1.

ASPECTOS INMUNOLÓGICOS DEL EMBARAZO

● Relación Inmunológica entre madre y feto:

En las mujeres embarazadas, la adaptación local del sistema inmunológico materno

permite una coexistencia exitosa entre la madre y el semi-aloinjerto que es el feto /
placenta que expresa genes maternos (propios) y paternos (no propios).

Los mecanismos que participan de manera importante en la tolerancia inmunológica del

embarazo comprenden desde la concepción y fertilización, que continúa con la
implantación y progresa constantemente hasta alcanzar un embarazo a término.

● Feto como semi-aloinjerto:

La implantación podría ser controlada por una respuesta inmune materna, mediada por
Linfocitos T, fundamentalmente Linfocitos T Natural Killer, reconociendo aloantígenos
paternos expresados por la placenta (trofoblasto).

Las respuestas inmunitarias adaptativas citotóxicas se reducen, se omiten o incluso se

anulan, mientras que se mejora la inmunidad adaptativa reguladora. Por el contrario, la
inmunidad innata (natural) permanece intacta, con dos propósitos: uno, continuar
proporcionando defensa al huésped contra la infección, y dos, interactuar con los tejidos
fetales para promover la placentación y el embarazo exitosos.

En el proceso se incluyen factores fetales, maternos y placentarios, como ocurre con el

acoplamiento de los factores celulares y moleculares que pone en evidencia la pobre
expresión de moléculas clase I del complejo principal de histocompatibilidad (MHC-CI)
sobre células del trofoblasto, la inhibición de las respuestas citotóxicas de células Natural
Killer especializadas del útero (uNK) , el balance de citoquinas Th1/Th2 de células T, la
actividad inmunosupresora de las T reguladoras; varias moléculas con acción
inmunomoduladoras como progesterona, indoleamina (2,3)-dioxigeneasa y glicodelina,
entre otros. La actividad fagocítica, complemento y la función de NKs, entre otras,
garantizan la protección local en la interfase materno-fetal, mientras que las respuestas
del sistema inmune adaptativo (activación de células T y B) generan la condición de
tolerancia sistémica para evitar el rechazo del feto.

Existen estudios que muestran que la pérdida de esta tolerancia inmunológica se asocia
con abortos espontáneos, preeclampsia, eclampsia, entre otras patologías del embarazo

La respuesta de rechazo a tejidos extraños está basada en la expresión del Antígeno

Leucocitario humano (HLA), genes localizados en el locus del complejo mayor de
histocompatibilidad del cromosoma 6.

● Trofoblasto:

El trofoblasto, componente fetal de la placenta, se origina del trofoectodermo y está

constituido por varias poblaciones que tienen características morfológicas y anatómicas
diferentes. Las vellosidades placentarias contienen dos capas: el sincitiotrofoblasto y el
citotrofoblasto velloso. Parte del citotrofoblasto migra de las vellosidades y se convierte
en el citotrofoblasto no-velloso el cual invade el lecho placentario, el intersticio y las
arterias espirales maternas y también forma parte de las membranas cariónicas que
rodean el feto

células trofoblásticas fetales son la capa de células específicas que protege al embrión a
partir de los componentes del sistema inmune materno dedicados a la destrucción de
tejidos extraños. La masa celular interna y el embrión resultante están aislados y
protegidos debajo de una capa de células trofoblásticas durante el embarazo
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 ● Citotrofoblasto

Une la placenta a la decidua materna, ancla el corion embrionario al endometrio materno

y erosiona los capilares del endometrio materno para el desarrollo de la circulación
placentaria

Citotrofoblasto extravelloso: Reside en el tejido uterino materno HLA

Citotrofoblasto velloso:

Trofoblasto endovascular:

Estas subpoblaciones de trofoblastos están expuestas de manera variable a elementos

hematopoyéticos maternos en la decidua.

● Sincitiotrofoblasto:

Es una membrana expuesta directamente a la sangre materna y por lo tanto a los

efectores inmunes. Esta membrana rodea al feto y funciona como una membrana de
diálisis que participa en intercambios bidireccionales de moléculas que entran y salen de
la circulación fetal.

Existen distintos tipos de HLA en la superficie del Sincitiotrofoblasto, se ha demostrado

que la expresión del HLA-G que es monomórfico no desencadena la respuesta
inmunológica de rechazo al feto.

● Decidua:

Formada por células derivadas de los fibroblastos del endometrio de la madre. Rica en
vasos en forma de espiral invadidos por los trofoblastos endovasculares de la placenta.
Alrededor de 40 % de las células deciduales son células de la inmunidad innata. Una
proporción considerable, tomando en cuenta que el útero no es un órgano linfoide.
Durante un embarazo normal la decidua está poblada por una gran variedad de
leucocitos, en su gran mayoría pertenecientes a la inmunidad innata (neutrófilos,
macrófagos, células asesinas naturales y células dendríticas), que son células que
cumplen múltiples funciones como la fagocitosis, producción de citoquinas y de
metabolitos del oxígeno, como el óxido nítrico (ON), anión superóxido, entre otros;
también quimiotaxis, liberación de prostaglandinas, proteínas de fase aguda y péptidos
antimicrobianos. Las células inmunológicas más abundantes en la interfase materno-
fetal son las NK uterinas, que constituyen aproximadamente el 70 % de todas las células
inmunológicas presentes en este tejido, con función fundamentalmente
inmunomoduladoras más que citotóxicas.
Tiene diversas funciones biológicas , nutritivas , estructurales e inmunológicas, es un sitio de
inmigración, desarrollo y funcionamiento de linfocitos, que sirven como.

➢ Estimulantes del crecimiento

➢ Inmunosupresores
➢ Limpiadores del detritus
➢ Procesamiento de Antígenos
➢ Funciones de células NK

Conclusiones:
1. El feto se comporta como un injerto semialogénico, con un amplio repertorio
deestrategias de evasión del sistema inmunológico materno a través del trofoblasto,
contribuyendo a la sobrevivencia del feto durante la gestación.
 2. Las respuestas inmunitarias adaptativas citotóxicas se reducen, se omiten o
inclusose anulan, mientras que se mejora la inmunidad adaptativa reguladora.
3. La inmunidad innata (natural) permanece intacta, con dos propósitos: uno,
continuarproporcionando defensa al huésped contra la infección, y dos, interactuar
con los tejidos fetales para promover la placentación y el embarazo exitosos.

