iniciados (atenuación por traducción de un polipéptido
corto e incompleto) este proceso es imposible en eucariotas, porque los ribosomas
no están en contacto con los RNAm nacientes.

Control negativo reprimible; hay una proteína represora que se activa por unión al triptófano
y bloquea la transcripción haciendo que el operón no se exprese (y que el triptófano no se
sintetice). Si los aminoácidos están en el medio no será necesario sintetizarlos por lo que el
triptófano se une al represor haciendo que este pueda cumplir su función de inactivar la
transcripción.

Podemos tener varias situaciones distintas:

No hay trp → No hay represión. El represor no es activo, no se puede unir al operador y se
da el RNAm policistrónico.
Hay ciertas cantidades→ Se
expresa un poco. El represor es
activo
Hay mucho trp→ No se expresa.
Entra en juego la región lider, se
va a dar un RNA pequeñito, este
RNA mensajero es un poco
particular, conforme comienza a
formarse , al comienzo hay un
condón de inicio, después va a
haber una serie de codones para
el triptófano. Cuando hay muy
poco RNAt los ribosomas se
quedan en la zona 1 (atenuadora)
lo cual hace que la zona 2 quede
libre para emparejar con 3 y 4
quede libre y la transcripción
puede continuar hasta sintetizar
un RNAm completo.
Cuando trp es abundante en los ribosomas pasa por encima de la zona 1 (no para en los
codones trp), la zona 2 no empareja con la 3 y la 3 empareja con la 4, la transcripción
termina. El emparejamiento de 3 y 4 actua como señal terminadora de la transcripción.

Dicho de otra forma…En la región lider siempre se produce RNA, que tiene un codón de
inicio de la traducción, una región y un codón de parada. Además, la región de codones
para trp es complementaria (puede formar emparejamiento con otra región que es
complementaria con otra y así sucesivamente. Luego llegarán los ribosomas para empezar
la traducción y llegarán a la región rica en codones para trp, por lo que si hay trp, la
traducción llegará al final, sino, parará (no encuentran el tRNA del trp)
Si no hay trp: Si hay parada del ribosoma, la primera región no empareja con la segunda. La
cuarta región queda libre y entran nuevos ribosomas para liberar la RNA polimerasa y, la
producción del resto de enzimas que hay después (para síntesis de trp). Por tanto, la
atenuación afecta a la transcripción y no a la traducción, pero los efectos de la traducción
afectan a la transcripción (pero ambas se tienen que seguir dando).
Si hay trp: Se empieza a producir un péptido porque el ribosoma llega al final y termina con
el emparejamiento de las regiones 3 y 4. Este emparejamiento provoca el bloqueo de la
traducción y no se producen las enzimas de la síntesis de trp.

Otros reguladores
sRNA→ Puede tener entre 50-500nt, pueden regular negativamente porque se unen a los
sitios de unión de los ribosomas. Pueden actuar inhibiendo o activando la expresión. Están
implicados en la regulación de la expresión y modificación de funciones de proteínas en
bacterias
En la regulación negativa, el emparejamiento del sRNA al mRNA inhibe la unión del
ribosoma
En la regulación positiva, esta unión facilita la unión del ribosoma
TEMA 6 - REGULACIÓN DE LA
EXPRESIÓN GÉNICA EN UNA
CÉLULA EUCARIOTA
En eucariotas el control de la expresión génica es la base de la especialización celular, no
como respuesta al medio ambiente. LA expresión depende de: fase del desarrollo, tejido y
fase del ciclo celular.
Genes de mantenimiento→ Serie de genes que todas las células van a expresar (histonas,
genes de RNAr…) Generalmente tienen bajos niveles de expresión salvo cuando se
necesitan mucho.
Genes de expresión específica de tejido (TSG) → Genes que no se expresan en todas las
células pero cuando lo hace lo hace a niveles más altos (ej: insulina).
Hay que tener presente que hablamos de eucariotas en las que tenemos el nucleo
(transcripción) y el citoplasma (traducción) habiendo regulación en ambas. Una vez se
genera un RNAm este tendrá una vida media. Una vez se ha producido este RNAm seguiría
traduciendose hasta que se degrade, podría estar horas codificando pero esto no me
interesa, tiene que haber un control

Por ello, tendremos:

Regulaciones pre-transcripcionales que dependen de:
- Arquitectura nuclear: Los distintos cromosomas ocupan lugares completos de un tipo
celular concreto. Son una masa desespiralizada.
- Remodelado de la cromatina y modificación de histonas: Proceso epigenético.
- Metilación del DNA e impronta: Exclusión alélica. Proceso epigenético
Regulaciones transcripcionales que dependen de:
- Unión de factores de transcripción (trans) a secuencias promotoras (cis).
- Unión de otros elementos (hormonas, factores de crecimiento) a otras secuencias
reguladoras: La expresión puede dispararse o anularse.
- Utilización de promotores alternativos.
Regulaciones postranscripcionales que dependen de:
- Ayuste (splicing) alternativo.
- Poliadenilación o terminación alternativa.
- Edición de RNA específica de tejido.
- RNA de interferencia: Pueden apagar la expresión de mRNA.
- Mecanismos de control de la traducción.

Regulación pre-transcripcional
Arquitectura del nucleo en interfase
El nucleo es una estructura organizada.En un momento determinado del desarrollo los
cromosomas están en un determinado sitio, el nucleo no es una estructura al azar, tiene una
organizaciíon, es una estructura dinámica que va cambiando. Los cromosomas ocupan
zonas concretas (territorios cromosómicos) separadas por dominios intercromosómicos. En
estos territorios el cromosoma se mueve continuamente, los genes que se expresan pasan
a los bordes cercanos a los dominios intercromosómicos (estos son zonas en las que se
forman los pre-RNAm y son transportados al citoplasma por canales) Para ello, antes de la
transcripción se requiere el remodelado de la cromatina

Remodelado de la cromatina: modificación de histonas

Es el fenomeno por el cual la cromatina se va a condensar y descondensar, no hasta el
grado de cromosoma sino de manera funcional en el núcleo en interfase. El remodelado de
la cromatina va a depender de:
- Procesos epigenéticos → modificaciones químicas en el DNA o en sus proteínas
estructurales (histonas) que no alteran la secuencia de bases, no son heredables y
provocan cambios de expresión.
- Las modificaciones químicas de las histonas (acetilación, metilación y fosforilación)
→ La acetilación va a llevar a una mayor expresión génica globalmente porque se
asocia a una proteína abierta. Cada histona dependiendo de qué residuos se acetila
o se metile puede llevar a una mayor o menor expresión. La acetilación de las
histonas permite la apertura de la cromatina y el acceso de la maquinaria de
transcripción al DNA. Está mediada por las histona-acetiltransferasas (HAT) y la
desacetilación por las desacetilasas (HDAC).
Ejemplo: Modificaciones de los extremos N-terminal de las histonas 3 y 4. H3K9 (Lys
en la posición 9 de la histona H3) puede ser acetilada y metilada La acetilación se
asocia a cromatina abierta y activa transcripcionalmente; si el DNA se encuentra
metilado (en las islas CpG) se unen proteínas que reclutan HDACs (desacetilasas),
la desacetilación hace que H3K9 se metile, esto a su vez provoca la unión de
proteínas que inducen la condensación de cromatina. La metilación de H3K4 es
importante para mantener la estructura de eucromatina

Metilación del DNA

La metilación de DNA está asociada a una menor expresión génica. La metilación
afecta a las citosinas de las islas CpG. Son zonas en el DNA muy ricas en citocinas
y guaninas que generalmente están en los promotores de los genes. Son regiones
de 1 - 2 kb en mamíferos. Un DNA condensado y otro que no se va a expresar
generalmente estara desacetilado en las histonas y metilado en los nucleótidos de
las islas CpG.

Efecto de posición
Un gen en el genoma puede expresarse o no dependiendo de la posición que ocupa, así en
determinados casos, los genes pueden moverse a zonas y activarse o desactivarse de esta
forma. Dependiendo de donde esté, se expresará o no. LA expresión de un gen depende
tanto de la secuencia de DNA como de la estructura de la cromatina en esa región

Impronta genómica
¿Podría haber un mundo de homo sapiens
en el que todo fueran mujeres?
Afortunadamente no, los 23 y 23
cromosomas tienen sus cositas. No se
pueden fusionar dos óvulos y dar una
mujer. Muchos genes muestran una expresion bialelica, pero en otro se expresa solo uno de
los alelos y el que no se expresa está imprentado. Hay genes en los cuales se tiene que
silenciar el del padre o el de la madre. Dentro del cigoto hay un mecanismo que reconoce
que alelos son de origen materno y cuales son de origen paterno, teniendo presente que yo
tengo alelos en todas mis células de mi madre y de mi padre. Pero cuando yo los transmito,
como hombre, los transmitiré como alelos del padre y mi pareja como los de la madre. Los
genomas materno y paterno no son equivalentes. Existen alteraciones en la impronta
implicadas en desarrollo embrionario anormal, alteraciones del comportamiento,
enfermedades genéticas y desarrollo de tumores.
La impronta no puede afectar a la secuencia y debe ser reversible, ya que un alelo paterno
puede pasar a ser materno y viceversa. Por ello, el silenciamiento de uno de ellos se
produce mediante mecanismos epigenéticos que hagan posible que la impronta pueda
borrarse y reescribirse en la gametogénesis. Estas marcas epigenéticas se producen en
regiones metiladas de manera diferencial (DMRs) en ambos alelos. Debe existir una
posibilidad de reprogramación durante el desarrollo en función de las necesidades de éste
(plasticidad de la impronta). Debe existir la posibilidad de reprogramación durante la
gametogénesis. En la imprenta hay variación entre individuos, dentro del individuo incluso
puede haber tejidos que expresen el alelo femenino y otros el alelo masculino.

LA expresión monoalélica de los genes improntados no se manifiesta en todos los tejidos ni

en todas las etapas de desarrollo:
1. Variación interindividual (entre los individuos): impronta polimórfica. Diferente
impronta en los distintos individuos de la población (bialélica, monoalélica materna o
paterna)
2. Variación intraindividual (dentro de cada individuo): impronta en mosaico. Hay genes
que muestran variaciones de su impronta según el tejido o momento del desarrollo

Reprogramación en la gametogénesis
Todos nosotros provenimos de un gameto
masculino y otro femenino. Si en el embrión, el
silenciado es el masculino y el secuenciado es
el femenino, y el embrión es varón, ha de
decirle a sus espermatozoides que cualquiera
de sus cromosomas tiene la marca azul
(deberá borrar el color y ponerle nuevo color).
Es decir, quitar y poner determinados grupos
metilos en función del sexo del embrión.

Regulación transcripcional
• Elementos reguladores en cis: Secuencias de DNA cuya función reguladora se limita a la
molécula de DNA en la que se encuentra (promotores). En el caso de que existan dos
alelos, los elementos en cis de cada uno de ellos regulan de manera individual el alelo en el
que se encuentran. Actúan sobre la secuencia de DNA que viene a continuación. Los
elementos en cis se denominan promotores.
• Elementos reguladores en trans: Molécula reguladora (proteína o RNA) que reconoce y se
une a secuencias del DNA específicas y cortas. Pueden regular la expresión de los dos
alelos o de varios genes localizados en distintas posiciones del genoma.
Transcripción
1. Promotores (elementos reguladores en cis)→ Segmentos de DNA que intervienen
en la regulación de la sintesis del RNA mediante la unión con RNA polimerasa y los
factores de transcripción. Conjuntos de secuencias cortas concentradas en las
cercanías de los TSS.
2. Factores de transcripción (elementos reguladores trans)→ Proteínas que se unen al
promotor y otros elementos regulando la síntesis del RNA.
Clases de genes:
1. Genes de clase I: Transcritos por la RNApol I (rRNA 28S, 18S ,5 ,8S).
2. Genes de clase II: Transcritos por la RNApol II (mRNA, algunos lncRNA, miRNA).
3. Genes de clase III: Transcritos por la RNApol III (tRNA y rRNA 5S, RNAs
pequeños).

Promotores (genes de clase II)

Secuencia de DNA en 5’ (corriente arriba) adyacentes a los genes que regulan
(considerándose parte de ellos en algun caso). Son los que tienen que estar más regulados
porque se expresan continuamente. Cualquier factor de transcripción interactua con ellos.
Podemos encontrar que una región de regulación de la expresión de un gen se encuentra a
un millón de nucleótidos de distancia. Hay tres tipos de secuencias:

Promotores basales→ Nos van a marcar el punto de inicio y es donde se unirá la rna
polimerasa. Determinan el punto de inicio de la transcripción. Un ejemplo es la caja TATA.

Elementos proximales→ Nos marcan la frecuencia de la transcripción. Son secuencias de

hasta 200 pares de bases. Modulan la transcripción basal mediante su unión a otras
proteínas. Son cercanas al promotor basal pero más alejadas, corriente arriba.

Elementos distales → Presentan una configuración compleja y pueden estar a miles o

millones de nucleótidos. Muchas de ellos no se conocen y pueden estar corriente arriba o
corriente abajo. Hay elementos de respuesta (ej: todas las células pueden generar insulina
pero solo lo hacen unas pocas, cuando unas determinadas moléculas se unen a estas
secuencias), potenciadores, silenciadores (aumentan y disminuyen la transcripción
respectivamente), elementos frontera o aislantes.
El promotor del gen de la insulina contiene una gran variedad de elementos de secuencia
reconocidos por factores de transcripción ubicuos y específico de tejido. Son genes que se
expresan mucho, pero con regulación muy compleja (secuencias muy específicas para
expresión). Existen diversas proteínas que pueden unirse a elementos de respuesta para
estimular la expresión.

Promotores, genes de clase I

La RNApol I sintetiza un transcrito primario policistrónico de 13 Kb (precursor de
45S) que da lugar a los rRNA maduros 28S, 5,8S y 18S. Promotores en 5’:
• Promotor basal: Entre -45 y +20 sin secuencia TATA.
• Promotor proximal: Entre -180 y -107, con un 85% de homología con
promotor basal.

Promotores, genes de clase III

La RNA polimerasa III sintetiza el rRNA 5S, los tRNA y uno de los snRNA que intervienen
en el espliceosoma. Todos tienen promotores y factores de transcripción distintos.
Por ejemplo, los promotores de rRNA 5S y tRNA aparecen en 3’ (corriente abajo) en el
propio gen. Se denominan regiones internas de control (ICR) y tienen una estructura en dos
partes.

Factores de transcripción
SOn proteínas que se pegan a una determinada secuencia. Deben de tener dominios que
permitan su interacción con el DNA y dominios de activación. Se pegan al DNA y activan.
Existen específicos y generales
- Generales: Necesarios para la transcripción de la mayor parte de los genes y se
asocian a niveles basales de transcripción
- Específicos: Específicos de determinados tejidos y/o grupos de genes. Aumentan o
disminuyen los niveles basales de transcripción.
Promotores alternativos
Un gen puede tener varios promotores distintos que dan lugar a productos alternativos o
isoformas. El uso de uno u otro puede depender del tejido, estado de desarrollo, localización
subcelular (isoformas solubles o insolubles), función, sexo… Los promotores alternativos
con exones alternativos hacen que tengamos terminaciones alternativas, que hace que la
manera de expresar sea infinita.

