SINDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS

Dra. Katya Urrutia Cuaresma

 CONCEPTO
• Alteración clonal cuya diana es la célula madre (stem) mieloide.

• Son alteraciones neoplásicas que afectan a la serie mieloide (series

granulomonocítica, eritroide y megacariocítica).

• Todas presentan panmielosis en sangre periférica, aunque con predominio

específico.

• Puede haber interconversión entre algunos SMP y puede haber transformación a

Leucemia aguda.
 CONCEPTO

• Tienen un curso inicialmente crónico.

• Puede producir hematopoyesis extramedular.

• Cursa con hiperuricemia, aumento de LDH y vitamina B12, alteraciones de la

fosfatasa alcalina granulocítica, esplenomegalia y cierto grado de fibrosis
medular.
 LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA
• Caracterizada por hiperplasia mieloide con un gran aumento en la cifra total de leucocitos
y granulocitos, donde las células proliferantes presentan el cromosoma Filadelfia y/o el
reordenamiento BCR-ABL.

• Representa el 15% de todas las leucemias, ligero predominio masculino y es más

frecuente en la quinta y sexta décadas de la vida.

• Su incidencia anual es de 1-2 casos por cada 100.000 habitantes.

 LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA
PATOGENIA: CROMOSOMA FILADELFIA
• Traslocación (9;22)(q34;q11).

• El protooncogén c-ABL (brazo largo del cromosoma 9) se rompe, y trasloca

al gen BCR (brazo largo del cromosoma 22) y codifica una proteína de
fusión de 210 Kd (p210) que tiene una actividad tirosincinasa.

• También presente en 20% de LLA-B adulto (p190) y en 3% LMA.

 ETAPAS DE LA LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA

1) FASE CRÓNICA: 2 y 6 años.

2) FASE ASCELERADA: meses y desemboca en la siguiente fase.

3) FASE DE CRISIS BLÁSTICA: semanas o pocos meses, es una leucemia

aguda.
 CUADRO CLÍNICO
• Edad de presentación entre 30 y 60 años (mediana 50 años).

• Se diagnostican en fase asintomática en 40% de los casos.

• Síntomas por esplenomegalia.

• Síndrome anémico, diátesis hemorrágica, dolor óseo y muy raramente

síntomas de hiperleucocitosis.
 ETAPAS DE LA LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA
(OMS)
FASE CRÓNICA.

FASE ACELERADA: fiebre, sudoración nocturna, esplenomegalia progresiva.

CRISIS BLÁSTICA: grave y rapidísio deterioro. Infiltración extramedular.

 DIAGNÓSTICO
1) HEMOGRAMA TÍPICO: Marcada leucocitosis(30,000 a 300,000), mielemia, basofilia y
eosinofilia. Trombocitosis.
2) MÉDULA ÓSEA: Hiperplásia de precursores mieloides, si bien predominio de mielocitos,
neutrófilos y basofilia.
 DIAGNÓSTICO
3) ESTUDIO CITOGENÉTICO Y MOLECULAR.

4) FOSFATASA ALCALINA GRANULOCITICA: disminuida.

 TRATAMIENTO

Más de 90% de pacientes se diagnostican en fase crónica.

Citoreducción: hidroxiurea.

Inhibidores de tirosincinasa: primera generación: imatinib y segunda

generación: Dasatinib y Nilotinib.

Trasplante de médula ósea, única opción curativa, si es candidato y si tiene

donante HLA compatible.
 PRONÓSTICO

• Antes del imatinib la mediana de sobrevida era de 5años.

• En la era del Imatinib a los 5 años el 90% la supervivencia global supera el 90%.