2. REACTIVIDAD INMUNOLÓGICA MATERNA DURANTE EL EMBARAZO

● Hormonas sexuales
➢ En condiciones normales, en las mujeres y en hembras de otras especies, los
estrógenos y la progesterona, favorecen la predominancia de la respuesta
inmune humoral. Este hecho resulta beneficioso para la gestación.
➢ Los estrógenos estimulan la producción de anticuerpos, alteran la actividad de
los linfocitos T periféricos aumentando los linfocitos T reguladores (Treg),
reducen el número y la actividad de células NK, aumentan el número y la
actividad de granulocitos y macrófagos, reducen la estimulación osteoclástica
mediante la disminución de interleuquina 1 (IL-1) y el factor de necrosis
tumoral a (TNFa), disminuyen la presentación antigénica por parte de las
células dendríticas y aumentan las citoquinas tipo Th2.
➢ La progesterona inhibe la activación y proliferación linfocitaria, aumenta la
apoptosis de linfocitos T y B, inhibe la generación y la actividad de células
killer-T, inhibe la producción de anticuerpos, favorece la sobrevida de injertos
y reduce las citoquinas de tipo Th1. Además induce la producción del Factor
Bloqueante Inducido por Progesterona (PIBF), la Proteína endometrial
asociada a Progesterona 14 (PP14) también denominada Glicodelina A y
Galectina 1 (Gal-1) todos los cuales actúan como factores
inmunomoduladores. Las concentraciones elevadas de progesterona pueden
suprimir la respuesta inmunitaria materna. Por ejemplo, la progesterona altera
el equilibrio de las células T helper tipo 1 (Th1) / células T helper tipo 2 (Th2)
e inhibe la producción del factor de necrosis tumoral (TNF) alfa en
macrófagos de ratón y humanos .
➢ Los efectos inmunomoduladores de la P4 son mediados por una proteína
llamada factor bloqueador inducido por progesterona (PIBF). El PIBF es
sintetizado por la acción de P4 en los linfocitos de mujeres embarazadas
sanas. El incremento del PIBF en linfocitos bloquea la acción de la fosfolipasa
A2, evitando así la liberación del ácido araquidónico y la producción de
prostaglandinas y/o leucotrienos, lo que conduce a su vez a la disminución de
la producción de IL-12 dependiente de esta vía.
Paralelamente, se inhibe la actividad de las células "natural killer" (NK) que
son activadas por IL-12.
➢ Experimentos in vivo e in vitro muestran que en linfocitos activados y tratados
con PIBF se induce la producción de citocinas de tipo Th2 (IL-3, IL-4 e IL-10)
capaces de suprimir la diferenciación a Th 1. El mecanismo propuesto para
explicar este hecho es por la interacción del PIBF con las proteínas
transductoras de señales y activadoras de la transcripción (STATs), las cuales
juegan un papel importante en la síntesis y vías de señalización de las
citocinas.
➢ La progesterona ejerce inhibición sobre la producción de citocinas
proinflamatorias inducidas por NF-KB.
➢ Además la progesterona interactúa con los canales de potasio en la
membrana celular, disminuyendo la concentración de calcio y en
consecuencia evitando la activación de NF-AT.
 ➢ Las concentraciones séricas de P4 secretada por las células de la placenta
son suficientes para bloquear los canales de K+ en los linfocitos circulantes
en la interfase materno-fetal, mostrando un mecanismo que contribuye al
efecto inmunosupresor que presenta la P4.
➢ Algunas citocinas derivadas de las células Th2 como IL-4 e IL-6 estimuladas
por la presencia de P4, inducen la liberación de la gonadotropina coriónica
humana (hCG) del trofoblasto y esta hormona a su vez estimula la secreción
de P4, estableciéndose una estrecha relación entre el sistema endocrino y el
inmunológico.
➢ Por lo tanto, el aumento de los niveles de los esteroides sexuales durante la
gestación, favorece el no rechazo materno-fetal al inhibir la acción de células
citotóxicas y aumentar la producción de citoquinas antiinflamatorias,
inclinando la balanza hacia una respuesta tolerogénica.
● Citoquinas
➢ En 1993, Wegmann y col. crearon la “hipótesis inmunotrófica” en la que
postularon que, durante el embarazo, el equilibrio fisiológico entre las
citoquinas Th1/Th2 es cambiado hacia la actividad Th2. A esto lo llamaron el
“fenómeno Th2”. Según esa hipótesis, la actividad Th1 es incompatible con un
embarazo viable.
➢ En el año 2005 el “fenómeno Th2” postulado por Wegmann fue replanteado
por Wilczynski, ya que existe evidencia de que, tanto en el momento de la
implantación como en el parto, la balanza se inclinaría hacia las citoquinas
Th1.
➢ Dentro de las citoquinas más importantes que se producen durante la
implantación están las del sistema de la interleuquina 1 (IL-1), compuesto por
IL-1a, IL-1b, el antagonista del receptor (IL-1ra) y los receptores IL-1r tI y tII.
➢ Se postula que el sistema de la IL-1 permite una comunicación entre el
blastocisto con el endometrio uterino en una manera paracrina, aumentando
la receptividad endometrial mientras que el blastocisto todavía está en el
camino hacia el útero.
➢ Otra citoquina fundamental para la implantación embrionaria es el factor
inhibitorio de leucemias (LIF). El LIF es una citoquina proinflamatoria que
regula la proliferación y diferenciación in vitro de células de los linajes
hematopoyéticos, embrionarios, osteoblásticos, nerviosos y endoteliales. Se
ha demostrado en ratones transgénicos que el LIF también tiene un
importante papel en el proceso de la implantación. Durante el período
preimplantacional el LIF es expresado por el endometrio y el blastocisto.
➢ Aunque aún no se conoce la función exacta del LIF-R “embrionario”, se
presume que el LIF media señales entre las células inmunocompetentes de la
decidua y el trofoblasto. Además, la comunicación entre el embrión y el
endometrio es bidireccional. El blastocisto también produce LIF, de tal modo
que ejercería un control sobre el endometrio materno.
➢ La predominancia de las citoquinas Th1 en el momento de la implantación
favorecería la presentación de los antígenos paternos, a la actividad de las
células NK y las células Killer activadas por linfoquinas (LAK), lo que evitaría
la penetración trofoblástica excesiva.
➢ Durante el parto normal o prematuro, existe un aumento de citoquinas como
IL-12, TNFa, IFNg, IL-8 e IL-12, lo cual favorecería la activación de
macrófagos, neutrófilos y células NK. Estas citoquinas producirían un
aumento de prostaglandinas (que facilitarían las contracciones uterinas) y de
metaloproteasas (que facilitarían el desgarro y dilatación cervical). Estas
observaciones llevaron a modificar el paradigma de la respuesta Th2 en el
embarazo, hacia el concepto de “cooperación Th1-Th2”.
 ➢ En la actualidad se sabe que también existen otros patrones de secreción de
citoquinas dados por los linfocitos Th3, productores del factor de crecimiento y