Regulación post-transcripcional
Formación de diferentes RNAs
– Promotores alternativos.
– Exones alternativos (ayuste o corte y empalme alternativo).
§ La maduración alternativa por corte y empalme (un único pre-mRNA puede producir
diferentes mRNA) permite la formación de diferentes transcritos RNA por combinación de
distintos exones.
§ Hay exones que pueden ser mutuamente excluyentes, otros no, otros aparecen siempre.
– Terminaciones alternativas.
§ Pueden existir varias señales de poliadenilación que pueden ser específicas de tejido o
consecuencia del propio ayuste alternativo.
Gracias al splicing, un único pre-RNAm puede producir diferentes RNAm
Edición de RNA (recordatorio)
En algunos RNA, su secuencia no coincide con la del gen. Esto es un proceso por el cual se
porducen cambios en la información en el mRNA por medio de RNA guías (moléculas
complementarias al RNA preeditado), mediante la adición o deleción de nucleótidos o
cambios químicos de estos.
Esto provoca que la secuencia de mRNA no sea exactamente complementaria de la
secuencia de DNA de la que proviene.

Interferencia por RNA

Bloqueo de la expresión de genes a través de moléculas de RNA. Es un asunto que
terapeuticamente va a tener mucho potencial.
Se descubrió que introduciendo en unas petunias copias extra de genes codificantes de
pigmento púrpura, este no se intensificaba sino que se daba un silenciamiento parcial o total
de estos genes. El mecanismo se denominó cosupresión.
 Más tarde, se descubrió que esto se debía a un
efecto producido por la inyección de RNAs
bicatenarios - dsRNA que después eran cortados
en fragmentos más pequeños de 21-28
nucleótidos denominados siRNA (small interfering
RNA).
- siRNA→ Se producen desde el punto de
vista natural, pero podemos jugar con ellos
- miRNA→ El genoma está lleno de genes
que genera miRNA. Estos apagan genes

Funciones biológicas del iRNA

• Intervención en la regulación de procesos relacionados con el desarrollo y expresión
genética.
• Limpieza del citoplasma de RNA aberrantes o no funcionales.
• Defensa contra virus RNA en plantas y animales.
• Represión de la transposición.

1. miRNAs→ RNA transcritos a partir de

otros genes (no codificantes, intrones). Se
forman mediante corte por dicer de
precursores de 70 nt que no codifican
proteína y tienen una forma de horquilla
imperfecta. Los productos de este corte con
RNA de hebra única que forman horquillas
pequeñas, entre 21-22 nt y no codifican
proteína. Los miRNA maduros se incorporan
al complejo miRNP con argonauta (parecida
a RISC). La lleva al extremo 3’ de los mRNA,
y cuando la complementariedad:
- La complementariedad total
lleva a una degradación del mRNA.
- Cuando es parcial, lleva a una
inhibición de la traducción.

2. siRNAs→ Su origen puede ser

exógeno (RNA de virus), o endógeno (un
mRNA del propio gen regulado, RNA de
transposón). Puede ser un RNA
bicatenario (dsRNA) o un RNA largo
(lncRNA) que forme grandes bucles u
horquillas. El dsRNA (70 pb) es cortado
en el citoplasma por la enzima Dicer,
 formando los siRNA (21-28 pb). Los siRNA mantienen el fosfato en 5’ y tienen
secuencias monocatenarias simétricas en los extremos de 2-3 nt. El siRNA se
incorpora al complejo proteico RISC (endorribonucleasa argonauta) que
posteriormente empareja con el mRNA diana y lo corta en un punto a 10 nt del
extremo 5’ del siRNA complementario. La hebra antisentido del siRNA es la que
permanece asociada a RISC y guía la degradación del mRNA diana.

RNAs
− Son RNAs mayores de 200 nt que no codifican proteína, (XIST es un lncRNA)
− Se producen de manera similar a los RNAm, tienen cap en 5’ y poli(A) en 3’ y sufren
splicing, pero carecen de codones de inicio y terminación de la traducción
− Tienen funciones diversas en la regulación de la transcripción:
- pueden influir en modificaciones de la cromatina
- pueden asociarse a factores de transcripción
- algunos tienen funciones en la regulación post-transcripcional −Su papel en la
regulación de la expresión génica puede ser por: − Hibridación con un RNAm −
Excluyendo exones del splicing − Generando híbridos lncRNA-mRNA que produzcan
dsRNAs que puedan ser procesados en siRNAs − Funcionando como RNA
endógeno competidor (competing endogenous RNA, ceRNAs) que atrapan miRNAs
a modo de “esponjas”, secuestrándolos e impidiendo la unión a sus dianas
funcionales

RNAs circulares
SOn conformaciones circulares, resistentes a las exorribonucleasas, muy estables
TEMA 7: VARIACIÓN GENÉTICA,
POLIMORFISMOS Y MUTACIONES
Mutación
Es un fallo en la fidelidad del almacenamiento de la información ya que hay un cambio de la
información genética guardada:
– Puede encontrarse a nivel de secuencia o cromosómico
–Pueden ocurrir de manera inducida (por radiaciones o productos químicos) o de manera
espontanea (por procesos químicos dentro de nuestras células).
– Las mutaciones pueden transmitirse o no a la descendencia, si afecta por ejemplos una
célula de mi piel, si afecta a una célula que va a dar lugar a los gametos afectará a la
descendencia y entrará en la llamada linea germinal. Hay que diferenciar bien entre las
mutaciones somáticas que afectan a tejidos adultos de las mutaciones germinales que
afectan a gametos o al individuo completo.
– Algunas tendrán efectos fenotípicos y otros no
– En biología las mutaciones son fundamentales, de hecho en algunos casos son
beneficiosas. El homo sapiens tambien ha sufrido muchas mutaciones a lo largo de su
historia (ej: algunos humanos son tolerantes y otros intolerantes a la lactosa, pero de
primeras, todos los mamíferos son intolerantes a la lactosa, lo que pasa que el ser humano
ha evolucionado, ha mutado). Habrá mutaciones preponderantes (se mantendrán en la
evolución) o perjudiciales (se eliminarán), o neutrales (su frecuencia dependerá del azar).
– El conocimiento de la función de la mayor parte de los genes ha sido posible gracias a la
existencia de mutaciones
Distintas escalas de las mutaciones
Pueden afectar desde a unos pocos nucleótidos hasta miles de millones de nucleótidos o
incluso a cromosomas completos. La aparición de mutaciones está más relacionada con el
progenitor paterno, los gametos de un hombre de 40 años han pasado por más divisiones
que los de una mujer de 40 años y en cada una de estas divisiones ha habido mutaciones.
Las polimerasas se equivocan 1 decada 1000 millones de veces. El genoma nuclear son
6400 millones de pares de bases, si me equivoco 1 de cada 1000 millones, en cada
replicación introduzco 6,4 mutaciones, 6,4 errores cada vez que una célula se divide. Hay
errores que no pasa nada porque están en medio de un intrón o en medio de la nada pero
otros sí.

Conceptos importantes
Locus: porción de una secuencia o cromosoma ocupada por un gen o un marcador genético
Todo gen ocupa un locus pero no todo loci está ocupado por un gen. Las variante de un gen
se van a llamar alelos y estos surgen por mutación, sino tendríamos todos los mismos 2
alelos. Todos estos alelos se forman a partir de un único alelo que ha ido mutando.
Por tanto la mutación va a ser el proceso por el que se origina un alelo a partir de otro.En el
caso de que en la población haya suficientes variantes para no considerar que son
mutaciones, como no sabemos cual es el origen, se dice que cuando un gen tiene varias
variantes es polimórfica. Así se llama polimorfismo a toda variante genética que aparece en
más del 1% de la población. Si en una determinada posición el 90% de los individuos tienen
una T, pero el 10% tiene una C a esto no se le llama mutación, sino polimorfismo.
En algunos casos, hay variantes que han aparecido solo en un genoma y por ahora se les
llama singleton (variantes raras o solteras). Las variantes de un gen (alelos) se pueden
formar por:
- Sustitución de un nucleotido, los más frecuentes son los polimorfismos de un único
nucleótido (SNP)
- Variantes indel → Es una variante por inserción o deleción, en un alelo no hay
nucleótido y en otro hay una A, y no sé cual es el original, no sé si la A se ha
eliminado o se ha añadido.
- Cambios en el número de copia (CNV)
• Genotipo: conjunto de genes (y alelos) de un organismo
• Fenotipo: forma en la que se expresa un carácter, características observables. Dependen
del genotipo y de los componentes ambientales.
En la zona que codifica proteína un cambio en la secuencia puede provocar un cambio en el
mensaje. Una mutación, a veces puede ser la causante de una enfermedad, sin embargo,
en otros casos, hay individuos con la misma mutación que no manifiestan el fenotipo, es
decir, en el fondo el fenotipo va a depender de varias cosas

Nomenclatura general de las mutaciones

Se debe localizar la mutación en una secuencia de referencia (RefSeq).
Hoy en día las mutaciones se
pueden nombrar en cuanto a la
secuencia del gen, la secuencia
del transcrito y la secuencia de
los aminoácidos afectados.
Cuando se refiere a la
seccuencia del gen siempre pone
primero una “g.”, cuando se
refiere a la secuencia del
transcrito pone una “c.” (los uracilos han sido sustituidos por timinas puesto que han cogido
el complementario del RNA) y cuando se refiere a los aminoácidos afectados “p.” En
cualquier caso al A del codón de inicio se toma como posición 1 y el nucleótido anterior
como -1, no hay posición 0.

Tipos de mutaciones
Las mutaciones de secuencia van a tener distintas características en función de un adjetivo
que les vamos a poner, ese adjetivo se lo vamos a poner en función de cómo afectan:
1. Secuencia de DNA: Las mutaciones pueden ser:
→ Sustituciones o mutaciones puntuales: Se dividen en transiciones, si el cambio es
entre purinas o entre pirimidinas, y en transversiones, si el cambio es entre purina y
pirimidina. A pesar de que las transversiones son el doble de probables, son mucho
más frecuentes las transiciones.
→Inserciones: Uno o varios nucleótidos se insertan en una determinada posición
→Deleciones: Pérdida de uno o varios nucleótidos
→ Inversiones: Un segmento de DNA se ha invertido
2. Efectos sobre el gen/proteína codificada:
→ Sense: Cuando la mutación no cambia el aa se denomina silenciosa o sinónima,
→ Missense: Cuando hay un cambio del aa se denomina cambio de sentido. Si el aa
 tiene caracteristicas parecidas se denomina neutral o conservadora, y sino, no
conservadora
→ Non sense: Cuando la mutación genera un codón de parada y me van a dar lugar
a proteínas más cortas se denominan sin sentido
→ Con terminación retrasada: cuando eliminan codones de parada y la traducción
continua
→ Frameshift: Por último tenemos otras que son inserciones o deleciones de
nucleótidos no multiplos de 3 que me van a cambiar el marco de lectura
codificandome proteínas muy diferentes, se denominan mutaciones con cambio de
fase.
La mutación no tiene porque afectar unicamente a la región codificante sino que
pueden afectar tambien por ejemplo al promotor.
3. Efectos sobre la función del producto→ La mutación nos va a dar una eliminación o
reducción de la función de este producto (loss of function). En segundo lugar, la
ganancia de función puede tener dos significados, el producto funciona más de lo
debido o incluso puede tener funciones adicionales, puede ser una u otra. Por último
podemos tener una mutación supresora que revierte los efectos de otra mutación,
puede ocurrir en el mismo gen (intragénica) o en otro gen (intergénica)
En la pérdida de función…
- Nula→ Pérdida completa
- Recesivo→ Tiene el alelo normal y el mutante, los efectos no los vamos a ver
- Dominante→ Vamos a ver los efectos aunque tengamos otro alelo normal
- Dominante negativa→ Esto supone que cuando están los dos alelos el
mutante impide la función del normal. FUncionan como dímero, si uno de los
dos está mutado, esa proteína como dímero no puede funcionar
- Haploinsuficiente → Significa que el otro alelo, cuando está el solo no puede
suplir la función, se necesitan dos copias y el normal no es suficiente para
suplir la función.
4. Las células a las que afecta → Pueden ser somáticas o germinales. Las primeras
son aquellas que solo afectan a una determinada proporción de las células del
organismo, pueden ser más o menos (ejemplo: una mutación que me genera un
cáncer). En la germinal o constitucional, el gameto dará lugar a un individuo que va a
tener esa mutación, el individuo completo, las tienen todas las células del individuo.
El cancer normalmente es mutación somática pero los hereditarios son germinales
5. Los efectos sobre el organismo → Puede ser letal si provoca la muerte del individuo
en cualquier momento. Es condicional cuando sus efectos aparecen solo bajo
determinadas condiciones ambientales (ejemplo: conejo himalaya y gato siamés que
forman un pigmento a una determinada temperatura en las extremidades)
6. Su origen→ Pueden ser espontaneas o endogenas porque se nos generan
mutaciones de manera constante en nuestro organismo o inducidas por el ambiente,
compuestos químicos o cuestiones físicas
Una misma mutación puede tener 6 adjetivos calificativos diferentes

Causas de las mutaciones

1. Incorporación de nucleótidos erroneos→ Las polimerasas se equivocan. Tienen una tasa
de error muy baja pero en cada replica podemos tener 7 mutaciones
 - Cambios tautoméricos: Hay unas formas más frecuentes que otras y los enlaces
electrostaticos se establecen cuando están en sus formas más frecuentes (forma
ceto y forma amino). Sin embargo, pueden estar en su forma enol y su forma imino.
Pueden establecer fuerzas de van der waals raras entre raras.

- Mutaciones con cambio de fase por

desplazamiento de cadenas: Se da
fundamentalmente en zonas con repetición de
un nuleótido, dinucleótido o trinucleótido. En una
replicación normal tenemos una cadena naciente
que está copiando una molde, esta cadena
naciente, si tiene 6 copias de un trinucleótido
complementario estará sintetizando 6 copias del
trinucleótido complementario. Si la cadena molde
se desliza un poco (patina) por estos enlaces de
van der waals se esstará comiendo algunas de
las repeticiones y se podrán sintetizar más
repeticiones (estaríamos sintetizando 7
repeticiones cuando originalmente habría 6) o la
que se puede deslizar es la hebra molde,
entonces estaríamos introduciendo una deleción.