• Factores desfavorables: edad avanzada, tamaño de bazo, trombocitosis intensa,

blastos en sangre periférica.
• Indice de Sokal: estratifica en grupos riesgo bajo, intermedio y alto.
0,116 × (edad en años − 43,4) + 0,0345 × (bazo − 7,51) + 0,188 ×
× [(plaquetas: 700)2 − 0,563] + 0,087 × (blastos -2,10) ∫
Valoración: bajo: < 0,8; intermedio: 0,8-1,2; alto: > 1,2
CASO CLÍNICO
• Paciente varón, trabajador de construcción, de 60 años de edad con antecedentes de
enfermedad coronaria e hiperlipidemia.
• Acude a consulta médica por presentar desde hace 2 meses, fatiga, palpitaciones,
mareos, pérdida de peso y malestar en el cuadrante superior izquierdo del abdomen.
• Examen físico: esplenomegalia palpable 4 cm por debajo del margen subcostal
izquierdo.
• Hemograma: leucocitosis (100,000 mm3) con predominio de neutrófilos y precursores
de neutrófilos (8% mielocitos, 4% metamielocitos), anemia normocítica (hemoglobina =
10,2 g / dL, hematocrito = 35%, media corpuscular hemoglobina = 85 fl) y
(trombocitosis = 600,000/mm3). Basofilia (4%), eosinofilia (3%) y blastos (1%).
CASO CLÍNICO
• Se realizó un aspirado de médula ósea y una biopsia. Mostró una médula hipercelular
(100% celularidad) con proliferación granulocítica.

• Citogenética: t (9; 22) (q34; q11).

• Reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa con transcriptasa (RT-QPCR) para

las transcripciones de ARNm de BCR-ABL1 en la escala internacional en sangre
periférica de 69%.

• La puntuación de riesgo de Sokal se calculó en 0,94 (riesgo intermedio).

 POLICITEMIA VERA
• Se diagnóstica en torno a los 60 años.

• Incidencia de 3 a 6 casos por cada 100.000 habitantes/ año.

• Predisposición genética y relación con radiaciones ionizantes y tóxicos ambientales.

• Se caracteriza por un incremento de la masa eritrocitaria, junto a un incremento mas

moderado de granulocitos y plaquetas.

• Presencia de mutación V617F en el exón 14 del gen JAK2, en más del 95% de casos.

• Mutación del exón 12 del gen JAK2.

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE POLICITEMIA VERA
(OMS 2016)
CRITERIOS MAYORES CRITERIOS MENORES
1) Hb > 16,5 g/dl (Hto > 49) en varones y 16,0g/dl (Hto > 48) en 1) Eritropoyetina sérica baja.
mujeres o masa eritrocitaria > 25% del valor normal.
2) Presencia de la mutación V617F del gen JAK2 en el exón 14
o mutación del exón 12 del gen JAK2.
3) Biopsia de hueso: médula ósea hipercelular con hiperplasia
trilineal.
Diagnóstico con tres criterios mayores o los dos primeros mayores y el criterio menor.
El criterio de la biopsia de médula ósea no se necesita en los casos en que la Hb es > 18,5 g/dl en hombres (hematocrito > 55,5%) y > 16,5 g/dl en
mujeres ( hematocrito > 49,5%), si el criterio de la mutación del gen JAK2 y el criterio menor están presentes.
 CUADRO CLÍNICO
• Inyección conjuntival, hipertensión arterial, síndrome de
hiperviscosidad.
• Síntomas constitucionales.
• En 30 % de los pacientes presentan episodios
trombóticos venosos o arteriales.
• Diátesis hemorrágica.
• Esplenomegalia(70%) y hepatomegalia(50%).
• Caracteristicamente: prurito, síntomas digestivos y
eritromelalgia.
 PRONÓSTICO Y EVOLUCIÓN
• Mediana de supervivencia supera los 15 años. Evolución crónica.
a) Fase prepolicitémica: eritrocitosis mínima o leve, silente durante años, pero ya existe
una panmielosis medular.

b) Fase de estado: signos y síntomas de la enfermedad.

c) Fase de aceleración: (en el 30% de los pacientes). Metaplasia mieloide con

hematopoyesis extramedular, seguida de una mielofibrosis con transformación a
leucemia aguda como episodio final hasta en el 10% de los casos.
Hidroxiurea, interferón alfa y Ruxolitinib.
Amaru Lucana Ricardo*, Vera Carrasco Oscar**
Rev Med La Paz, 22(2); Julio - Diciembre 2016
 ETIOPATOGENIA

Eritrocitosis Patológica de Altura: Adaptación genética inadecuada a grandes alturas,

superiores a 2.500 msnm; donde los progenitores hematopoyéticos de la médula ósea
presentan una hipersensibilidad a la eritropoyetina, seguida de una eritropoyesis
incrementada y una disminución de la apoptosis en la linea eritroide.