transformación beta (TGFb) y los linfocitos T reguladores de tipo 1 o
adaptativos (Tr1) que producen IL-10. Ambos tipos de células y citoquinas
estarían regulando la respuesta inmune materna hacia la tolerancia
embrionaria, por lo tanto el paradigma Th1/Th2 ha sido rectificado y hoy se
considera que existe un tipo de regulación Th1/Th2/Th3/ Tr1.
➢ Las células Th17 pueden jugar un papel importante en el rechazo de
antígenos embrionarios y por lo tanto pueden ser perjudiciales para el
mantenimiento del embarazo.
➢ En el útero, la progesterona estimula la expresión de mRNA de las
quimiocinas CXCL10/IP-10, CX3CL1/Fractalquina y CCL2/MCP-1 en células
del estroma, resultando en un aumento de la capacidad migratoria de las
células NK periféricas durante la preñez. Además estos compuestos
desempeñan un papel importante en la dilatación del cuello uterino y las
contracciones del miometrio.
● Anticuerpos
➢ La predominancia de la respuesta Th2/Th3/Tr1 resulta en un aumento de la
respuesta inmune tolerogénica. Se favorece la producción de anticuerpos y
en particular, para el mantenimiento del embarazo viable, resulta importante
el mayor título de anticuerpos bloqueantes o asimétricos.
➢ Los anticuerpos bloqueantes tienen un grupo glicosilado (predominantemente
manosa) en uno de los fragmentos F(ab) de la molécula de IgG. Debido a
esto el fragmento F (ab) no puede unir grandes ligandos y de este modo el
anticuerpo se une de manera monovalente al antígeno y solo lo bloquea. Por
lo tanto estos anticuerpos estarían protegiendo al embrión del ataque
materno.
➢ Como en toda respuesta inmunológica, se estarían generando anticuerpo (Ac)
anti-idiotipo frente a los anticuerpos que se van formando. Así frente al
idiotipo del Ac-1 se formará el Ac-2, frente al idiotipo del Ac-2 se producirá el
Ac-3 y así sucesivamente. Estas redes idiotípicas actuarían regulando la
respuesta inmunológica de acuerdo a lo propuesto por Niels Jerne quien
obtuviera el premio Nobel en 1984 por este descubrimiento.
● Proteínas inmunomoduladoras
➢ Proteína endometrial asociada a progesterona (PP14) o glicodelina A:
Esta proteína es producida y secretada por las células del tejido glandular del
endometrio, del ovario, de mama, la médula ósea y vesículas seminales.
Aumenta su producción a partir del período preimplantacional y alcanza su
pico durante el primer trimestre de embarazo. Se sabe que impide el
reconocimiento y unión del ovocito con el espermatozoide por lo tanto si se
produjera un pico de esta proteína cercano a la ovulación, esto impediría la
fecundación. También se sabe que impediría el reconocimiento del antígeno
por parte de las células inmunocompetentes. Además inhibiría, la proliferación
de linfocitos, la producción de citoquinas tipo Th1, la actividad de LT
citotóxicos y de células NK.
➢ Factor bloqueante inducido por progesterona (PIBF): Es producido por los
linfocitos de las mujeres embarazadas, en los cuales aumenta la expresión
del receptor para progesterona. Se sabe que el PIBF tiene la capacidad de
incrementar la producción de citoquinas Th2 in vitro (IL-3, IL-4, IL-10) y
bloquear la secreción de IL-12 por los linfocitos periféricos de mujeres
embarazadas. Inhibe la fosfofolipasa A2 y por lo tanto inhibe la síntesis de
prostaglandinas y leucotrienos, disminuyendo la producción de IL-12 que es
una citoquina capaz de activar a las Th1 y aumentar la actividad de células
 NK. Como resultado final, se favorece la producción de citoquinas tipo Th2.
Druckmann y Druckmann han propuesto un mecanismo de regulación
inmunológica que se produciría durante la gestación. El mismo postula que
niveles altos de progesterona inducen la producción de PIBF con la
consecuente generación de citoquinas Th2 que favorecen el embarazo,
mientras que concentraciones bajas de progesterona no gatillan la producción
de PIBF y se producen citoquinas Th1 que llevarían al aborto.
➢ Galectinas: Otras proteínas que son cruciales en la respuesta inmunológica
son las galectinas. La galectinas (Gal) son proteínas que se unen a glicanos
de la superficie celular. Dentro de las galectinas, la Gal-1 juega un papel
fundamental como inmunomoduladora puesto que actúa por distintos
mecanismos: regula la proliferación y supervivencia de linfocitos T efectoras,
favorece el recambio leucocitario, bloquea la secreción de citoquinas
proinflamatorias Th1 y aumenta las citoquinas Th2. Se ha demostrado la
expresión de Gal-1 en endometrio en fase secretoria y en tejido decidual y ha
sido comprobada una interregulación entre esta proteína y las hormonas
sexuales femeninas, ya que tanto el estradiol como la progesterona aumentan
la producción de Gal-1 y Gal-1 induce la producción de progesterona. En
ratonas preñadas y sometidas a estrés, el tratamiento con progesterona
produjo un aumento de los niveles de Gal-1. Asimismo, si estas ratonas eran
tratadas con Gal-1 se producía un aumento en los niveles de progesterona,
de PIBF, IL-10 y en el número de linfocitos T reguladores.
➢ HLA-G: Los antígenos HLA-G son moléculas no clásicas dentro de los
antígenos del CMH de clase I. Se describieron inicialmente como unos HLA
diferentes, los cuales se expresaban selectivamente en la interfase materno-
fetal (en las células del citotrofoblasto) observándose además que estas
moléculas se unían a los receptores inhibitorios de las células NK uterinas,
contribuyendo de tal modo a la tolerancia materno-embrionaria. A diferencia
de las otras moléculas de los HLA de clase I, los HLA-G se caracterizan por
su polimorfismo mínimo (9 alelos), por su distribución restringida a ciertos
tejidos, y por sus características biológicas que llevan a tolerancia
inmunológica. Existen siete isoformas, 4 de membrana (HLA-G1 a G4) y 3
formas solubles (G5 a G7), todas se producen por empalme alternativo del
transcripto primario de HLA-G. Además existen otras formas solubles
llamadas sHLA-G (por shed HLA-G) que se pueden generar por la proteólisis
de los HLA-G de membrana. xiste una fuerte evidencia que los HLA-G juegan
un importante papel en la immunosupresión materno-fetal, dado que por
diferentes mecanismos los HLA-G son capaces de regular la actividad de
células NK, linfocitos T y células presentadoras de antígenos (CPA). Así por
ejemplo: Inhiben la actividad citotóxica de células NK y linfocitos T, inhiben la
proliferación de estas células a través de receptores inhibitorios ILT-2, e
inducen su apoptosis vía CD8, inducen células NK y linfocitos T supresores y
CPA tolerogénicas. Asimismo, aumentan la expresión de receptores
inhibitorios en NK, linfocitos T y CPA, inhiben la presentación antigénica por la
CPA vía el receptor inhibitorio ILT4, favorecen la producción de citoquinas
Th2 por los linfocitos T e inducen linfocitos Tr1 (productores de IL-10).