2. Mutaciones espontaneas→ Pueden ocurrir en cualquier momento

- Despurinización→ En un momento determinado se elimina una purina pero solo la
base nitrogenada, queda el azucar fosfato. No se conoce porque mecanismo, se
rompe y se van. Esto provoca que si el DNA se replica , cuando se sintetiza la hebra
complementaria ese hueco se rellena con cualquier nucleótido y lo más probable es
que entre uno distinto al que iría normalmente
 - Desaminación→ Solo se pierde el grupo amino de la base. Esto conlleva a que la
base tenga otras características de emparejamiento. La citosina se convierte en
uracilo que empareja con una adenina. Donde debería ir una G, va una A. Las islas
CpG (5-metilcitosina) son zonas con elevada tasa de mutación. Existen zonas que
acumulan muchas más mutaciones que otras (puntos calientes mutacionales). En
estas regiones pasan de pares C-G a T-A.
- Daño oxidativo→ La oxidación daña el ADN, lo que lo daña en verdad es el anión
superóxido y el radical hidroxilo. Nos va a generar 8-hidroxiguanina y timina glicol
que nos va a generar emparejamientos erroneos
3. Mutaciones inducidas→ Tres mecanismos que se utilizan como herramientas
terapeuticas:
- Reemplazamiento de una base en el DNA (analogos de bases) → El más utilizado
es el 5-bromo uracilo, muy semejante a la timina (cambia un metilo por un bromo)
pero empareja distinto por lo que mete mutaciones. Otro utilizado como agente
quimioterapeutico es la 2-aminopurina, análogo de la adenina, se introduce porque
nos va a generar enlaces con la citosina (las células mueren cuando las someto a
quimioterapia porque destrozo el DNA, mutan tanto que las células entran en
apoptosis y se suicidan). La quimioterapia tiene efectos secundarios porque tambien
se suicidan células no afectadas. Todos los agentes quimioterápicos se parecen a
nucleótidos porque son agentes mutagénicos.
Tambien se utilizan como antivirales (ej aciclovir, se parece mucho a la guanosina,
solo falta el azucar dejando libre el OH3’ que detiene la replicación, las células
infectadas paran su replicación, frenan la replicación del virus). El primer tratamiento
que se impuso en el sida fue el AZT, era un nucleótido que en lugar del hidroxilo 3’
tenia un grupo azida que impedía que se continuará la replicación.
- Alteración de una base provocando el emparejamiento incorrecto con otra →
Tenemos los agentes alquilantes algunos de los cuales se utilizan en terapia
oncológica y otros en la guerra química (gases mostaza). Tenemos el ácido nitroso
que nos va a producir desaminaciones, hidroxilamina que hidroxila la citosina y se
comporta como adenina o los iones bisulfito en la desaminación. Luego tenemos los
agentes intercalantes que se introducen entre las hebras de DNA (ej: bromuro de
etidio, proflavina…). Todo lo que se pega al DNA es malo, no hay nada seguro que
se una al DNA. Los agentes alquilantes van a provocar la mutación masiva del DNA.
- Alteración de una base impidiendo su posterior emparejamiento (impiden la
replicación, porque la polimerasa no puede saltar) → Aflatoxina B1 y algunos
benzopirenos, luz UV (254-260) que produce dímeros de timina, timinas adyacentes
generan dímeros y no pueden emparejar con nada. Luego tenemos las radiaciones
ionizantes, rayos X y gamma que rompen el DNA siendo la causa principal de
mutaciones (cancerígenas). Tienen un efecto acumulativo que causa roturas que
serán reparables.

La evolución de las mutaciones

Estas mutaciones pueden ser más o menos frecuentes a lo largo del tiempo. La mayoría de
las mutaciones van a ser neutrales y permanecerán en la población dependiendo del azar
(por ejemplo que el portador tenga o no hijos). Si las mutaciones nos generan un problemas
están sometidas a selección negativa (se eliminan con el tiempo) o selección positiva (las
mutaciones generan beneficios y serán más frecuentes). Hay algunos casos que se dará
barrido selectivo en el que algunas variantes favorecen la adaptación a determinados
ambientes por lo que son muy frecuentes en algunas poblaciones. Algunas variantes que
causan enfermedad se mantienen en las poblaciones humanas por selección equilibrada y
ventaja del heterocigoto (anemia falciforme y deficiencia de G6PDH)

Ej: Las poblaciones del himalaya soportan mejor las bajas presiones. La intolerancia a la
lactosa es el fenotipo normal, solo algunos humanos hemos evolucionado a mantener la
lactasa a lo largo del tiempo, más allá de la lactancia.

Barrido selectivo sobre una variante de SLC24A5 en poblaciones europeas: Gen implicado
en la sintesis de melanina. Hace unos años se cogieron 4 poblaciones (nigeriana, dos
poblaciones asiáticas (chinos de pekín y japoneses de tokio) y la población de
notreamericanos de origen europeo) Lo que se vio en una determinada región del genoma,
en las poblaciones europeas no hay heterocigotos, tenemos todos las mismas variantes
genéticas. En cambio, en la misma región, en poblaciones no europeas sí que había
heterocigotos
TEMA 8 LA REPARACIÓN
Los seres vivos tienen una serie de mecanismos que ayudan en la reparación del genoma.
Están adquiriendo protagonismo en la investigación biomédica.

Existen dos grandes tipos de daños

- Cambios en la secuencia de nucleótidos: Un nucleótido mal puesto. Afecta a la
información guardada, transmitida y expresada. Pero no tiene más relevancia. Es
cambio de información
- Distorsiones estructurales: Pueden impedir la expresión y la replicación del gen. Esto
es más heavy que lo anterior. Va a persistir hasta su reparación

Vías de reparación
1. Detoxificación: La eliminación de las especies reactivas de oxígeno gracias a la
superóxido dismutasa que transforman los radicales libres en agua oxigenada
2. Reversión directa: fotorreactivación y desmetilación
- La primera depende de la fotoliasa. La luz UV genera dimeros de timina. Esta
luz UV activa la enzima y corrige los dímeros de bases. No es un proceso
esencial. Nosotros no tenemos estas enzimas
- Las segundas son encargadas de desalquilar o desmetilar. Se usa la
S-adenosilmetionina. Aquí está la clave de que algunas personas respondan
mejor a tratamientos oncológicos. Tenemos un individuo al que le damos
alquilantes, su actividad desalquiladora es importante frente a otro individuo
al que le damos alquilantes pero su actividad desalquiladora es menos
importante ¿Quien responde mejor al tratamiento? El segundo. Va a ser una
de las razones por la que una misma dosis para unos será tóxica y para otros
no. La SAM es utilizada por las células como donante de grupos metilos para
metilar varias moléculas pero también ataca al DNA. Hay pacientes que
responden peor porque su actividad protectora del genoma es mejor, lo cual
es bueno para ellos pero no para el tratamiento.
3. Reparación por actividad correctora de la DNA polimerasa→ Corrección de errores
durante la replicación. Se basa en que la polimerasa se puede dar cuenta que se ha
equivocado y actua su actividad 3’-5’ exonucleasa para retirar este nucleótido
4. Reparación de bases emparejadas/emparejamientos incorrectos→ Tiene que haber
una serie de enzimas que reconozcan el error y reconocer cual de las dos bases
emparejadas están bien de las dos emparejadas. Aquí viene la segunda utilidad de
la metilación. Nuestro genoma esta metilado en determinadas posiciones y cuando
se replica, la hebra nueva tarda un poco en metilarse (la antigua ya estará metilada).
En este intervalo de tiempo ya tendre un mecanismo para reconocer esta metilación
diferencial, la que no tenga el metilo será la que tenga el nucleótido incorrecto.
(recordatorio: la metilación tambien sirve en la regulación de la expresión génica, en
procariotas cada bacteria tiene un factor de metilación distinto)
5. Reparación por escisión: Repara el daño causado por agentes internos y externos.
Es un proceso en varios pasos: Reconocer el daño, eliminarlo, sintetizar el trocito de
DNA y sellarlo. Hay dos tipos
- Reparación por escisión de nucleótidos: repara daños generales que
distorsionan la estructura como los dimeros de timina.
1. Reconocimiento de la distorsión por mediode un complejo enzimático
(distorsiones estructurales)
2. Se separan las dos cadenas de la región dañada; se corta el esqueleto
azúcar-fosfato de la cadena dañada a ambos lados de la lesión (entre tres y
nueve nucleótidos en dirección 3’ al daño y entre 16 y 25 nucleótidos en
dirección 5’)
3. Llenado por la DNA polimerasa I con nucleótidos complementarios a la
otra hebra
4. Acción de la DNA ligasa para unir el último OH en 3’ libre
- Reparación por escisión de bases: Repara daños concretos.
1.Reconocimiento de la base alterada por DNA glicosilasas específicas a los
distintos tipos de daño creando sitios AP(apurínicos, apirimidínicos)
2. Reconocimiento del daño por la AP endonucleasa, que elimina el azúcar
dañado creando una distorsión estructural
3. Acción de la DNA polimerasa I y DNAligasa
6. Reparación post-replicación→ Se activa una reparación por recombinación
homóloga. Se activa un sistema enzimático que hace que una hebra migre para que
se una con su antigua hebra complementaria y la que se replica es la nueva.
Tendremos en una de las cadenas nacientes todo nuevo y en la otra no. va a buscar
su zona homologa en el genoma, se la lleva y la replicación no se para. Interviene la
RecA.

7. Reparación SOS→ En bacterias tambien está implicada la reca. Se activan enzimas

que hace que se replique metiendo cualquier nucleótido, evita que se detenga la
replicación
8. Roturas bicatenarias→ Reparado por recombinación homóloga y recominación no
homóloga. Ambas han adquirido gran importancia ya que son los sistemas de
reparación de las DSBs causadas por la edición genómica. En la edición genómica
yo rompo el ADN para meter lo que yo quiero, pero si se me activa este sistema lo
que va a hacer es pegarlo otra vez, pero con errores.
 Va a buscar la cromatida hermana y va a reparar en base a ella (tenemos el
cromosoma en forma de X con las dos cromatidas hermanas, si se rompe un trocito
de una, se va a reparar en base a la hermana de al lado). Si el DNA no tiene
cromatida hermana? No se basará en la cromatida hermana sino en el cromosoma
homólogo. ES muy exacta, suele operar tras la replicación y antes de la mitosis.
En el caso de la reparación por recombinación no homologa se van a introducir
errores, es decir, en el corte quedan hilillos y me da igual, yo pego, pero se van a dar
errores. Este sistema no busca un molde para reparar sino que ve trozos sueltos y
los pega.

Defectos en sistemas de reparación causan enfermedades, como un tipo de cancer

colon-rectal. Son personas ultrasensibles a la luz.
TEMA 9 VARIACIÓN
CROMOSÓMICA
La parte de la genética que estudia los cromosomas es la citogenética. Va a analizar la
estructura cromosómica. Para estudiarlos solo se pueden estudiar en la metafase (vamos a
verlos en plan palito, no en plan X). En el fondo los cromosomas van a tener sus dos
cromátidas lo que pasa que están muy pegadas.

Cariotipo
Son los cromosomas de un individuo ordenados. Es la disposición ordenada de los
cromosomas en metafase en función de su longitud, la posición del centrómero y la tinción
diferencial en bandas. Me da una visión global del genoma
¿cómo se hace?
Se coge sangre periférica (tubos de sangre de la analítica con un determinado coagulante).
Se añade sangre en un medio de cultivo que tiene un compuesto mitogénico, va a favorecer
la mitosis. Se deja 24-48 horas para que se dividan los globulos blancos de la sangre (que
son los que tienen nucleo). Añadimos colchicina que detiene la división celular en metafase,
se quedan congeladas. Ahi tendre los cromosomas en el plano ecuatorial. Rompo la célula y
el nucleo y hago una tinción (de giemsa) cuando vea un nucleo roto y con los cromosomas
separados le saco una foto con el ordenador y ordeno los cromosomas creando un cariotipo
que posteriormente analizaré.
Existe un sistema universal de clasificación de los cromosomas.
Cariotipo con bandas→ aparecen unas manchas más oscuras y más claras características
de cada cromosoma. Las bandas G se tiñen con giemsa. Las que se tiñen más son ricas en
adeninas y timinas y LINEs, son pobres en genes y de replicación tardía y condensación
temprana.
− Bandas G, tras una digestión previa con tripsina los cromosomas se tiñen con Giemsa
dando un patrón de bandas claras-oscuras
− Bandas Q, tinción con Quinacrina (regiones ricas en AT) tienen un patrón similar a bandas
G pero se observan bajo luz ultravioleta,
− Bandas R, patrón reverso de las bandas G, tinción con Giemsa tras una desnaturalización
previa
− Bandas T, tiñen específicamente bandas R de los telómeros (para ver el estado
telomérico)
− Bandas C, tiñen la heterocromatina constitutiva con Giemsa tras una desnaturalización
con hidróxido de bario

Existen distintos niveles de resolución en la tinción de bandas.La más usada es la de 400

bandas. Cada una de esas bandas se puede ver a mayor resolución. Los cariotipos
convencionales tienen una resolución más baja pero podemos aumentar la resolución y
distinguir mejor las bandas. Una banda se lee siete-q-dos-uno-punto-tres (7q21.3)

Se estableció un sistema sencillo de nomenclatura citogenética humana

1. Número total de cromosomas (normalmente 46)
 2. Tras una coma sin espacios se colocan los cromosomas sexuales
3. Después se colocan las alteraciones
Mi cariotipo es 46,XY
Los individuos mosaicos se describen separando cada una de las constituciones genéticas
con una barra ej: 46,XY/47,XXY, Esta persona tiene en algunas células 46,XY y en otras
47,XXY. Los individuos mosaico provienen del mismo cigoto pero tienen composiciones
cromosómicas distintas debido a un problema en el reparto de cromosomas durante la
mitosis.
Alteraciones (se escriben con abreviaturas): del (deleción),dup (duplicación), inv (inversión),
ins (inserción), t (translocación), i(isocromosoma), r (cromosoma en anillo). Tras la
abreviatura se indican los cromosomas y bandas implicadas. Ej.: 46,XY,t(9;22)(q34;q11)
(tiene una translocación o intercambio entre las bandas q34 y q11 de los cromosomas 9 y
22)
Las ganancias o pérdidas de cromosomas completos se indican con los signos positivo y
negativo antes del número del cromosoma implicado. Ej: 47,XY,+21 (niño con síndrome de
Down)

Citogenética molecular
Muchas veces las alteraciones citogenéticas son muy dificiles de ver por lo que se hacen
pruebas a nivel molecular.
Se pueden añadir sondas sobre el cariotipo. Una de ellas se basa en la hibridación de
ácidos nucleicos (FISH o hibridación in situ fluorescente). Se une así a una región del
genoma y puede observarse por fluorescencia
A veces las alteraciones son tan complejos que hay que pintar todo el genoma, cariotipo
espectral. Este es el método SKY (spectral KarYotyping)

Tipos de variación cromosómica

Hay personas con estas variantes que no presentan ningún problema. Sí que es cierto que
me puede generar problemas de infertilidad.
A. Variación en la estructura de los cromosomas
− Deleciones, pérdida de porciones del cromosoma
- Un determinado segmento ha desaparecido
− Duplicaciones, hay partes del cromosoma presentes más de una vez
- Un determinado segmento está repetido
− Inversiones, cambio de orientación (180º) de segmentos cromosómicos
- Un determinado segmento se ha dado la vuelta (como si se hubiese cortado de
ambos lados y al repararse lo ha hecho del revés)
- Pueden ser de dos tipos: Cuando incluye el centrómero se llaman pericéntricas y
cuando no lo incluye paracéntricas.
− Translocaciones, intercambios de segmentos entre cromosomas
- Entre dos cromosomas no homologos ha habido un intercambio. El problema de
todas estas anteriores es que ocurre durante la meiosis. Se da un entrecruzamiento
desigual que da lugar a gametos que les van a faltar trozos y van a dar lugar a
individuos inviables.
- Hay 3 tipos: Cuando no hay ganancia ni pérdida de
material (podrá tener un efecto o no) se denomina recíproca
equilibrada, cuando hay pérdida o ganancia de material se
denominará desequilibrada y hay otro tipo de traslocaciones (que
en el fondo no lo son) que se denominan robertsonianas o fusión céntrica, ocurre en
los cromosomas acrocéntricos que tienen sus brazos pequeños y fusionan sus
brazos largos .