Eritrocitosis Secundaria: Incremento de la eritropoyetina sérica, está asociada a patologías

cardiopulmonares, enfermedades neoplásicas y obesidad.
 TRATAMIENTO DE LA ERITROCITOSIS SECUNDARIA

1.- Flebotomia (sintomático).

2.- Mantener el cuadro clínico estable y evitar recaídas.
• Flebotomía
• Atorvastatina, Simvastatina.
• Ácido acetlsalicílico .
• Warfarina .
Uso de estatinas: antiproliferativos, pro-apoptóticos, antiangiogénicos, antitrombóticos
mejoría la disfunción endoltelial.
CASO CLÍNICO
• Paciente varón de 60 años que presenta prurito intratable.
• Evaluado por médico general quien notó múltiples excoriaciones en piel, pero sin salpullido. Le
recetaron antihistamínicos. y esteroides crema. Una semana después, regresó, quejándose de
persistente prurito, junto a plétora facial y eritematosa doloroso en los dedos.
• Examen físico: eritromelalgia de ambas manos, en piel múltiple excoriaciones y
esplenomegalia palpable.
• Signos vitales que incluyen saturación de oxígeno fueron dentro de los límites normales.
• Hemograma: WBC = 12,000/ mm3, Hemoglobina = 20 g / dL, hemoglobina corpuscular media:
85 fl y plaquetas = 830,000/mm3.
• Eritropoyetina sérica de 2U / L (normal, 7 a 20 U / L) y la presencia de una mutación JAK2
V617F.
• EL paciente fue flebotomizado e inicio hidroxiurea con aspirina; con mejoría del prurito y
eritromelalgia de ambas manos.
 TROMBOCITOSIS ESENCIAL

• Incremento de plaquetas junto a hiperplasia megacariocitica en médula ósea.

• Incidencia anual 0,5 a 2,5 casos por 100,000 habitantes.

• Se diagnóstica en torno a los 60 años y 2/3 de los casos son mujeres.

• 15% de los casos tienen menores de 40 años.

• SMP más frecuente y de buen pronóstico.

CUADRO CLÍNICO

• Sintomático en 40-50% de los casos.

• Trombosis (arterial y venosa): en pequeños

vasos (acrocianosis) y grandes vasos.

• Hemorragias (plaquetas entre 1 o 1,5 millones).

• Esplenomegalia en un tercio de casos.

 DIAGNÓSTICO
• Hemograma: plaquetas >450,000, leucocitos moderadamente elevados y Hb variable.

• Frotis de sangre periférica: plaquetas anormales gigantes, bizarras, fragmentadas etc.

• Pruebas de plaquetas funcionales alteradas.

• Médula ósea: hiperplasia de megacariocitos.

• Estudio molecular: 50-60% de mutación JAK2 V617F, un 15- 25% mutaciones gen de la
calreticulina, y 3-5% mutaciones del gen MPL.
•
 CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE TROMBOCITOSIS ESENCIAL
(OMS 2016).
CRITERIO MAYOR:
Trombocitosis persistente mayor de 450,000.
Biopsia medular con proliferación megacariocítica a expensas de formas maduras de núcleo polilobulado.
Ausencia de criterios para PV, LMC, MFP o SMD.
Presencia de la mutación V617F de JAK2, CALR o MPL.
CRITERIO MENOR:
Presencia de un marcador clonal o ausencia de evidencia de trombocitosis reactiva o secundaria.

DX: cuatro criterios mayores o de los primeros tres mayores y el criterio menor.
 TRATAMIENTO
1) Si no hay manifestaciones clínicas (50-60% de casos) y sin factores de riesgo no se
trata.