Conclusiones:
1.Por medio del conocimiento de la inmunología del embarazo es posible llegar a
entender los procesos de adaptación de la respuesta inmunológica y así desarrollar
alternativas para la manipulación de la respuesta inmune, tal como se hace en el
campo de la vacunación, con lo que en un futuro se podrá proponer el manejo de la
inmunidad aun en el campo de trasplantes de órganos y medicamentos
inmunosupresores.
2.Una superproducción de las células de NK es una de las primeras causas de la falla
del embarazo. La actividad de las células de NK es propulsada por los niveles de la
alto-tensión o por una enfermedad autoinmune.
3. Dentro de los anticuerpos que produce la gestante, el grupo más importante son los
anticuerpos bloqueantes, que al contener una manosa en una de las regiones Fab, no
permite que haya una adecuada formación del complejo Ag-Ab por lo que no se
induce al daño del embrión, estos anticuerpos solo bloquean a los antígenos paternos
de este.

3. REACTIVIDAD INMUNOLÓGICA AL FETO:

El feto está protegido gracias a la madre de las diferentes agresiones externas, esto
quiere decir que su sistema inmunológico no necesita que sea operativo, sin embargo, al
momento del nacimiento el neonato va a estar expuesto a una serie de elementos
extraños por lo que necesitará disponer de esta protección, así como una preparación
para la ejecución de las defensas necesarias para su protección inmunológica. El feto se
desarrolla dentro de un ambiente estéril, pero esto no quiere decir que en ocasional haya
una exposición a distintos microorganismos que puedan alcanzar el claustro materno o
el medio interno del feto. De esta forma, ya desde muy temprano del propio desarrollo de
los distintos órganos y sistemas, los elementos relacionados con la inmunidad también
tienen lugar.
El sistema inmunológico proviene de las células precursoras del sistema
hematopoyético, cuya mayor fuente es el saco germinal hasta la tercera semana de vida
fetal, seguido del hígado fetal a las ocho semanas y finalmente por la médula ósea
después del quinto mes de gestación. Durante la vida intrauterina, estas células son
sometidos al efecto de un microambiente especializado, tales como el de la médula ósea
y el timo, respondiendo a la señales de estimulación proliferación y diferenciación,
resultando en la proliferación y diferenciación, para así formar el sistema inmune innato y
el adaptativo.
Es en las semanas 5 y 6 de gestación, donde la inmunidad innata está representada por
macrófagos en el hígado y la sangre y en cuanto a la Inmunidad celular, existen
precursores de las células T en el hígado.
Entre las 9-10 semanas de embarazo, en la Inmunidad Innata se inicia la síntesis de
complemento y se encuentran células NK en el hígado. En la inmunidad humoral
encontramos precursores de células B en el hígado y en la Inmunidad celular hay
precursores de las células T en el timo.
A las 12 a 14 semanas en la Inmunidad innata se encuentran macrófados en nódulos
linfoides y células presentadoras de antígenos con HLA mayor clase II. En la Inmunidad
humoral hay células pre-B con IgD, IgG e IgA y en la inmunidad celular encontramos las
células T CD4+ y las CD8+ en el timo, hígado y bazo. Aquí se inicia la transferencia
pasiva de la IgG materna.
Entre las semanas 16 y 17. la inmunidad innata tiene macrófagos maduros en el hígado
y neutrófilos circulantes; y en la inmunidad humoral hay un gran número de células B en
el bazo, sangre y médula ósea; y en cuanto a la inmunidad celular hay células T
Entre las 20 a 30 semanas, la inmunidad humoral, ya las células B secretan anticuerpos
y en la Inmunidad celular hay un incremento de los linfocitos T secretoras de citoquinas;
a la vez se incrementa el transporte de IgG a través de la placenta.
Los monocitos ya son funcionales durante las últimas semanas de gestación. Tener en
cuenta que las proteínas del complemento no son transferidas a través de la placenta,
por lo que el feto debe fabricarlas por sí mismo.
La inmunidad sérica durante la vida fetal se da por la transferencia de IgG maternas que,
mediante un sistema complejo logran alcanzar la circulación fetal, desde la madre. De
 todas las Inmunoglobulinas la única que atraviesa la barrera placentaria es la IgG, se
inicia la transferencia de IgG materna entre las 12 y 14 semanas. El nivel de IgG en el
feto a término excede generalmente el del nivel de IgG materna debido al transporte
placentario activo.
En la edad fetal se sintetizan pequeñas cantidades de IgM desde aproximadamente los
cuatro meses y medio del embarazo, pero en cantidad escasa, aunque en los fetos
infectados en útero se estimulan la producción de IgM y ocasionalmente IgA, pero
raramente su propia IgG, aunque sí es capaz de producirla también si fuera necesario.
Los prematuros nacidos antes de las 32 semanas de gestación tienen una profunda
deficiencia de IgG.
A medida que se avanza en el embarazo, el feto alcanza mayor provecho, tanto en lo
referente al traspaso pasivo de IgG materna, como en la propia maduración de sus
defensas y sistema inmune, con ello verificamos que el recién nacido tiene capacidad de
respuesta. La inmunidad celular comienza al final del primer trimestre, cuando el hígado
comienza a liberar linfocitos B y el timo linfocitos T.
Conclusiones:
1. Así como se desarrollaron los diferentes sistemas y órganos, el sistema inmune
también tendrá lugar a partir de la quinta semana de gestación, en donde
comenzará a producirse las principales defensas del cuerpo tanto de la
inmunidad innata y adaptativa (celular y humoral).
2. El feto tiene la capacidad de producir sus propias inmunoglobulinas como un
mecanismo de supervivencia, ya sea para enfrentar el abrupto cambio de medio
hacia la vida extrauterina, o para hacer frente a una posible infección connatal en
el útero.
3. El feto tiene el beneficio del ambiente protector intrauterino, el cual se encuentra
fortificado por las barreras mecánicas, aquí recibe un buen aporte de anticuerpos
maternos y desarrolla un sistema inmune capaz de reaccionar a antígenos y
microbios extraños.