- En las meiosis de un individuo

heterocigoto para una translocación
constitucional se producen estructuras
en cruz en el emparejamiento entre
cromosomas homólogos en la profase
I. Nos genera una situación en la que
nos encontramos ante 4 cromosomas
distintos en lugar de 2 (N1,N2,T1,T2)
de la que derivan problemas de
fertilidad.

Trisomía 21
La monosomía 14, monosomía 21 y
trisomía 21 no son viables

Traslocaciones no constitucionales: Leucemia mieloide

crónica (LMC)
Se vio, en los pacientes con esta leucemia un cromosoma
que no se sabía que era, a este se le denominó cromosoma
Philadelphia. Una investigadora demostró que era el
resultado del intercambio entre los cromosomas 9 y 22.
Había unos genes en el cromosoma 9 y en el 22 que se
rompían (el ABL1 y el BCR). Se intercambiaban y se
generaba un gen que era ABL-BCR y otro gen que era
BCR-ABL. Estos genes nuevos, eran genes quimera, porque
tiene un trozo de uno y otro de otro, la cuestión era quien era
el culpable del fenómeno oncológico ABL1 era tirosin
quinasa (fosforilan porque son mensajeros intracelulares),
ABL1 se regula, pero BCR-ABL no se regula, está
mandando mensajes de proliferación. La descripción
citogenética ayudó a descubrir que pasaba con esta leucemia: Se inventó un fármaco
(imatinib) que se metía en el complejo BCR-ABL y le impedía mandar señales. Tiene que
tomarse continuamente porque si lo dejo de tomar, levanto el freno.
Cromosomas en anillo→ Se ha cortado a distintos niveles y se han fusionado
Isocromosoma→ En la replicación, en lugar de haberse partido cada una de las cromátidas
se ha partido cada uno de los brazos. Tenemos un cromosoma con dos brazos grandes y
otro con dos pequeños

− Sitios frágiles, lugares cromosómicos que parece que van a “romperse”

- Síndrome X-fragil: Forma más frecuente de retraso mental heredado. Porque afecta
al cromosoma X. Lo que se afecta a nivel citogenético es que en el promotor de un
gen hay una secuencia CGG que cuando tiene más de 200 repeticiones se apaga.
Hay algunos que no muestran la enfermedad pero en meiosis posteriores es posible
que se expanda, estos son portadores X-fragil. Aumenta a lo largo del arbol
genealógico. Es una enfermedad dominante.
TIene una frecuencia bastante elevada 1 de cada 4000 varones y 1 de cada 8000
mujeres. ES una enfermedad dominante que presencia una penetración incompleta.
Se caracteriza porque parecía que se le caía un trocito de la X.
Nosotros como especie tambien somos causa de una variaciñon citogenética. Tanto la
rotura como la fusión de cromosomas puede hacer que dos especies no sean compartibles.
Esto genera la especiación. Cambios en el cromosoma pueden llevar a la especiación. El
cromosoma 2 es resultado de una translocación robertsoniana de dos dromosmas de
primates
B. Variación en el número de cromosomas
− Aneuploidía, presencia de uno o varios cromosomas de más o de menos. Estaríamos
hablando que un individuo normal presenta dos cromosomas de cada par, es disómerio.
Cuando nos falta un cromosoma es monosomía, cuando nos faltan los dos es nulisomía.
Hay muy poca viabilidad en el reino animal, hay muy pocas monosomías y trisomías. Mayor
viabilidad si afectan a cromosomas sexuales
- Constitucionales: Alteración en la meiosis, no ha habido un correcto reparto
- Somáticas: Fallo en la distribución en la mitosis
Autosomas (son trisomias constitucionales)
- Síndrome de Down 21: La esperanza de vida es razonable aunque algo inferior a
uno sin trisomía. Afecta a un de cada 650 nacidos vivos y presenta un fenotipo
característico. Va asociado a la edad de la madre por la congelación de los ovulos
en la meiosis.
- Edwards 18: La mayoría son mujeres con una vida media de 4 meses. 1 de cada
6000 nacidos vivos
- Patau 13: La mayoría son varones con una media de 6 meses de esperanza de vida.
1 de cada 10000 nacidos vivos.
Cromosomas sexuales
- S.Turner→ XO. Afecta a 1 de cada 5000 mujeres nacidas vivas pero se desarrollan
como mujeres. Hay individuos que son mosaicos, tienen en algunas células sus dos
cromosomas sexuales.
- Klinefelter→ XXY. Les sobra un cromosoma. 1 de cada 1000 varones nacidos vivos.
Presentan esperanza de vida normal
- Condición XYY→ Se le llamó el síndrome del supermacho. Varones de altura mayor
de la normal y cierto subdesarrollo intelectual. Esta condición lleva a individuos altos
 con problemas mentales y más agresivos. Cuando alguien nace y le ven esto no
quiere decir que vaya a tener este comportamiento.
- Síndrome de múltiple X→ Más de dos X. SOn mujeres, tienen expresión muy
variable porque hay gente que no se entera
Monosomía parcial→ En realidad es una deleción. No hay monosomías salvo el síndrome
de Turner.
No hay personas sin cromosoma X, tener al menos 1 es imporantisimo, contiene una
información genética esencial. La existencia de más de 2 X lleva a problemas. Cuando no
hay cromosoma Y se es mujer, en verdad, cuando no hay un gen determinado del
cromosoma Y. Los genes que afectan a la fertilidad se encuentran en ambos cromosomas.

Todas estas variaciones pueden ser germinales (consitutcionales) o somáticas

Determinación del sexo

1. GEnético (GSD) depende de la presencia de ciertas secuencias / cromosomas
2. Ambiental (TSD) depende de la temperatura de incubación de los huevos. varios
patrones distintos:
Altas temperaturas dan lugar a 100% de machos o 100% de hembras lo cual
preocupa por el cambio ambiental
En el caso de las lapas dependiendo de su posición en una pila de lapas puede ser
macho o hembra.
Podemos tener mujeres XY (aunque deberían de ser varones, los andrógenos no
funcionan y son mujeres) y hombres XX (traslocación de parte del cromosoma Y al
cromosoma X)
DOs sistemas básicos
- Presencia/ausencia de cromosomas Y (humanos y otros mamíferos)
En humanos lo importante es el gen SRY que produce el TDF.
- Equilibrio entre número de cromosomas X y número de autosomas
En otros depende de la proporciíon de cromosomas sexuales y autosomas
(obviable)
COmpensación de dosis en mamíferos
- Uno de los cromosomas X de las mujeres podría estar parcialmente inactivado,
condensado formando heterocromatina y se vería como un punto negro (corpúsculo
de Barr). Se inactivan todos los cromosomas X menos 1.
- En los JJOO del 68 se determinaba en la persona que competía si tenía o no
corpúsculo de Barr para saber si era o no mujer. Una persona con Turnerno tiene
corpúsculo de Barr porque para el comité olímpico era hombre y un Klinefelter era
mujer (por lo dicho del número de cromosomas X menos 1)
Hipotesis de Lyon - Lyonización
- Se sabe como se desactiva el cromosoma X ( en las células hembras de mamíferos)
ocurre en las células somáticas en un punto aleatorio del embrión. En las mujeres, al
día 16 de embrión se va a desactivar aleatoriamente. Las mujeres son mosaicos, en
algunas células expresan el X de la madre y en otras el X del padre. Existe el
ejemplo de un gato que tiene unas manchas que son de su madre y otras manchas
que son de su padre (ejemplo millonario que clonó a su gata y salió distinta)
− Euploidía, alteraciones en el número de juegos haploides (n). No hay euploidias
germinales en humanos.

Poliploidía→ Muy frecuente en vegetales. Más de dos guarniciones cromosómicas.

- Autopoliploidia (guarniciones cromosómicas de la misma especie)
- Alopoliploidía (guarniciones cromosómicas de distinta especie) → Así se han
generado nuevas especies

No confundir con mixoploidía

- Mosaicismo

La no disyunción al comienzo de una división mitótica produce un autotetraploide.

TEMA 10 : GENÉTICA MENDELIANA
Problemas de reconocimiento
El trabajo de Mendel pasó desapercibido. Hubo muchos problemas para el reconocimiento
de su trabajo. Una de las principales razones es porque hasta entonces lo cientificos se
habían dedicado a la transmisión de los elementos cuantitativos y Mendel se fijó en los
cualitativos. Tampoco se habían observaado factores unitarios, no se sabía donde resedía
la frecuencia
Eligió un buen modelo experimental, una planta que era fácil de cruzar, fácil de cultivar y
con un ciclo vital corto (mejor para ver los carácteres, no hay que esperar mucho)
Examinó 34 variedades de guisantes y en dos años seleccionó las que utilizaría en sus
experimentos. Verificó que cada variedad fuera geneticamente pura cultivando las plantas
durante dos generaciones. Se fijó siempre en dos variantes distintas (ej color de la semilla
verde o amarillo). Mendel evitó características que mostrasen un rango de variación y se fijó
en aquellas que tuviesen solo dos caracteres facilmente distinguibles

En el cruzamiento monohibrido solo tenemos en cuenta un carácter. Mendel cruzó

organismos geneticamente puros pero que solo tuviesen un caracter distinto (es decir lisas
con rugosas) LLegó a una primera generación F1 (primera filial, empezó por la parental).
Después obtuvo F2 o segunda generación filial. Observó que los individuos F1 eran iguales,
presentaban una de las características de P pero siempre la misma. Todas eran iguales
(lisas). Al llegar a la segunda generación se dió cuenta que ¾ eran lisas pero ¼ eran
rugosas, la característica de la generación P que había desaparecido en F1. La proporción
era siempre 1:3.

Leyes de Mendel
1. Propuso que los caracteres estaban controlados por factores unitarios (no habló de
genes) encontrados en los individuos en parejas en cada individuo.
2. Cuando coexisten en un individuo dos factores unitarios (alelos) distintos
responsables de un caracter uno de ellos es dominante sobre el otro que es
recesivo.
3. Durante la formación de los gametos, los dos factores unitarios presentes en
unindividuo se distribuyen o segregan de manera aleatoria. Cada gametorecibe uno
u otro con igual probabilidad, por lo que la mitad de los gametoslleva un factor
unitario y la otra mitad lleva el otro. El 50% de los gametos heredará r (recesivo) y el
otro R (dominante)
Cuando en un individuoestán los dos alelos iguales es geneticamente puro, homocigoto.
Cuando los dos alelos son diferentes tendremos un individuo heterocigoto.
Las plantas de la generación F1 son heterocigotas, los dos alelos son distintos (uno de ellos
es dominante). En la generación F2 aparecen plantas homocigotas y heterocigotas con el
carácter dominante.
El 100% de los gametos de la planta RR me va a dar R y el 100% de la planta rr me va a
dar r. Esto me da un individuo heterocigoto en el que se muestra el fenotipo dominante.
Pero esto me va a dar ya gametos que pueden ser R o r. De aquí de cada 4 individuos 3
van a tener el fenotipo dominate y 1 el fenotipo recesivo. Esto es la ley de la segregación, la
verdadera primera ley de Mendel.
(revisar)

Hay 3 maneras de calcular descendientes.

1. Método esquemático

2. Método diagramático o cuadrado de Punnet

Tenemos un individuo Aa y
otro aA. Que nos dan los 4
gametos. En horizontal
ponemos una columna con
cada gameto másculino y en
vertical una fila con cada
gameto. Así obtenemos las
proporciones de individuos

3. Método probabilístico

Para comprobar los principios hizo pruebas de descendencia. Comprobó el genotipo

de un individuo en base a autofecundaciones.
La manera que se utiliza para ver si uno es homo o heterocigoto se utiliza el
cruzamiento prueba. Se cruza con un homocigoto recesivo, sé que lo es porque
expresa el caracter recesivo. Cruzo un AA con un aa y todas serán dominantes, pero
si es Aa y cruzo con aa la mitad serán recesivas.

Mendel analizó lo que ocurría con la herencia de dos caracteres de manera

simultánea. Nos vamos a fijar en el cruzamiento dihibrido para ver la segunda ley de
mendel.

Segunda ley de Mendel Ley de la segregación independiente

La segregación o reparto deuna pareja génica (alelos o parde factores unitarios)
durantela formación de gametos esindependiente a lasegregación o reparto de
lasotras parejas

La proporción fenotípica en el caso de Mendel fue 9 lisas amarillas (AB), 3 rugosas

amarillas (Ab), 3 lisas verdes (aB) y 1 rugosa verde (ab)

Cruzamiento trihibirod
Tres caracteres de manera simultanea. La generación parental serian puras. Nos
daría lugar a F1 triplehomocigotos y la F2 podría dar 8 tipos de gametos distintos por
lo que tendriamos 64 casillas de punnet (en este caso es mejor utilizar el diagrama
ramificado fenotipico) 27. Cuando se tiene un número par

….

Que ocurriría si estuvieran en el mismo cromosoma? No se cumpliría la segunda ley

de mendel porque las estructuras que viajan son los cromosomas y las cromátidas.
Los cromosomas llevan distintos genes, si dos genes se encuentran en el mismo
cromosoma van a viajar juntos en general pero a veces no. tambien podría ser que
los genes estuviesen suficientemente lejos para que se de un entrecruzamiento
entre ellos.