2) Factores de riesgo: edad >60 años, antecedente de trombosis y hemorragia, plaquetas

>1millón 500mil.
• Aspirina.
• Hidroxiurea.
• Anagrelida (segunda linea).
• Interferón alfa(tercera línea y embarazadas).
 CASO CLÍNICO

• Paciente de 40 años, paisajista, previamente sano, manifiesta fatiga y

cefalea.
• Hemograma: plaquetas 1millón 60 mil/mm3. Fue referido a hematólogo,
cuya evaluación incluyó estudios de hierro y marcadores inflamatorios que
fueron dentro de los límites normales.
• Hibridación fluorescente in situ (FISH) para BCR-ABL1 y las pruebas de JAK2
V617F fueron negativo,
• Pero si tenía mutación de calreticulina.
• Su médula ósea estaba ligeramente hipercelular con hiperplasia
megacariocítica madura y sin brosis de reticulina.
 MIELOFIBROSIS PRIMARIA

• Se llama también metaplasia mieloide agnogénica (hematopoyesis

extramedular en el bazo e hígado debido a que la hematopoyesis medular es
ahogada por la fibrosis) y osteomieloesclerosis (neoformación ósea).

• La hematopoyesis extramedular en el bazo ( contribuye a esplenomegalia) y

en el hígado (hepatomegalia).

• Por la fibrosis medular, pancitopenia.

 CUADRO CLÍNICO
•

• En mayores de 60 años, sin predominio de sexo.

• El 20 % son asintomáticos en el momento del diagnóstico.
• Anemia en 50 % de casos al diagnóstico.
• Sintomatología constitucional y por esplenomegalia.
• Trombocitopenia en el 31 % de los pacientes(hemorragias).
• Hipertensión portal.
• Hematopoyesis extramedular en diferentes tejidos (raro).
• Trombósis en 11 % de los pacientes.
 MIELOFIBROSIS PRIMARIA

• En sangre periférica: leucoeritroblastosis (glóbulos rojos nucleados y

precursores granulocíticos que abandonan la médula ósea) y dacriocitos.

• Incremento de células hematopoyéticas CD34 +, en sangre periférica.

 DIAGNÓSTICO

• Frotis sangre periférica: reacción leucoeritroblástica y dacriocitos.

• Aspirado de médula ósea: punción blanca.

• Biopsia hueso(clave): grado variable de hiperplasia hematopoyética(fases

iniciales), fibrosis reticulinica, fibrosis colágena y osteoesclerosis (fases finales).

• Estudio molecular: El genotipo JAK2 V617F (60 %), mutación en CALR (25%),
mutaciones en MPL (5 %) y triple negativos (10-15%) de casos.
• Lámina periférica. • Biopsia de hueso
 PRONÓSTICO

• Curso crónico, progresiva pancitopenia y síntomas de esplenomegalia.

• La mayoría tiene una supervivencia mayor de 10 años.

• En un tercio evolución rápida con mediana de supervivencia que no supera

los 3 años ( Hb< 10, síntomas constitucionales, blastosis en sangre periférica
y alteraciones citogenéticas).
 TRATAMIENTO
a) Observación en casos asintomáticos(30%).
b) Sintomáticos:
• Anemia: paquete globular, eritropoyetina, andrógenos.
• Trombocitopenia o esplenomegalia moderada: hidroxiurea.
• Antiangiogénicos: talidomida y lenalidomida.
• Esplenectomia.
• Trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos es la única
opción curativa. En jóvenes . Mortalidad es alta.
CASO CLÍNICO
• Paciente de 71 años con antecedentes de cáncer de próstata, estado post
prostatectomía y gota.
• Refiere saciedad temprana, dolor en hipocondrio izquierdo y sudoración nocturna.
• Examen físico: esplenomegalia gigante(15 cm por debajo del margen subcostal
izquierdo).
• Hemograma: Leucocitosis: 21,000/mm3, anemia normocítica (Hb = 9,4 g / dl), y
plaquetas normales (292,000/mm3) .
• Frotis de sangre periférica reveló blastos circulantes, dacriocitos, glóbulos rojos
nucleados y glóbulos blancos inmaduros (mielocitos y metamielocitos).
• Una biopsia de médula ósea era hipercelular con hiperplasia megacariocítica y
atipia, blastos medulares del 4% y fibrosis de reticulina grado MF-2.
• Mutación del genJAK2-V617F se detectó.
• Citogenética de la metafase mostró 46, XY, del (13q) en los 20 metafases
examinadas.