4. INMUNOLOGÍA DEL TROFOBLASTO:

Inmunogenicidad de los trofoblastos

Las células trofoblásticas son las únicas células derivadas del feto en contacto directo
con los tejidos y la sangre de la madre. El sincitiotrofoblasto fetal sintetiza y secreta
numerosos factores que regulan la respuesta inmune de las células de la madre tanto en
el sitio de implantación como sistémicamente.

Los antígenos leucocitarios humanos (HLA, human leukocyte antigens) son el análogo
humano del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC, major histocompatibility
complex). Hay 17 genes HLA de clase I, incluidos tres genes clásicos, HLA-A, -B y -C,
que codifican los principales antígenos de trasplante de clase I (clase Ia). Otros tres
genes de clase I, denominados HLA-E, -F y -G, codifican antígenos HLA de clase Ib. Los
antígenos MHC clases I y II están ausentes de los trofoblastos vellosos, que parecen ser
inmunológicamente inertes en todas las etapas gestacionales. Los citotrofoblastos
extravellosos invasivos expresan moléculas MHC de clase I. Por tanto, la capacidad de
estas células para eludir el rechazo de trasplantes es el objetivo de un considerable
número de estudios.

La implantación normal depende de la invasión trofoblástica controlada de la decidua

materna y las arterias espirales. Dicha invasión debe avanzar lo suficiente como para
permitir el crecimiento y desarrollo normal del feto, pero un mecanismo debe regular la
profundidad de la invasión. Ella sugiere que las células dNK, combinadas con la
expresión única de tres genes HLA de clase I específicos en citotrofoblastos
 extravellosos, actúan en concierto para permitir y posteriormente limitar la invasión de
trofoblasto.

Los antígenos de clase I en citotrofoblastos extravellosos se explican por la expresión de

HLA-C clásica y moléculas de clase Ib no clásica de HLA-E y HLA-G. El antígeno HLA-G
se expresa sólo en humanos, con expresión restringida a citotrofoblastos extravellosos
contiguos a tejidos maternos. Los embriones utilizados para la fertilización in vitro no se
implantan si no expresan una isoforma HLA-G soluble. Por tanto, HLA-G puede ser
inmunológicamente permisivo del desajuste del antígeno materno-fetal. El HLA-G tiene
un papel propuesto para proteger los trofoblastos extravellosos del rechazo inmunitario
mediante la modulación de las funciones de dNK. Por último, Goldman-Wohl y asociados
(2000) han proporcionado evidencia de expresión anormal de HLA-G en trofoblastos
extravellosos de mujeres con preeclampsia.

Esquema de un modelo general para el silenciamiento de la transcripción CIITA

(Transactivador de clase II) en trofoblastos. El CIITA PIV está asociado con HDAC
(círculos rojos) en células inducibles por CIITA y trofoblastos en ausencia de IFN-γ, lo que
ayuda a mantener una conformación de cromatina cerrada (representada como barras
ennegrecidas). IRF-2 puede o no unirse constitutivamente al CIITA PIV en células inducibles
por CIITA. Después de la exposición de las células al IFN-γ, STAT-1 (rectángulo azul) se
fosforila (representado por el punto rojo) y posteriormente se dimeriza, se traslada al núcleo
e induce la síntesis de IRF-1 (óvalos amarillos), pero el los niveles de estos factores son
más altos en las células inducibles por CIITA en relación con los trofoblastos. STAT-1 e IRF-
1 se unen a sus elementos respectivos en el PIV en células inducibles por CIITA y reclutan
HAT (círculos de color verde claro) al promotor. Esto conduce a cambios en la cromatina a
una conformación abierta (barras de color gris claro) y al inicio de la transcripción. Por el
contrario, esta secuencia de eventos no ocurre en los trofoblastos y la cromatina permanece
en una conformación cerrada. Todo este proceso siguen las células del trofoblasto para
regular la expresión de CIITA, para evitar formar CMH II que provocaría respuesta inmune
contra el producto.

a. Apoptosis y macrofagos:
La apoptosis es una forma de muerte celular programada caracterizada por la
condensación del citoplasma celular y orgánulos membranas cubiertas de densos
cuerpos apoptóticos y se produce tanto en circunstancias fisiológicas como
patológicas durante el embarazo. La apoptosis representa una serie de eventos
dependientes de la energía, que eliminan el material celular no deseado y al mismo
tiempo evitan una respuesta inmune y el daño a los tejidos circundantes. Hay 2 vías
principales de inducción de la apoptosis, la vía intrínseca (mitocondrial) y la vía
extrínseca (receptor de muerte).

Principales mecanismos inductores de apoptosis de los linfocitos maternos

durante el embarazo humano:

1. Vía de exocitosis dependiente de gránulos (perforina / granzima) La

perforina es un mediador principal de la citotoxicidad a corto plazo. El útero
de la gestante muestra el mayor contenido de perforina en cualquier
condición fisiológica o patológica.En un embarazo saludable, ayudan a
proteger la interfaz maternofetal contra patógenos, controlan la invasión del
trofoblasto extravelloso fetal y crean una inmunotolerancia transitoria local
hacia el feto semialogénico. Ya existen algunos datos sobre los cambios en
las células positivas a la perforina durante los fracasos del embarazo.