Probabilidad en genética
Las leyes de Mendel nos permiten aplicar toda la teoría de probabilidades al calculo
de descendientes.La estadística nació de la genética. La probabilidad nos va a
permitir predicir como va a ser la descendencia (el 50% de un tipo y el otro 50% de
otro, por ejemplo). La probabilidad se cumple cuando el número de descendientes
es alto, si juego con números bajos la probabilidad es probabilidad. La comprobación
estadística de la hipótesis permite demostrar si la predicción es correcta (y
establecer un modo de herencia para el carácter)

Probabilidad de un suceso
Lo puedo saber a partir de la observación del suceso (ejemplo: accidentes
observando el número de coches que hay circulando por la calle). La probabilidad de
un suceso seguro es 1 y la probabilidad de un suceso imposible es 0.
→ Regla de la multiplicación o regla del ‘’uno y otro’’: La probabilidad de ocurrencia
simultánea de dos sucesos independientes es el producto de las probabilidades de
ambos sucesos por separado
→ Regla de la suma o regla del ‘’uno u otro’’: La probabilidad de ocurrencia de un
suceso que puede ocurrir de diversas maneras (excluyentes) es la suma de las
probabilidades de ambos sucesos

Ejemplo: Si la probabilidad de sacar 4 es ⅙ en un dado, en dos tiradas la

probabilidad es de ⅙ x ⅙ . La probabilidad de sacar un número par es la de sacar un
2 (⅙) un 4 (⅙) y un 6(⅙) siendo la probabilidad la suma de los 3 (3/6)
Teorema binomial
Sirve para calcular la probabilidad de un grupo de resultados entre un gran número
de sucesos en el que sólo son posibles dos alternativas Si tengo un suceso de
probabilidad a y otro de probabilidad b, puedo tener que en dos sucesos se me
cumpla a (a al cuadrado), que se me cumpla en una a y en otra b (axb) o en las dos
se me cumpla b (b cuadrado)
Por ejemplo, en familias de cualquier tamaño podremos calcular la probabilidad de
tener cualquier combinación de hijos e hijas

Cualquier ecuación de estas tiene que sumar 1 (pongamos que a es mujer y b

hombre)
El problema es calcular el número de permutaciones
Evaluación de los datos
Las proporciones de los descendientes van a ser 3:1 o 9:3:3:1. pero esto es teorico. Si en la
realidad no obtenemos esta proporción ¿como asumimos que solo ha habido pequeñas
desviaciones?
Puede haber una hipótesis nula (los dos conjuntos de datos son iguales, los datos
experimentales son iguales a los teoricos) o tener dos conjuntos distintos y ser hipotesis
alternativa
Vamos a aplicar la prueba chi - cuadrado o bondad de ajuste. Obtendremos un numero para
ver si la desviación es aleatoria y que la hipotesis nula es correcta o no.

Una vez tenga esta ecuación resuelta me dará un número, por ejemplo 2. Posteriormente
calcularé el número de gados de libertad que es el número de carácteres posibles -1. Si
estudio 2 carácteres mi GL será 1. VOy a una tabla en la que busco la fila del 1 (mi GL) y
veo entre que valores está mi resultado (2), ahi puedo ver si está por encima o por debajo
de 0,05.

Analisis de genealogías en el estudio de la herencia en humanos

Categorías generales de caracteres genéticos con patrones de herencia distintas
1. Caracteres monogénicos (mendelianos): autosómicas o ligadas a cromosomas sexuales.
Pueden ser autosómicos o ligados a un cromosoma sexual (X oY) pudiendo ser dominantes
o recesivos
2. Caracteres multifactoriales/poligénicas
3. Caracteres mitocondriales
4. Alteraciones cromosómicas
5. Caracteres de etiología desconocida que se observan en determinadas familias

Una genealogía es una representación gráfica que muestra la relación familiar / transmisión
de una o varias características. ¿Porque son útiles estas genealogías?
− el tiempo por generación es cercano a 20-30 años
− el número de descendientes es escaso comparado con otras especies
− es imposible la realización de cruzamientos experimentales
Es una representación de este tipo

En general los carácteres recesivos desaparecerán en alguna generqación. Si es

autosómico generalmente aparece con igual freceutncia en ambos sexos y su presencia
“salta” generaciones. Los caracteres dominantes aparecen con igual frecuencia en ambos
sexos pero su presencia no salta generaciones.
TEMA 11 - EXTENSIÓN DEL
ANÁLISIS MENDELIANO
Ideas importantes
Los genes no actúan aisladamente, un carácter es el resultado de los productos de varios
genes.
La expresión de un gen va a depender de muchos factores y existen interacciones entre los
efectos de diferentes genes y factores ambientales.
Por todo ello, pueden no observarse las proporciones mendelianas clásicas (3:1,9:3:3:1) en
la descendencia F1 y las relaciones genotipo-fenotipo pueden ser más complejas.

Dominancia incompleta
Hasta ahora hablabamos de dominancia o
recisividad completa, el individuo mostraba uno de
los caractéres. En algunos casos el individuo
heterocigoto muestra un fenotipo intermedio. Si
cruzamos flores blancas y rojas, los descendientes
heterocigotos van a ser rosas. Si se parecen más
al rojo habría una dominancia incompleta del rojo
sobre el blanco y al revés. El individuo heterocigoto
es reconocible. Las proporciones fenotípicas observadas son iguales en proporciones
genotípicas.

Codominancia
No debemos confundirlo con el anterior. En esta se observa la expresión de los dos alelos,
concepto más molecular. Si analizo la flor y encuentro pigmentos rojos y pigmentos blancos
podré estar observando fenotipicamente una dominancia incompleta pero molecularmente
hablaremos de codominancia. Cada alelo da lugar a productos detectables y distintos.
El fenotipo del heterocigoto es la suma del fenotipo de ambos homocigotos o incluye ambos
fenotipos (aparecen ambos productos). Se puede confundir con una dominancia incompleta,
es decir, esta incluye cambios en fenotipo y fenotipo, sin embargo, la incompleta solo en el
fenotipo.
La anemia falciforme es una enfermedad recesiva pero si tenemos el alelo mutado sí da
producto mutado, da hemoglobina anormal. En un individuo heterocigoto puedo detectar las
dos, pero a nivel de la enfermedad no aparece porque es recesiva, es decir la hemoglobina
normal suple a la hemoglobina anormal. Solamente cuando seamos capaz de detectar los
dos productos será codominancia (yendo por el campo y viendo flores rosas nacidas de
blancas y rojas solo soy capaz de hablar de dominancia incompleta). Sin embargo a nivel de
enfermedad es recesivo porque solamente los homocigotos muestran fenotipo de
enfermedad.

Alelos múltiples
Un individuo diploide solo puede tener dos alelos. En la población un gen puede tener más
de dosalelos distintos. Pueden tener relaciones de dominancia distintas: Ejemplo grupos
sanguineos. A y B son codiminantes entre sí y ambos son dominantes sobre 0.
“A” → IA IA / IA i
“B” → IB IB / IB i
“AB” → IA IB → receptores universales por no tener anticuerpos ni para A ni para B
“0” → ii → pueden donar sangre a cualquiera pues no tienen antígenos

IA → agA
IB→ agB
i→ No da ningún antígeno
En verdad los antigenos a y b no son más que una modificación de una sustancia química
llamada sustancia h. El alelo IA condiciona una enzima que adiciona a esta sustancia h una
N-acetilgalactosamina. El alelo IB adiciona galactosa a esta estructura h y el alelo ino
codifica ninguna enzima funcional por lo que la estructura h no se ve modificada.

Alelos letales
Un alelo es letal cuando su producto es imprescindible
para la vida. Generalmente son recesivos pero puede
haberlos dominantes. A veces son letales recesivos pero
dominantes en cuanto a fenotipo, para expresar su
letalidad deberán estar en homocigosis pero si están en
heterocigosis son distinguibles. Por ejemplo, el carácter
amarillo en una determinada raza de ratones, que
generalmente son agutís. En esta tabla podemos
observar como ¼ parte de la descendencia muere (los
amarillos homocigotos)En heterocigosis observaremos el
amarillo, pero en homocigosis muere.

El efecto letal puede depender de:

- El ambiente en el que se desarrolla el organismo (plasticidad)
- Diferentes etapas del desarrollo en el que tiene lugar su efecto.
Alelos subvitales o semiletales
Nos encontramos una menor proporción a la esperada de manera continua de individuos
con un determinado gen. Algunos individuos no han sido viables.

Efectos pleiotrópicos de un gen→ Cuando un gen afecta a varias características. Ejemplo

anemia falciforme, la mutación que la causa no solo da lugar a ese cambio de hemoglobina,
tiene bastantes más consecuencias.
Plasticidad fenotípica→ Cuando un genotipo puede mostrar distintos fenotipos en distintas
situaciones. Se juega con esto en el mundo vegetal, algunas plantas dependiendo del pH de
la tierra al que se cultiven, por ejemplo, las flores pueden cambiar de color.
Efectos ambientales pueden influir en la expresión de un genotipo → Cuando se crecen a
unas determinadas temperaturas por ejemplo, las alas de las moscas son pequeñitas y no
pueden volar pero si crecen a más de 31 grados esta mutación no se expresa y las moscas
crecen a temperaturas normales. La expresión del gen himalayo del conejo del himalaya
depende de la temperatura de cría del conejo (esto ya lo vimos un tiempo atrás)
Penetrancia
Porcentaje de individuos con un fenotipo que muestran el genotipo asociado a ese fenotipo.
Porcentaje de individuos que teniendo una mutación en un gen muestran la característica
enfermedad.
Si por ejemplo la enfermedad A muestra penetrancia del 80% solo el 80% de los individuos
que tienen la mutación mostrarán la enfermedad, esto es penetrancia incompleta. El 20% de
los individuos no lo muestran.
Si todos muestran el fenotipo será penetrancia completa

Expresividad
Grado o intensidad con que se expresa un genotipo determinado en un
individuo. Los distintos individuos muestran distinto grado de expresión.
Esto ocurre mucho en enfermedades mitocondriales.
Si se juntan la penetrancia incompleta y expresividad variable. Por
ejemplo, todos los individuos geneticamente iguales, algunos muestran la
enfermedad, otros no y entre los que la muestran unos la muestran más
y otros la muestran menos.

Interacción génica
Cuando un carácter está controlado por dos o más genes diferentes las
proporciones fenotípicas no son las esperadas por las proporciones
genotípicas.
Existen dos casos:
– La expresión de un gen influye sobre la expresión del otro, uno o más genes enmascaran
la expresión de otros y alteran el fenotipo (epistasia).
–Diferentes genes pueden influir sobre la expresión de un carácter; y algunas
combinaciones de alelos pueden dar lugar a un nuevo fenotipo

Ejemplo de epistasia: Fenotipo Bombay

Para que todo encajase esta mujer debería ser B
heterocigota. Esto no es extraordinariamente raro,
una cosa es como sea geneticamente esta señora
y otra cosa es como sea el fenotipo de esta
señora. Si tenemos la sustancia H, todo va normal,
pero ¿y si no? Si no tenemos esta sustancia las
personas pueden ser AB y serían grupo sanguineo
0 porque no tienen sustancia H. Hay un gen (FUT
1) que codifica para una enzima que produce
sustancia H, cuando hay un individuo homocigoto
con los dos alelos para este gen mutantes, no
puede producir la sustancia H y por tanto nunca
será capaz de producir el antígeno A ni el antígeno
B.
Epistasia
Basándonos en lo visto en el anterior apartado, el gen FUT 1 es epistático sobre el gen AB0
que es hipostático (su expresión está condicionada por el gen FUT1).
La expresión de un determinado par génico enmascara o modifica la expresión de otro, pero
no se produce un fenotipo nuevo. Es un efecto similar a la dominancia. Se cumplen:
• Se cumplen los principios mendelianos de la segregación y transmisión
independiente.
• Las proporciones fenotípicas de la F2 son en dieciseisavos (como las proporciones
de los cruzamientos dihíbridos), lo que sugiere que hay dos genes controlando un
carácter.
Hay 5 tipos de epistasia, en los dos primeros encontramos tres fenotipos para un carácter y
en las dos siguientes dos fenotipos, la suma de las proporciones siempre da 16 (9:3:3:1):
- Simple recesiva 9:3:4 → Nos imaginamos que tenemos una molécula precursora sin
color, que a través de un alelo C nos va a dar un pigmento negro, que a través de un
alelo A nos va a dar un patrón agutí. Esto significaría que si tuviesemos un individuo
cc, independientemente de como sería para A, el ratón sería albino. Si tenemos un
individuo C- y es aa tendríamos un individuo con pigmentación negra y solo si
tenemos C- y A-, nos daría un individuo agutí.
Dos alelos recesivos en el gen epistático enmascaran el efecto del gen hipostático.
Tenemos 3 fenotipos para solo 1 carácter en proporción 9:3:4. (agutí: negro: albino).
Así pues, esto ocurrirá en la F2.
- Simple dominante 12:3:1 → Con un alelo dominante en el gen epistático se
enmascara el efecto del gen hipostático. Un compuesto A que a través de una
enzima cuyo alelo dominante no codifica esta enzima me da lugar a un compuesto B
que es verde cuyo alelo B codifica una enzima que me da un compuesto C en una
calabaza amarilla. Así pues si presenta al menos el alelo A, la calabaza será blanca.
Si presenta el alelo aa, la calabaza será mínimo verde, pues la enzima I se ha
podido codificar, pero si además presenta el alelo B, la calabaza será amarilla.
- Doble recesiva 9:7 → Una sustancia precursora sin color que me da lugar a partir del
gen A a otra sustancia intermedia que no tiene color que a través de un gen B me da
lugar a un producto final púrpura. Los individuos aa independientemente de B serán
sin color y los individuos bb independientemente de A tambien serán sin color. aa es
epistático de B y bb es epistático de A
- Doble dominante 15:1 → Dominancia completa en ambos genes La presencia de un
alelo dominante en cualquiera de los genes es epistática sobre el otro
- Doble dominante y recesiva 13:3 → xiste supresión dominante del gen A sobre el
gen B Con al menos un alelo dominante de A (A-) éste es epistático sobre el gen B
(cualquiera que sea el genotipo para este gen); pero si hay homocigosis recesiva de
A (aa) y un alelo dominante de B se muestra el fenotipo condicionado por B
Son genes implicados en la misma ruta metabólica.

Fenotipos nuevos
A veces la comibnación entre alelos nuevos de
dos genes nos da la aparición de fenotipos
nuevos. De nuevo tenemos un carácter con dos
fenotipos. Tenemos unos pigmentos rojos y otros
crema, al cruzarlos F1 son rojos pero al
autofecundarlos aparecen tambien marrones y
naranjas. Esto surge por variantes que han sido seleccionadas durante siglos
¿Podríamos tener una variedad de pimientos que solo me diera naranjas? ¿y marrones? Sí,
si conseguimos un individuo yycc nos van a dar siempre individuos naranjas y YYcc
marrones.
Esto tambien se ha visto en gallinas: Cruzamiento entre cresta rose (RR/pp) y cresta pea
(rr/PP); la interacción de dos alelos dominantes (R, P) en ambos genes produce un tercer
fenotipo walnut en los descendientes (toda la F1 es walnut) – En la F2 aparece un cuarto
fenotipo single (rr/pp); se mantienen las proporciones mendelianas para el cruzamiento
dihíbrido 9:3:3:1 (walnut:rose:pea:single)

Otro tipo de interaccion génica es el que puede dar lugar a la aparición de caracteres que se
encuentran en un amplio rango (variación genetica continua o carácteres cuantitativos) y no
clasificables.
Si nos ponemos cada uno de nosotros por el carácter altura tendriamos tantas clases como
individuos (si fuesemos a medir al milímetro). La clasififcación de los individuos en cm
depende de la capacidad de medición. Los individuos no están en dos o tres clases
perfectamente distinguibles sino en un rango.
Esta variación es debida a su origen multifactorial:
- Influenciadas por varios genes de manera simultanea, son características poligénica
- Cada gen aporta un pequeño efecto
- Estos pequeños efectos se suman
- El ambiente modifica el efecto de cada gen disminuyendo las diferencias entre
fenotipos

Uno de los carácteres que estudio mendel era la altura, pero era ficticia porque ahbía solo
dos clases, enana y alta. Galton quiso hacer lo mismo y cruzó guisantes con diametro
pequeño y guisantes con diametro grande. Al cruzar los guisantes intermediosobtuvo
multiples clases con una distribución normal
F Galton y K Pearson (finales s XIX) establecen que hay correlación estadística en estos
caracteres entre progenitores y descendientes, pero no establecen su modo de transmisión.
Cuando el progenitor tenia un carácter más elevado, el descendiente tambien.
W. Johannsen (1903) demuestra que el peso de las alubias es heredable, pero también
ambiental.
R. Fisher (1918) es el primero en demostrar matemáticamente que el modelo de
segregación mendeliana se aplica en la herencia de estos caracteres basándose en
experimentos previos de East y Nilsson-Ehle. (demuestra que es cumplen las leyes de
mendel)

Tipos de caractéres cuantitativos

• Caracteres continuos: Con un valor cualquiera entre dos valores extremos; el número de
fenotipos distintos dependerá de la capacidad de medición (como el peso). Todavía no se
sabe muy bien si la altura se hereda al 100% (heredamos solo una predisposición).
• Caracteres merísticos: Hay un número determinado de fenotipos distintos, pero su causa
genética puede ser cuantitativa (como el número de pecas, número de hojas de un árbol).
• Caracteres umbral: Son los más interesantes. Solo hay dos fenotipos en la población
(presencia/ausencia) determinados por factores genéticos y ambientales.Por ejemplo;
obeso/no obeso, hipercolesterolémico/no hipercolesterolémico. Su aparición depende de
una susceptibilidad (que tiene variación continua), si el valor es mayor a un valor umbral el
carácter aparece (como la susceptibilidad a una enfermedad determinada).Yo establezco un
valor umbral a partir del cual digo que estas personas tienen lo que sea. Por el carácter
ambiental por ejemplo yo puedo dar el pasito y cruzar el umbral palante o patrás. Digamos
que el punto de inicio es genético y posteriormente por condiciones ambientales puedo
desplazar ese punto.

Los caracteres umbral muestran sólo dos fenotipos posibles (presencia o ausencia), cuando
la susceptibilidad (variación continua) excede un valor umbral el carácter aparece.

Los experimentos de Johannsen

Johansen copió un poco las ideas de mendel e hizo experimentos con alubias en lugar de
guisantes. Tenían pesos distintos las alubias que había comprado en el mercado, a partir de
una serie de alubias estableció variedades puras. A partir de una alubia con 27,5cg obtuvo
alubias con muchos pesos distintos, lo mismo pasa cuando coge otras alubias (37,5cg,
47,5cg…) . El peso medio de las alubias obtenidas era el mismo, transmitian un potencial
genético medio. Se hereda el carácter medio, no el carácter individual. Esto pasaba porque
las alubias eran de la misma linea pura. Si escogemos alubias de distintas lineas puras,
aunque las alubias pesen lo mismo, no nos van a dar alubias con peso medio igual. Cuando
tenemos la misma genética damos lugar al mismo peso medio pero si tengo distinta
genética aunque tenga el mismo fenotipo voy a dar lugar a distinto peso medio.
La variación en el peso medio de las semillas obtenidas de una misma planta es ambiental
− las diferencias genéticas contribuyen al peso, las alubias de líneas puras diferentes
muestran pesos medios distintos − no demuestra patrón de herencia mendeliana.

De manera simultanea otro científico nórdico Nilsson-Ehle experimentó con variedades de

trigo (desde más blanco hasta más rojo). Cuando cogemos dos genes sobre el mismo
carácter, tenemos cuatro alelos (dos de un gen, y otros de del otro). Tenemos proporciones
en 16/16 (distribución normal). Si cogiéramos tres genes, la distribución por el cuadrado de
Punnet, es de 64/64 (distribución normal). Conclusión, el peso se hereda, pero no el
individual, sino el peso medio. Achacó que las incidencias climatológicas afectaban al
crecimiento, pero que también había un aspecto
heredable.
Si cada uno de los genes pueden dar lo mismo, habrá
individuos con el mismo fenotipo con composiciones
geneticas distintas. Por ejemplo, los alelos + me van a dar
una determinada cantidad extra de hormona, pero me va a
dar igual que estén en A, B o C. Esto significa que A+A+ =
A+B+=B+C+... Entre los 6 posibles alelos tengo que tener
dos. Por ello va a haber individuos geneticamente
diferentes pero que tengan el mismo fenotipo. Sobre esto
va a actuar el ambiente, a algunos los va a aumentar y a
otros los va a disminuir.
Número de genes implicados
Proporción de individuos de la F2 que presentan el carácter correspondiente a los
progenitores puros (fenotipos extremos) Se calcula haciendo (¼)elevado a n (número de
genes).

Estos analisis de caractéres cuantitativos se realizan con distribuciones estadísticas.

Correlación
Cuando dos o más características varían de manera conjunta y no son independientes, la
correlación indica que el cambio en uno de los caracteres se encuentra asociado al cambio
en otro
El coeficiente de correlación (r) mide el grado o fuerza de esta asociación pero no indica
causa y efecto
− 0, no hay relación (independientes)
− +1.0, el incremento en x se relaciona con el incremento en y
− -1.0, el incremento en x se relaciona con la disminución de y
Regresión
La correlación nos indica el grado y dirección de la asociación entre variables, pero la
regresión predice el valor de una variable dado el valor de la otra
Permite predecir las características de la descendencia de un determinado cruzamiento
Heredabilidad
Nos mide la proporción de la relación fenotípica que estamos viendo en la población. Se
define como la proporción de la variación fenotípica total debida a las diferencias genéticas.
Es decir, por ejemplo, cuanta de la variación existente entre los individuos es debida a la
variación genética y cuanta a la variación ambiental.
Hay dos tipos:
- heredabilidad en sentido amplio
- heredabilidad en sentido estricto (h2) → Permite predecir la respuesta del fenotipo a
la selección artificial. Es decir, si nosotros sabemos el valor de heredabilidad, por
ejemplo tenemos una población de vacas y seleccionamos las que superen la
media, van a dar lugar a la siguiente generación de vacas, si la heredabilidad es muy
alta se elevará el valor medio. Si es baja, aumentará un poquito el valor medio pero
si no hay heredabilidad no pasará nada
Cromosomas sexuales
En principio si no hay problema, las mujeres serán XX y los hombres XY. Los genes que se
encuentran en estos cromosomas se van a transmitir de manera distitinta a las predicciones
mendelianas, esto es la herencia ligada al sexo. Los cromosomas sexuales se encuentran
distribuidos de manera distinta en ambos sexos, los autosomas no. Los cromosomas X e Y
se reconocen durante la meiosis en deteminadas regiones

1. Ligamiento al X, genes que se encuentran en la parte diferencial del X → Las mujeres

tienen dos alelos (heterocigotas u homocigotas) y los hombres 1 (hemicigotos)
2. Ligamiento al Y, genes que se encuentran en la parte diferencial del Y (caracteres
holándricos)
3. Ligamiento a X e Y, genes que se encuentran en las regiones apareantes (herencia
pseudoautosómica)

El primer gen que se asoció a un cromosoma en la historia fue el descubierto por el

genetista TH Morgan.Trabajó con Drosophila melanogaster como animal de
experimentación. Es un organismo que se parece a nosotros geneticamente, es facil tener
en el laboratorio y darle de comer. Son unas moscas pequeñitas, la mosca de la fruta.
Observó moscas con distintos caracteres y decidió comenzar a reproducirlas. Observó
moscas con los ojos blancos, frente al fenotipo normal que son rojos. Pensó porque no
hacer cruzamientos con moscas y pues los hizo y al hacerlos (hembrasde ojos rojos y
machos de ojos blancos) observó que todos los
descendientes tenian ojos rojos, pero cuando los
cruzabamos los F1 entre sí, todas las hembras presentan
ojos rojos pero la mitad de los machos tenía ojos blancos.
Cuando se hizo un cruzamiento recíproco (hembras con
ojos blancos y machos con ojos rojos) en la F1 todos los
machos presentaban los ojos blancos y las hembras no, y
en la F2, la mitad de la descendencia tanto de hembras
como de machos presentaba los ojos blancos. Los
resultados eran diferentes. Una de las características de
los cruzamientos mendelianos es que eran recíprocos
(daba igual quien daba el óvulo, las descendencias eran
iguales, en este caso no)
Además aprecía haber una herencia cruzada, hembras de
ojos blancos tiene ndescendientes machos de ojos
blancos.
En ambos sexos observamos diferentes proporciones de descendientes con un carácter
Observando los cromosomas de la mosca se dio cuenta que eran diferentes en los
cromosomas sexuales. Hipotetizó que el gen de los ojos blancos podía estarsituado en el
cromosoma X.

Herencia recesiva ligada al X

Existen varios caracteres. Cuando tenemos mujer normal y hombre daltónico, todos los
descendientes van a tener visión normal pero las mujeres serán portadoras. SI la mujer es
la que tiene el daltonismo (y el hombre el de la visión normal) lo transmitirá a todos los hijos
varones. Lo mismo ocurre con la hemofilia.
En cuanto a los carácteres ligados al X encontramos por ejemplo: Daltonismo tipo deután o
tipo protán, deficiencia de glucosa GP deshidrogenasa, enfermedad de Fabry…

El talmud (libro judío) establece que si una mujer da a luz a dos hijos que mueren por
hemorragia después de la circuncisión, los próximos hijos que tenga están exibidos de ser
circuncidados. Además establece que los hijos de sus hermanas no deben de ser
circuncidados, mientras que los hijos de los hermanos sí deben serlo. Si ahora pensamos
en una herencia recesiva ligada al X, nos está diciendo que la mujer cuyos hijos mueren por
hemorragia es portadora, ella no tiene la hemofilia, es portadora, por tanto, es probable,
aunque no siempre se da el caso de que el siguiente tercer hijo sea hemofílico, si ella es
portadora sus hermanas tambien pueden serlo pero no tienen porque serlo. Sin embargo,
ninguno de los hermanos puede ser hemofílico porque ya han sobrevivido a la circuncisión.
P

Herencia ligada al Y
Hay muy pocos caractéres holándricos. El gen SRY está muy cerca de la fracción
pseudoautosómica lo cual hace que en algunos casos por recombinación, se escapen
genes SRY pudiendo haber varones con dos cromosomas X y mujeres con un cromosoma
Y. Hay algún otro gen pero poco importante

Herencia ligada al X e Y
Se comportaría de forma similar a los autosomas pero no exactamente igual porque los
cruzamientos no serían recíprocos, en este caso tanto varon como mujer tendrían dos
alelos.
Mutación bobbed (fallo en la diapo)→ Genera una mosca con unas determinadas alas. Si
cruzamos hembras salvajes con machos bobbed nos encontramos como en la F1, machos
y hembras son de tipo salvaje pero en la F2 al cruzar estos individuos los únicos que son
bobbed son la mitad de los machos. Sin embargo, si lo hacemos al revés son las hembras
las bobbed y los machos los salvajes, de nuevo todos los individuos lo que tenemos
también son salvajes, pero en F2 tenemos tambien una proporción 3-1 pero en este caso
tuvo las bobed son hembras.

Herencia limitada por el sexo

Sus caracteres están codficados por genes que se encuentran en los autosomas pero que
sin embargo un determinado fenotipo aparece en solo uno de los sexos es decir en el otro
sexo tiene una penetrancia cero, si hablamos en términos genéticos. Este es el caso por
ejemplo de este tipo de plumaje que aparecen en los gallos y en las gallinas, hay
determinadas razas de gallinas en los cuales el plumaje es igual en gallos que en gallinas
pero en otras no, el plumaje es diferente en machos y en hembras.Los individuos
heterocigotos no muestran el plumaje de gallo solamente los individuos homocigotos,
muestran el plumaje de gallo si son machos. Es decir una raza en la cual se diferencien
gallos y gallinas por el plumaje. Una raza de gallinas con claras diferencias probablemente
sean homocigotas para este gen. El gen es autosómico pero el fenotipo solo aparece en
uno de los sexos

Herencia influenciada por el sexo

El fenotipo puede aparecer en el otro sexo pero con una penetrancia incompleta. Hay un
tipo de calvicie que los hombres con un alelo ya son calvos y las mujeres tienen que tener
los dos. El carácter puede aparecer en los dos sexos a diferencia de en el anterior

Efecto genético materno

Se observó en unos caracoles. Tenemos caracoles que pueden cruzarse entre sí o
autofecundarse. Cuando se cruzan entre sí tenemos un caracol dextrógiro (alelo dominante)
que se cruza con una caracola levógira (recesiva). Todos los descendientes son levógiros
aunque geneticamente son dextrógiros, si estos se autofecundan todos los descendientes
son dextrógiros independientemente de que sean geneticamente levógiros. Esto es porque
el desarrollo del carácter depende del fenotipo de la madre, no del genotipo de la madre.
Son todos dextrógiros porque su madre era dextrógira.
Esto puede tener que ver con que el óvulo, en su citoplasma todavía guarda moléculas de
RNAm importantes en determinadas etapas del desarrollo, el genoma del propio cigoto no
estaría condicionando el carácter dextrógiro o levógiro sino que serían los RNA m
provenientes del óvulo que dependen geneticamente de la madre. Es el fenotipo de la
madre el que condiciona el genotipo de la descendencia independientemente del fenotipo
de la madre.
El macho interviene en el genotipo de la F2
TEMA 12 LIGAMIENTO,
RECOMBINACIÓN Y
CARTOGRAFIADO CROMOSÓMICO
EN EUCARIOTAS
La segunda ley de Mendel nos dice que a través de la meiosis si tenemos dos genes en
cromosomas distintos vamos a tener 4 gametos. AB, Ab, aB, ab en proporciones
semejantes. Sin embargo la meiosis nos dice que solo podríamos tener gametos AB y ab.
Se dice que los genes se transmiten de forma ligada. Ligamiento→ La transmisión entre dos
genes es completa. Los genes se van a encontrar en el mismo cromosoma. En la meiosis 1
se van a dar recruzamientos. Esto se va a dar en puntos al azar y no en todas las meiosis.
Esto significa que AB y ab son más del 25% y aB y Ab son menos del 25% porque no se da
el cruzamiento en todas las meiosis.
Es decir, en 10 meiosis que se dan simultáneamente se generan 40 gametos. Cada meiosis
me da 4 gametos. Si por ejemplo solo en las dos últimas me dan recombinación entre los
genes A y B solo en estos dos últimos se cumplirá lo del principio AB, Ab, aB y ab, en el
resto tendré los gametos AB y ab. Si hay recombinación en todos los casos entonces
tenemos un 25% de cada uno y entonces sería herencia independiente. Esto es clave para
entender este tema

LA recombinación en genética es cualquier proceso meiotico que genera un producto

haploide (gameto) de genotipo distinto al de los dos genotipos haploides (gametos) del
individuo diploide de partida (es un proceso que genera nuevas combinaciones de los dos
alelos). Si este es un individuo 2n, se ha podido generar por la fución de un gameto por
ejemplo AB x ab. ME dio lugar a un individuo doble heterocigoto que me generará gametos
AB, ab, pero tambien Ab y aB con nuevas combinaciones de alelos y desde el punto de
vista recombinante. ESto significa que la segunda ley de mendel nos está generando
gametos recombinantes que serán siempre 50% y estarán generados por disposición
aleatoria de los cromosomas durante la meiosis 1 y su reparto aleatorio de los cromosomas.