2. Vía mediada por enlace intercelular Fas-FasL (Fas / FasL)

Otro mecanismo por el cual el trofoblasto puede escapar al ataque de las
células inmunes maternas es mediante la expresión de ligandos de inducción
de apoptosis como es el ligando de Fas (L-Fas= CD95-L) observado en
placentas humanas, en sincitiotrofoblasto y en el citotrofoblasto velloso y no-
velloso. Este L-Fas se uniría a la molécula Fas (CD95) expresada en los
leucocitos deciduales maternos e inducir su apoptosis.

3. Entrecruzamiento de TNF y TNF-R tipo I (TNF-a)

Las células trofoblásticas humanas también son capaces de para liberar TNF-
a. Una función fisiológica de este TNF-α derivado del trofoblasto podría ser la
inducción de la apoptosis de las células del músculo liso vascular que rodean
las arterias espirales de la decidua materna, mecanismo que podría regular la
remodelación arterial. También se ha demostrado que el TNF-a inhibe el
crecimiento del trofoblasto humano, pero niveles altos directa e
indirectamente conducen a una disfunción endotelial a través de la activación
del sistema de endotelina. El TNF-a tiene varias funciones fisiológicas
durante el embarazo sano en la placenta, como el control de la diferenciación
del citotrofoblasto extravelloso o la invasión del trofoblasto.

4. Sistema receptor TRAIL y TRAIL-R

También la inducción a la apoptosis de las células maternas puede
producirse mediante la unión del “ligando inductor de apoptosis relacionado
con TNF” (TRAIL), expresado en placenta, con su receptor (TRAIL-R)
expresado en leucocitos maternos. El TRAIL es el tercer sistema receptor /
ligando de muerte que regula las respuestas apoptóticas intercelulares en el
sistema inmunológico. El TRAIL, expresado en células NK, células T, células
NKT, células dendríticas y macrófagos, demostró tener funciones
inmunosupresoras, inmunorreguladoras, provirales o antivirales y de
inmunovigilancia tumoral.

Apoptosis e implantación
El trofoblasto altera el endotelio y provoca la pérdida del músculo liso subyacente, lo
que permite una mayor invasión del trofoblasto de la decidua. Incluso la
remodelación vascular puede ser controlada indirectamente por el trofoblasto
intravascular que estimula las células endoteliales para secretar quimiocinas. Estas
quimiocinas atraen leucocitos deciduales, particularmente células asesinas naturales
uterinas y macrófagos, lo que conduce a la apoptosis de las células del músculo liso
vascular. En la preeclampsia y la RCIU, puede haber una reducción en el número de
 células trofoblásticas dentro de las arterias espirales, lo que se ha asociado con un
aumento de la apoptosis y un tamaño luminal reducido.

Apoptosis en vellosidades placentarias

El sincitiotrofoblasto forma una barrera entre las circulaciones fetal y materna y es
esencial para las funciones inmunológicas, endocrinas y nutricionales normales de la
placenta. La cantidad de apoptosis en las vellosidades placentarias cambia durante
el embarazo normal, siendo más baja en el primer trimestre, aumenta en el tercero y
se acelera notablemente después de las 40 semanas de gestación. Se han
identificado niveles elevados de apoptosis del trofoblasto velloso en patologías
placentarias, incluida la pérdida temprana del embarazo, preeclampsia, RCIU y
enfermedad trofoblástica gestacional, incluida la mola hidatidiforme parcial y
completa y el coriocarcinoma.

Macrofagos
Los macrófagos constituyen de 20 a 30% de los leucocitos de la decidua y su
número permanece constante durante el embarazo. Los macrófagos cooperan con
las células del trofoblasto durante la implantación, participan en la remodelación de
la vasculatura uterina, degradan la matriz extracelular, regulan de manera importante
la apoptosis y remueven de estas células lo que es crítico para el desarrollo
embrionario. Algunas de sus funciones favorecen la tolerancia inmunológica contra
el tejido fetal y en la etapa del parto participan en la dilatación cervical en su inicio, a
través de prostaglandinas y citocinas proinflamatorias.
De acuerdo a lo postulado por Mor durante el embarazo normal, la implantación del
embrión genera una cierta cantidad de células apoptóticas a nivel del endometrio. La
eliminación de estas células apoptóticas promueve, en los macrófagos, la producción
de citoquinas antiinflamatorias e inmunosupresoras y de factores del crecimiento, los
cuales pueden favorecer la supervivencia del trofoblasto induciendo la expresión de
factores anti-apoptóticos y manteniendo la tolerancia inmune. En embarazos
complicados, como los que se producen por una implantación defectuosa del
embrión, se produciría un aumento significativo en el número de células
endometriales apoptóticas. Esta apoptosis aumentada puede recargar la capacidad
eliminatoria de los macrófagos y promover la producción de citoquinas pro-
inflamatorias que favorecen la muerte del trofoblasto.

b. Metabolismos del triptófano y transporte de hierro:

Las células del trofoblasto son las únicas que producen Indolamina di-oxigenasa
(IDO) que es una enzima que cataboliza el triptófano y se ha observado que resulta
esencial para la preñez exitosa en ratones. La IDO podría actuar catabolizando el
triptófano en la placenta, y la disminución o ausencia de este aminoácido implica la
pérdida de la actividad de linfocitos T que requieren triptófano, protegiendo al
embrión del ataque citotóxico materno. .Esta evidencia inicial obtuvo soporte al
observarse que en condiciones fisiológicas el catabolismo del Trp mediado por IDO1
impedía la deposición de C3b sobre el embrión, y con ello se evitaba el rechazo
mediado por células T. Estudios recientes han reportado que ratones gestantes
knockout para el gen de IDO presentan preeclampsia, proteinuria, disfunciones
renales, disfunción aórtica endotelial y IUGR (restriccion del crecimiento intrauterino);
sin embargo, llevan la preñez a término y no se observan diferencias en la
fecundidad o pesos placentarios, comparados con los controles.

El triptofano en los mamiferos se cataboliza en N-formilquinurenina (Kyn) por tres

enzimas principales, indolamina-2,3-dioxigenasa 1 (IDO1), IDO2 y triptófano-2,3-
dioxigenasa (TDO). Los efectos del catabolismo del triptófano están mediados tanto
por el agotamiento del triptófano como por la unión de quinurenina al receptor de
 hidrocarburo de arilo (AhR). La depleción de triptófano es detectada en las células T
por la quinasa 2 no reprimible de control general (GCN2), que da como resultado la
inhibición de la proliferación de las células T y la inducción de la apoptosis. Tras la
unión de quinurenina, el AhR se transloca al núcleo y actúa como factor de
transcripción, produciendo como efectos posteriores el apoyo a la diferenciación de
Treg y la inducción de la expresión de IDO en células dendríticas.

Además, el trofoblasto expresa receptores de transferrina para el transporte del

hierro hasta el embrión desde el plasma sanguíneo materno. El receptor de
transferrina actúa secuestrando el hierro de los espacios intervellosos y de esto
resulta en una restricción de hierro para los linfocitos maternos, los que de este
modo disminuyen su proliferación y actividad. El transporte materno-fetal de hierro es
unidireccional conservando el sentido madre-feto. El primer intermediario en este
transporte es el Receptor 1 de la transferrina (Transferrin Receptor- type 1, o TfR1),
una glicoproteína localizada en el sincitiotrofoblasto, con alta afinidad para ligar la
transferrina diférrica sintetizada por los hepatocitos maternos y por las vellosidades
del citotrofoblasto y del sincitiotrofoblasto; en la membrana apical la transferrina
unida al ión férrico se une al TfR1 y este complejo se internaliza en endosomas
recubiertos; una bomba ATPasa acidifica el medio y cuando se alcanza un pH de 5,6
permite que el hierro pase del estado férrico (Fe+3) al ferroso (Fe+2) y se disocie del
complejo transferrina-TfR1, luego, el ion ferroso pasa del endosoma al citoplasma
mediante el Transportador 1 de metales divalentes (Divalent Metal Transporter 1, o
DMT1), la cual también se localiza en la membrana basal del sincitiotrofoblasto que
ejerce funciones de captación y salida de múltiples metales divalentes y, al igual que
en otros tejidos, muestran mayor afinidad por el hierro;25 sin embargo, es posible
que la salida de hierro del endosoma al citoplasma también se dé por canales
alternativos, lo cual aún no está claro. Igualmente es relevante la ferroportina,
proteína transmembrana ubicada en la membrana basal de la placenta, que se
identifica como la principal exportadora de hierro desde las células placentarias a la
circulación fetal y, por ende, regula el flujo de hierro desde el sincitiotrofoblasto.

c. Factores inhibitorios del complemento :

Uno de los primeros mecanismos que se activan en la respuesta inmunológica
inespecífica para matar a las células extrañas o cancerosas, consiste en la activación
del sistema del complemento. El sistema del complemento está formado por una
serie de alrededor de 18 proteínas plasmáticas y de al menos 10 proteínas de
membrana. La activación de estas proteínas se produce a través de una cascada de
reacciones proteolíticas que da por resultado la formación de un complejo
multiproteico llamado complejo de ataque a membrana (CAM). El CAM crea un
agujero en la célula blanco, que entonces muere rápidamente.

Así pues, el reconocimiento de antígenos paternos en la superficie del trofoblasto

podría activar la cascada del complemento, dando por resultado la muerte de células
embrionarias. Sin embargo, la cascada de reacciones que daría lugar al CAM se
encuentra detenida, a diferentes niveles, por la expresión de tres proteínas de
membrana de los linfocitos trofoblásticos, que se hallan dentro de los conocidos
como Inhibidores del complemento. Una de ellas actúa bloqueando los puntos de
enlace entre el complemento y los anticuerpos. Esta es la proteína cofactor de
membrana (PCM= CD46) que es cofactor de proteólisis de C3b (y en menor medida
de C4b). Otra es el factor acelerador de decaimiento (FAD=CD55) que acelera la
disociación de las convertasas de C3 y por último, la Protectina (CD59), que bloquea
la unión de C8 a C9, actuando como inhibidor del CAM.
 Estas moléculas tienen efectos sistémicos. En la placenta, podrían reducir la
capacidad del complemento de matar a los linfocitos trofoblásticos portadores de los
antígenos paternos. Se ha observado que mecanismos similares son empleados por
determinados tumores para escapar al control de su hospedador.

d. Anexinas:
Las anexinas son un grupo de proteínas que actúan como reguladores e inhibidores
de la coagulación. Su acción es calcio dependiente y se unen a fosfolípidos cargados
negativamente haciéndolos inaccesibles a los factores de coagulación.
En la placenta la anexina II se ha encontrado que inhibe la linfoproliferación y la
secreción de IgG e IgM maternas, protegiendo al embrión.
La anexina V o proteína anticoagulante de placenta (PAP-1) in vitro inhibe el
complejo protrombinasa. Esta anexina V sería necesaria para mantener la integridad
placentaria ya que al competir con los fosfolípidos, regula la coagulación en la
interfase materno-fetal.

Conclusiones:
1. El silenciamiento de la transcripción de CIITA en las células del trofoblasto
escrucial para el mantenimiento del feto.
2. Para evitar el ataque citotóxico materno a las células embrionarias, lascélulas
trofoblásticas producen Indolamina di-oxigenasa que cataboliza el triptófano
produciendo la inactividad de linfocitos T; además expresan receptores de
transferrina lo que disminuye el hierro para la proliferación de linfocitos
 maternos. La inhibición del complejo ataque de membrana mediado por
CD46, CD55 y CD59 evita también el ataque a las células embrionarias.
3. La apoptosis es una característica del trofoblasto velloso durante todo
elembarazo y es una característica esencial de la invasión placentaria, la
fusión de citotrofoblasto y la función sincitiotrofoblasto, además de que
potencialmente juega un papel en la tolerancia inmune materna.

5. INTERACCIÓN DE LOS SISTEMAS INMUNOLÓGICOS MATERNO Y FETAL INTERACCIÓN DE LOS

SISTEMAS INMUNOLÓGICOS MATERNO Y FETAL

Estudios recientes han sugerido que la tolerancia inmunológica del embarazo es mantenida
por una serie de mecanismos que incluyen factores fetales, maternos y placentarios; por
ejemplo, la pobre expresión de moléculas clase I del complejo principal de
histocompatibilidad (MHC-CI) sobre células del trofoblasto, la inhibición de las respuestas
citotóxicas de células Natural Killer especializadas del útero (uNK) y la expresión de un perfil
de citocinas característico de células T-cooperadoras de tipo 2 (Th2) Los mecanismos
relacionados con la tolerancia inmunológica del embarazo comprenden una secuencia
sincronizada de eventos que se inicia desde la concepción y fertilización para dar lugar a la
implantación y progresa hasta alcanzar un embarazo a término exitoso.