¿Como vemos la proporción de gametos de un individuo? Cruzamiento prueba. Se cruza

con un individuo aabb que solo me va a dar gametos ab minuscula y dependiendo de los
individuos de la descendencia y sus frecuencias voy a saber cual es la frecuencia de los
gametos parentales y recombinantes que me dio lugar el individuo que está generando esos
gametos.
Recombinación intercromosómica
Por tanto la recombinación puede ser debida a disposición aleatoria de los bivalentes en la
profase I de la meiosis, y los genes se van a encontrar en cromosomas distintos. Esto es
responsable de la segregación independiente de Mendel. Las clases recombinantes
siempre va a suponer el 50%, esto quiere decir, que 50% siempre va a ser el valor máximo.
De hecho, cuando la frecuencia de recombinación es del 50% se dice que aunque los genes
se encuentren en el mismo cromosoma, en realidad, no se encuentran ligados porque se
están comportando de manera similar a la segunda ley de Mendel

Recombinación intracromosómica
Va a ser el resultad del entrecruzamiento en la fase I de la meiosis y nos va a generar una
frecuencia de recombinación siempre menor al 50% porque no ocurre en el mismo punto ni
en todas las meiosis y cuando ocurre los gametos son recombinantes.

La recombinación es en definitiva, tanto la segunda ley de Mendel como derivada de los

entrecruzamientos solo que la segunda ley de Mendel siempre nos va a dar el 50% y la
derivada de los entrecruzamientos menor del 50%.

Cuando en el 100% de la meiosis haya entrecruzamiento entre los dos genes se generará
en el 50% de los gametos recombinantes y esa será la frecuencia de recombinación
máxima que no va a ser superior a un 50%.
Cuando los genes están muy alejados en prácticamente el 100% de las meiosis habrá un
entrecruzamiento, mientras que se reducirá si los genes están más cerca. La frecuencia de
recombinación nos va a servir como estimación de la distancia entre dos genes.
Cuando los genes se segregan ligados, pertenecen al mismo grupo de ligamiento, en el
fondo, están en el mismo cromosoma
El grado de recombinación entre dos genes permite estimar su distancia. Para determinar si
los genes se heredan de manera independiente o no se realiza un chi cuadrado.
La proporciones de cada uno de los descendientes se obtendrán multiplicando la frecuencia
de cada uno de los gametos que los forma. En el ligamiento vamos a tener mucha más
proporción de gametos de un tipo y menos proporción de gametos de otro tipo.

Cuando hablamos de ligamiento es importante introducir el haplotipo (genotipo del haploide

o del cromosoma). Tenemos que hablar de fase de ligamiento, es decir, como están
situados los alelos en los cromosomas. a (conjunto de alelos que se heredan
simultáneamente por estar presentes en regiones vecinas (ligamiento)
LA fase de ligamiennto nos indica los genotipos de los cromosomas (haplotipos) parentales
(mirar esto en los otros apuntes)

Recombinación mitótica
Es menos frecuente que la meiotica. Similar en cuanto a la generación de nuevas
combinaciones de alelos. Se van a dar celulas somaticas. Es menos frecuente porque en la
mitosis los cromosomas homologos no van a buscarse entre sí pero a veces se encuentran
y recombinan
Tienen consecuencias genéticas en algunos casos relevantes
En la mitosis se dan dos cromatidas hermanas que se separan cada una a una célula hija.
Si entre dos cromátidas no hermanas se da recombinación nos va a dar cambios porque las
cromatidas se habrán intercambiado cachitos. De repente hemos pasado de una celula
progenitora heterocigota a una celula hija homocigota, se me ha dado una perdida de
heterocigosidad (LoH). NOs puede generar células hijas por tanto distintas a las madres

Intercambio entre cromátidas hermanas

Cuando el cromosoma se replica tiene sus dos cromatidas que están cerca y tambien se
intercambian trozos pero no tiene consecuencias biológicas porque ambas cromátidas son
iguales. Cromosomas arlequín

Cartografiado
PArticipa aquí Thomas
H.Morgan. F1 era lo que
él pensaba (machos con
cuerpo amarillo y blanco
y hembras silvestres),
pero en F2,
combinaciones como en
las de los cromosomas
preogenitores obtenia en
el 98,7% de los
descendientes mientras
que tipos que pensaba
obtener en el 25%
obtuvo un 1,3%.

Esto era posible si se daba una recombinación dentro del cromosoma. La frecuencia
variaba porque uno estaba más cerca del otro. Si los genes están muy lejos es más
probable la recombinación. Es decir, la frecuencia de recombinación es directamente
proporcional a la distancia entre genes.
Hoy en día se dice que la unidad de mapa es una distancia necesaria para que exista un
1% de recombinación. Una unidad de Morgan es 1centiMorgan. Aproximadamente, esto es
1 millon de nucleótidos pero es variable (1 megabase).
Los genes se van a encontrar siempre en los cromosomas en posicionoes determinadas y
fijas. La frecuencia de recombinación nos va a estimar la distancia entre genes.

Un mapa no nos va a decir ni en que cromosoma están ni en que posición se encuentran. Si

yo sé que 1 de ellos está por ejemplo en el 3 y los otros tienen ligamiento con el ya sé que
están en el 3.

Cartografía genética en diploides

Podremos descubrir la frecuencia de los descendientes.
Es importante que uno de los individuos al menos sea doble heterocigoto porque sino no
podremos ver la recombinación. Siempre uno debe de ser homocigoto recesivo y el otro
doble heterocigoto.
Debemos realizar cruzamientos que permitan determinar de manera inequívoca los
genotipos de los gametos observando los fenotipos de los descendientes (por ejemplo, un
cruzamiento prueba)
Los cruzamientos deben dar lugar a un número suficiente de descendientes para tener una
muestra representativa de todas las clases que se puedan producir y estimar correctamente
la frecuencia de recombinación
Primero nos fijamos si entre algunos genes hay más (o igual) del 50%. Eso es que se
heredan de manera independiente, no hay ligamiento. Cuando iddentificamos los que están
en el mismo cromosoma jugamos con las distancias.
Mapa de tres puntos
Haremos un cruzamiento con un triple heterocigoto con un triple homocigoto recesivo.

Hay individuos raros y otros muy frecuentes. Cuando

hagamos un mapa de estos, en primer lugar, los más
frecuentes nos van a dar la fase de ligamiento de los
alelos en ls cromosomas parentales de triple heterocigoto.
Esto es, el individuo triple heterocigoto tenia dos
cromosomas distintos. La fase de ligamiento son las dos
más frecuentes.
Los más infreuentes nos dan idea de cual es el gen
central. Si yo tengo 3 genes los dobles recominantes
significa que solo me esta cambiando el gen central con
respecto a los exteriores, en nuestro ejemplo los
parentales son v cv+ct+, v+ cv ct, los dobles
recombinantes son v cv+ ct, v+ cv ct+. El central es el ct.

Para calcular las distancias tapo uno de ellos. Si quiero calcular la distancia entre v y cv. Los
parentales son estos: v cv+ , v+ cv. Todas las combinaciones distintas a estas serán
recombinantes por lo tanto todo lo que sea v+ cv+, v cv, será recombinantes.
Así haremos con el resto.
Si yo sumo la distancia de v a ct y de ct a cv me da una distancia mayor que la de v a cv.
¿Porque?
He dejado de contar unos recombinantes cuando contaba la distancia entre los extremos.
Por eso es más eficaz sumar la distancia de los extremos al centro que calcular
directamente la distancia entre los extremos. Podemos no estar viendo las recombinaciones
dobles que se nos dan entre los extremos
Conforme más nos alejamos en el genoma la inexactitud va a ser mayor, la distancia
máxima en centimorgans que podemos obtener entre dos genes son 50 centimorgans (1%
es un centimorgans, 50% son 50 centimorgans). La posibilidad de medir los centimorgans
solo será posible si tenemos un punto intermedio.

Interferencia→ Fenómeno por el que la existencia de un entrecruzamiento modifica la

probabilidad de otro entrecruzamiento en la región adyacente (impedimentos físicos). Se
cuantifica mediante el coeficiente de coincidencia. La distancia entre ct y v es 13,2 y la
distancia entre ct y cv es 6,4. Yo veo 8 dobles recombinantes. LA interferencia es 1-C.

Interferencia negativa→En los virus se observan más

dobles recombinantes de los esperados
Interferencia positiva→ Se observan menos dobles recombinantes de los esperados
Interferencia completa→ No se observan dobles recombinantes
Interferencia nula → se observan todos los dobles recombinantes esperados

Cartografía genética en humanos

Imaginense que en la población tenemos una serie de cromosomas y cada uno tiene los
genes A B C y D en las siguientes formas (haplotipos):
En un momento determinado en uno de ellos aparece una mutación, que afecta al gen D
que deja de ser funcional. Este hecho ha ocurrido en un cromosoma determinado. Se
transmitirá durante generaciones, en alguno de los casos entrecruzará y se reomperá el
ligamiento de D menos en C4 por ejemplo y aparecerá de menos en C5. En los otros
individuos los 4 genes serán completamente funcionales.
El gen cuya mutación causa la enfermedad está cerca de A, B y C.
Entre los individuos con el alelo mutado D- hay una mayor frecuencia de A2B2C4 que entre
el resto de individuos Esto indica ligamiento (cercanía)

Los hijos que han heredado el

alelo i del padre tienen la
enfermedad. Sino estuviera
asociado la probabilidad de ser
A o B y tener la enfermedad o
no sería del 50%.

En familias humanas no es
posible obtener tantos datos
como en los animales de
experimentación (número de
descendientes muy limitado) − Se aplica una aproximación estadística que permita tener en
cuenta los datos de varias familias y probar distintas frecuencias de recombinación. Lod nos
va a medri la probabilidad de que unos alelos estén ligados o no por el azar.

Ejemplo: Tengo una moneda, la tiro al aire 10 veces y cae 8 veces cara y 2 cruz. Como sé
que no está trucada o que sí lo está
Hipotesis 1: Está trucada
Hipotesis 2: No trucada
Se calcula el cociente de verosimilitudes (Odds ratio). En nuestro caso, 0,3015 / 0,0439 =
6,87. Es decir, la hipótesis de moneda trucada es 6,87 veces más verosímil. Pero para que
para que un cociente de verosimilitudes sea significativo estadísticamente al 95 % debe ser
mayor de 1000 (y su logaritmo superior a 3). Cuando el cociente es 1000 o mayor, puedo
decirle al señor del casino que está trucada. Para obtener un cociente de 1000 tengo que
tirar la moneda muchísimas veces.

Lod score: Calculamos la probabilidad de ver esos datos habiendo ligamiento y la

probabilidad de ver lo que estamos viendo sin haber ligamiento

Problema
La hija ha heredado A1 de la madre,
será el alelo mutado. En el caso de la
generación 3 hay 3 A1 con la
enfermedad y un A2 con la enfermedad.
Los otros alelos provienen del otro
individuo no enfermo. Según esto el
último de todos sería un recombinante,
siendo su frecuencia la frecuencia de
recombinación y la frecuencia de los
individuos no recombinantes es 1-Fr. La
probabilidad de esta descendencia
habiendo ligamiento es (1-Fr)5 x (Fr)1.
Si no están ligados (están en
cromosomas distintos) la probabilidad
será ½ elevado a 6. La primera
frecuencia la pongo en el numerador y lo
segundo en el denominador.
COmo no puedo calcular así como así la
frecuencia de recombinación. Es un
valor entre 0 y 0,5. En un ordenador pongo Z= log ((1-Fr)5 (Fr)1))/ (½)a la quinta. Esto lo
meto en una maquina y me empieza a probar valores entre 0 y 0,5. Si en algun momento Z
es mayor que 3 habré encontrado mi gen. La Z se denomina Lod score.
Siempre que el Lod score nos de un valor mayor que 3 (numerador 1000 veces mayor que
el denominador) se considera que existe una firme evidencia de ligamiento. Si tenemos
entre 0 y 1 necesitariamos más datos pero existe probabilidad de que haya ligamiento. Si
nos da entre 0 y -1 probablemente la asociación sea al azar. Si es menos de -2
efectivamente hay una asociación al azar

Hay enfermedades genéticas cuya mutación puede ser muy variada, hoy en día la
secuenciación es relativamente sencilla pero no se realiza siempre. Este ligamiento se ha
usado para seguir el rastro y poder decir si una persona era portadora o no. Nos
imaginamos que tenemos un niño en una familia que es aa, esto nos indica que los dos
padres tienen el gameto a, los dos padres son portadores. Yo determino que el niño tiene la
forma 2 en un cromosoma y la forma 4 en el otro para ese marcador genetico que está
cerca del gen causante de la enfermedad. Si analizo los cromosomas del padre tiene forma
1 y forma 2 y la madre tiene forma 3 y forma 4. Sé cuales se han transmitido al niño. Una
hermana del niño tiene la forma 1 y la forma 4 por lo que probablemente sea portadora.
Esta probabilidad será mayor cuanto más cerca este el marcador del gen porque habrá
menos probabilidad de recombinación. La probabilidad será menor cuanto más lejos esté el
marcador del gen porque habrá más probabilidad de recombinación No analizo la mutación
sino que sigo el rastro a los cromosomas mutados.

Mapas geneticos y físicos

Los genes de un mapa fisico y un mapa
genetico se encuentran en el mismo orden
pero no a las mismas distancias. El mapa
físico es el de la izquierda y el genético el
de la derecha. ¿cual es más real? el de la
izquierda, me habla de nucleótidos
¿porque pgk1 está muy cerca del
centrómero en el de la derecha? ¿hay
mucha o poca recombinación? mucha.
Mucha recombinación gran distancia, poca
poca distancia este desfase me va a decir
que en esta zona va a haber poca
recombinación
TEMA 13 PATOLOGÍA GENÉTICA
MOLECULAR
No me tengo que aprender todas las enfermedades y genes sino las recuadradas.

Omim
Fue creada por un médico hace más de 50 años. Este pediatra estaba desquiciado porque
no sabía organizar las enfermedad genéticas. Publicó el primer catálogo de enfermedades
genéticas humanas (de herencia mendeliana causadas por mutaciones en un gen). A lo
largo del tiempo, sacó ediciones hasta que se cansó y las pasaron a internet. Esta base es
tanto de enfermedades genéticas, pero también de genes. Se actualiza diariamente
mediante la facultad de medicina de Hopkins. Se usa para enfermedades o fenotipos, pero
también tiene fichas de genes. Para enfermedad, hay que buscar el símbolo #. Según el
primer número, se sabe su herencia.

Malacards
Creada en Israel. La diferencia con respecto a la otra es que no hay personas modificando
las fichas, sino que llama a otras bases de datos para mostrarlo en una única página. Son
tarjetas de enfermedades. Da acceso a ensayos clínicos o nuevos tratamientos de
enfermedades raras. Puede dar distintos tipos de enfermedades. Los nombres pueden
variar con respecto a OMIM. Es la unica otra base de datos de enfermedades.

Orphanet
Es la europea. Nos lleva a omim. No es muy buena, solo en algunas cosas. Está muy
incompleta pero es buena para directorio de centros o consulta de …e inventario de
medicamentos huerfanos. Un medicamento huerfano es un medicamento dirigidos a tratar
enfermedades tan infrecuentes que no se comercializan. Ninguna industria está dispuesta a
dedicar años de investigación para sacar unos medicamentos para un grupo de población
tan reducido.Se ha visto que estos medicamentos pueden tratar algunas dolencias para las
cuales no hay nada. Las enfermedades geneticas son raras, afectan a menos de 1 de cada
5000.
La mayor parte de las enfermedades considetadas genotipicas son de fenotipo mutante.
Las mutaciones pueden estar a distinto nivel: secuencia o cromosoma
La mutación puede tener distintos efectos que nos condicionen el genotipo.

Podemos tener: proteina anormal, cambios en la estabilidad de RNAm, cambios en el

patrón de ayuste, cambios en regiones reguladoras.
Existen por tanto mutaciones sobre la proteína codificada o mutaciones con efectos sobre la
expresión génica.

Generalmente la herencia es recesiva cuando la proteína pierde fucnión y es dominante

cuando la proteína gana función.

Heterocigoto compuesto
Los dos alelos son no funcionales. Pueden ser iguales, en cuyo caso son homocigotos o
distintos y ser heterocigotos funcionales. Hay medicamentos que a veces funcionan con una
mutación. Si yo tengo una enfermedad y un alelo tiene la mutación y otro no puede no
funcionar el medicamento.

Nos podemos encontrar que distintas mutaciones causan una misma enfermedad, me
pueden causar distintas enfermedades.

Enfermedades genéticas del metabolismo

SOn las más frecuentes. En todas las vías participan enzimas codificadas por genes que
pueden estar mutados y pues alv la enzima. Tanto el déficit del producto final como la
acumulación de productos intermedios son efectos frecuentes en estas enfermedades.
Afectan a 1 de cada 2500 personas.
Se pueden dar distintos mecanismos:
• Ausencia de producto final (albinismo).
• Acumulación de un producto intermedio del camino metabólico que puede tener un efecto
tóxico (galactosemia) o determinar atrofia y muerte celular por la propia acumulación
(tesaurosis).
• Derivación anormal de productos hacia un camino metabólico alternativo, con formación
de productos intermedios en cantidad nociva (fenilcetonuria).
• Ruptura de un mecanismo regulador del metabolismo por alteración en las cantidades de
productos (hipercolesterolemia familiar). El colesterol normal es por debajo de 200. El
tratamiento de colesterolemia familiar es dieta.

Aminoacidopatías
Fenilcetonuria→ La más relevante es la fenilcetonuria. Se da por deficit de la fenilalanina
hidroxilada. NOs da una acumulación de fenilalanina con alteraciones en el desarrollo del
SNC. Se diagnostica mediante la prueba del talon. Sino se pilla a tiempo puede haber
problemas importantes en el SNC.
Alcaptonuria → Afecta a muy pocas personas Hay un deficti de la homogentístico
dioxigenasa lo que provoca acumulación de tirosina y fenilalanina. La orina adquiere un
calor negro-marrón
Enfermedad de la orina en jarabe de arce (AR). → Déficit del complejo descarboxilasa de
los cetoácidos de cadena ramificada. Tratamiento mediante evasión de leucina, isoleucina y
valina.
Enfermedades del ciclo de la urea
Conjuntamente 1:25k-50k. Se trata limitando el nitrógeno (proteínas) en la dieta e
intentando eliminar el exceso de nitrógeno. Todas son hiperamonemias (amoniaco en
sangre). Como ejemplo la hiperargininemia y la citrulinemia. Son todas AR, excepto el déficit
de ornitina-transcarbamilasa, que es ligada al X.
Enfermedades en el metabolismo de hidratos de carbono
Galactosemia→ Intolerancia a la lactosa neonatal
Fructosemia→ Intolerancia a fructosa, sacarosa o sorbitol. Se deben evitar dulces y fruta.
Es la enfermedad que te impide comer chuches.
Intolerancia hereditaria a la lactosa→ Somos el unico mamifero que toma leche después de
la lactancia. Lo normal como mamiferos sería ser intolerantes. Durante la evolución se ha
expandido porque presenta un beneficio a la hora de tener acceso a un alimento barato y
facil. En el sur de Asia, lo normal es ser intolerante a la lactosa, geneticamente (no porque
me sienta mal porque me da la gana). Hoy en dia podemos tomar leche sin lactosa porque
lleva lactasa
Diabetes mellitus tipo 1→ Dependiente de insulina
Diabetes mellitus tipo 2→ Resistente a la insulina
Diabetes juvenil de comienzo en la madurez→ aquí si que están descritos varios genes, en
las anteriores no.
Glucogenosis→ deficit de distintas enzimas que inducen a la degradación de glucógeno.
Están numeradas del 1 al 6. Son relativamente frecuentes en determinados grupos étnicos.
Son poblaciones que o alguno de sus fundadores han transmitido el alelo a sus
descendientes o son poblaciones pequeñas que han dado individuos heterocigotos y se ha
transmitido la enfermedad

Metabolismo de lípidos
Hipercolesterolemia familiar→Mutaciones en el receptor de LDL que provoca un aumento
del LDL en sangre y mayor predisposición al infarto de miocardio. Los heterocigotos son
hipercolesterolámicos y los homocigotos más, esto se denomina efecto de dosis génica.
Muy rara entre homocigotos y más frecuente entre heterocigotos. 1 de cada 20 individuos
con colesterol alto tienen esta patología. Hay más de 400 mutaciones distintas divididas en
clases funcionales, afectan a distintas partes de la proteína.

Almacenamiento en lisosomas - mucopolisacaridosis

Acumulación de glucosaminoglucanos por degradación defectuosa de la cadena lateral de
hidratos de carbono de los mucopolisacáridos. Existe incidencia de 1:5000. La mayoría son
AR, excepto el síndrome de Hunter (XR).

Almacenamiento en lisosomas - esfingolipidosis

Incapacidad para degradar los esfingolípidos, depósito progresivo de lípidos o glucolípidos
en hígado, bazo y encéfalo; deterioro mental progresivo.
• Enfermedad de Tay-Sachs: Prevalencia de 1:3600, afecta a judíos asquenazíes, Canadá
francesa, cajunes y Amish. Tres mutaciones son responsables del 99% de judíos. Es una
enfermedad mortal y crea deterioro cognitivo. Mutación del gen de la hexoaminidasa
• Síndrome de Gaucher (AR): Frecuente en judíos asquenazíes.
• Enfermedad de Fabry (XR): Produce fallos renales y cardíacos.

Metabolismo de purinas/pirimidinas
Síndrome de Lesch-Nyhan→ Ligado al X. Mutación del gen de la hipoxantina guanina
fosforribosil transferasa. Estas personas sufren de automutilaciones. Aumento de síntesis
de purinas y acumulación de ácido úrico y precursores.

Metabolismo de porfirinas
Déficit de las enzimas de la biosíntesis del grupo hemo (hemoglobina y citocromo P450);
dominantes. Afectación hepática (citocromo) o eritropoyética (hemoglobina). En algunos
casos recibimos el fármaco inactivo y el metabolismo lo activa, sino funciona, no lo puede
activar.
Afectación hepática
• Porfiria agua intermitente (AD): Enfermedad farmacogenética porque se agrava por
administración de esteroides, anticonvulsionantes y barbitúricos. Mutació
• Coproporfiria hereditaria (AD).
• Porfiria variegata (AD).
Afectación hepática o eritropoyética
• Porfiria eritropoyética congénita (AR): Fotosensibilidad extrema y anemia hemolítica.
• Protoporfiria eritropoyética (AR): Fotosensibilidad y enfermedad hepática crónica.

Trastornos de los peroxisomas

En los peroxisomas encontramos más de 40 enzimas para la oxidación de ácidos grasos y
la biosintesis de colesterol.
Síndrome de Zellweger→ Enfermedades de la biogénesis del peroxisoma, muchas
variantes.
Adrenoleucodistrofia → Defectos en la beta-oxidación de ácidos grasos perxisomal. Pérdida
continua de mielina

Enfermedades de la función mitocondrial

Deficit de funciones energéticas, muy variables. Afectación neurológica, miopática y
sensorial.

Enfermedades de proteínas implicadas en el transporte

Fibrosis quística→ Autosómica recesiva muy destacada en la etnia caucásica. 1 de cada 25
son portadores y 1 de cada 2000 la expresan. No funciona bien un canal de cloro de la
membrana por lo que estos tienen un sudor muy concentrado en sales lo cual nos da un
desequilibrio en el transporte de agua y electrolitos en epitelios secretores, acumulación de
una sustancia viscosa en el intestino, vías aéreas, conductos biliares y pancreáticos.
Tienen muchos problemas pulmonares y antes vivían muy poco. No tenían hijos por su baja
condición de vida y su baja esperanza de vida Más de 900 mutaciones, de las cuales 20
más frecuentes (el 70% pérdida de tres nucleótidos (fenilalanina en la posición 508 de la
proteína)). La proteína no se termina de glucosilar y no llega a la membrana, se queda en el
retículo encoplásmico. Sus mutaciones se nombran según el nombre del individuo que
formaba parte de la población en que se descubrió (mutación fenicia – se detectó en un
individuo de una población fenicia)
Para esta enfermedad, la población caucásica es la más frecuente. La hipótesis más
plausible es que los heterocigotos pudieron resistir a las pandemias de la edad media. A los
individuos heterocigotos no les funcionaba el canal de sodio y en la peste el síntoma más
común eran las diarreas.

Hemoglobinopatías
Afectan al funcionamiento de la hemoglobina y siempre llevan a anemias. Hay gente con
anemias crónicas por anemias genéticas. Ahora se está probando CRISPR Cas porque esto
afecta a mucha gente, es una de las enfermedades monogénicas más numerosas. La
hemoglobina es fundamental en el transporte de oxígeno y está formada por dos cadenas ß
y dos cadenas alfa. Los genes de la globina forman familias ß y alfa. Cambian su expresión
a lo largo del desarrollo (cambian de letra). Se están tratando enfermedades ß por terapia
génica

Anemia de células falciformes→ Una de las más frecuentes, da lugar a eritrocitos en forma
de hoz que se acumulan formando trombos. Se cambia una glutamina por una valina en el
aminoácido 6. La ß-globina se produce en cantidades normales, pero es anómala (HbS) y
precipita en forma de agregados poco solubles dentro del eritrocito, perdiendo su actividad y
haciendo que tenga forma de hoz. El eritrocito pierde su actividad. Es asintomática en
heterocigotos. Es más frecuente en la zona endémica de la malaria. Parece que los
heterocigotos son resistentes a la malaria. Si erradicaramos la malaria la población africana
disminuiría mucho por esto. Los homocigotos mueren o bien por malaria o bien por la
anemia.
Alfa talasemias→ Una hemoglobina necesita 2 alfa y 2 beta. Si rompo el equilibrio, por
mucho que tenga de una, si no tengo la otra me va a ir mal. En esta tengo una ausencia de
la alfa-globina. Cada uno de nosotros tenemos 4 genes de la alfa globina, 2 en cada
cromosoma puesto que hay dos tipos de alfa globina, la 1 y la 2. Pueden estar afectados 1,
2, 3, 4. Cada vez que me vaya uno de los genes pierdo un 25% de la hemoglobina. Cuando
pierdo los dos de un cromosoma es talasemia tal-1 y cuando pierdo uno de cada es tal-2.
POr debajo del 50% tengo anemia. Los portadores silenciosos serían tal-2.

Beta talasemias→ Disminución o ausencia de la beta hemoglobina. Frecuente en el levante

español. Si tengo un alelo afectado es talasemia menor y si tengo los dos es talasemia
mayor.
Talasemias complejas→ Falla una región del cromosoma. Grandes deleciones que eliminan
el gen de la beta-globina y uno o más genes de su familia o la zona que controla su
expresión
Persistencia hereditaria de Hb fetal→ Grandes deleciones que eliminan el gen de la
gamma-globina y uno o más genes de su familia o la zona que controla su expresión (LCR)
y dejan intacto al menos uno de los genes gamma. Los genes gamma no se inactivan y se
mantiene un nivel elevado de HbF (alfa2gamma2) que compensa la ausencia de Hb adulto.

Enfermedades de proteínas estructurales

Distrofia muscular de Duchenne→ Atrofia muscular progresiva y grave con deterioro clínico
imparable; normales hasta 3-5 años, depende de silla de ruedas desde 12 años. POco más
tarde mueren. Mutaciones en el gen de la distrofina, herencia ligada al X. Relativamente
frecuente en mujeres. El 20% de las mujeres portadoras muestra debilidad muscular.
Distrofia muscular de Becker → Fenotipo clínico más leve; todavía caminan a los 16 años y
pueden transmitir mutación. Mutaciones en gen distrofina DMD que mantienen marco de
lectura o nivel expresión bajo. Hay una deleción del exon 50 que cuando se empalma el 49
con el 51 se cambia el marco de lectura y da una proteína no funcional. Se está recurriendo
al antisense para que se elimine el exon 51 y el empalme de 49 y 52 me restaure el marco
de lectura.

Alzheimer
Afecta al 2% de la población. Causa más frecuente de demencia. Pérdida crónica y
progresiva de memoria y funciones intelectuales. Enfermedad compleja y multifactorial; tres
formas raras autosómicas dominantes (7-10% casos), el resto susceptibilidad genética
(alelo epsilon4 del gen APOE).
Tipo 1→ Es dominante y tienen mutación en el gen que codifica la proteína beta amiloide.
Solo es un 2% del familiar, muy bajo.
Tipo 3→ Mutación en el gen presenilina 1
Tipo 4→ Mutación en el gen presenilina 2