Una de las ventajas inmunológicos del feto es la separación entre las circulaciones materna
y fetal a nivel de la placenta. Sin embargo, esta barrera no es totalmente impermeable, ya
que conocemos como los hematíes fetales ingresan a la circulación materna desde la
octava semana de embarazo; y, es probable, que también lo hagan leucocitos y plaquetas.

El feto se protegería de ser rechazado por la existencia de "anticuerpos bloqueadores". Los

embriones -antihigiénicamente extraños- no serían dañados por los linfocitos, -capaces de
inhibir su crecimiento celular in vitro-, por la existencia de cierta "protección" del suero
materno. El estimulo para la formación de los "anticuerpos bloqueadores" se iniciaría
progresivamente desde la fagocitosis de los espermatozoides en el canal reproductor y
continuaría con la diminuta cantidad de antígenos que continué el huevo fecundado, los que
siguen liberándose durante un largo tiempo mientras el embrión se desarrolla.

Así mismo, el ingreso de trofoblasto a la circulación materna desde el l0o. a 14o. día de
implantación y su posterior fagocitosis estimularía la sensibilización o tolerancia a través de
anticuerpos maternos "bloqueadores" que circulan por la sangre y se combinan con
receptores antigénicos placentarios o fetales.

La mujer es inmunizada por los antígenos fetales, lo cual se evidencia por la demostración
de anticuerpos HLA en las mujeres multíparas, no existentes en las primíparas, y cuyo
porcentaje va en incremento de acuerdo al numero de hijos. Estos anticuerpos se mantienen
después del parto por 17 semanas a más de 4 años. Sin embargo, ellos no son citotóxicos
al feto y no afectan la reproducción futura materna.

Después de la implantación, la gestante muestra evidencia de reconocimiento immune del

concepto intrauterino alogénito. En una proporción de embarazos, particularmente de
mujeres multíparas, existen anticuerpos citotóxicos maternos que exhiben especificidad por
los antígenos HLA paternos heredados del feto. Cuando éstos no son detectables, puede
haber otros anticuerpos que no se fijan a complemento o no son citotóxicos o son
anticuerpos que no están presentes como moléculas libres y no es posible su identificación
por pruebas convencionales. Los anticuerpos anti-HLA no son peligrosos al feto,
principalmente debido a su absorción por la placenta y, puede ser, su unión no amenazante
de los que llegan a la circulación fetal. En la mayoría de embarazos, no ocurre la generación
de linfocitos T citotóxicos deletéreos. No se ha establecido en que medida esto se deba a un
control inmunoregulador materno. El trofoblasto fetal es capaz de actuar como una barrera
protectora por virtud de propiedades especiales, incluyendo la falta de moléculas HLA clase
I y clase II convencionales, que lo hacen no susceptible al ataque inmune. El tráfico celular
materno a travez de la placenta ocurre sólo en un nivel muy pequeño, si ocurre, en el
embarazo normal; pero, si puede ser mayor en los casos raros de enfermedad injerto fetal-
versus-huésped, aunque esto se complica por la inmunodeficiencia fetal asociada. Los
anticuerpos IgG maternos se transmiten a travez del trofoblasto placentario por mecanismos
dependientes de receptor para proveer protección inmediata al neonato contra patógenos
ambientales. El pasaje de eritrocitos, leucocitos y plaquetas fetales a la circulación materna
puede ocasionar la producción de isoanticuerpos IgG que, por los mismos mecanismos,
pueden ganar acceso al feto, con consecuencias patológicas. Los autoanticuerpos en
mujeres con varias enfermedades pueden pasar de manera similar al feto, pero ellos
normalmente producen sólo efectos leves y transitorios. El desarrollo del sistema inmune
fetal empieza en una etapa temprana del embarazo, haciéndose competente para responder
a las infecciones intrauterinas desde ya ]as 12 semanas y teniendo potencial funcional
complete al nacimiento. La IgG obtenida de la madre la mantiene hasta los 9 meses de vida,
hasta que el sistema inmune propio del recién nacido ha sido provocado y activado
adecuadamente después de su primera exposición a antígenos específicos

a. Mecanismos que evitarían el rechazo del feto

Antigenicidad disminuida del trofoblasto en la unión materno-fetal, por regulación de los

genes de hitocompatibilidad mayor

La función principal de las moléculas de histocompatibilidad es la de presentar péptidos

antigénicos a los linfocitos T, los cuales iniciarán una respuesta inmune. El receptor del
linfocito T reconoce simultáneamente epitopes del antígeno y de la molécula de
histocompatibilidad que lo presenta (9,20). En humanos este complejo se lo denomina
sistema HLA. Según las características estructurales y funcionales de los genes del sistema
HLA,se los puede clasificar en tres categorias. Las dos primeras incluyen genes cuyos
productos están involucrados en la presentación antigénica: codifican para las glicoproteínas
de clase I y de clase II. Los genes HLA-A,HLA-By HLA-C,que codifican para las cadenas
alfa de las moléculas de histocompatibilidad de clase I son muy polimórficas y se expresan
en todas las células nucleadas del organismo.

Estas moléculas presentan péptidos endógenos derivados de proteínas intracelulares

propias o de proteínas extrañas de agentes microbianos que infectaron la célula. Los
linfocitos T CD8 (citotóxicos) reconocen a la molécula de histocompatibilidad y el péptido
presentado. Otros productos no clásicos de clase I son los genes HLA-E, HLA-Fy HLA-G,
poco polimórficos, cuya expresión varía en los diferentes tipos celulares y su función es
poco conocida. Las células trofoblásticas expresan selectivamente moléculas de
histocompatibilidad Clase I clásicas y no clásicas. El sinciciotrofoblasto no expresa
moléculas de clase I en la superficie celular y los niveles de ARNm son bajos o casi
indectetables, por lo tanto la subpoblación de células trofoblásticas expuestas a la sangre
materna desarrolló una estrategia muy eficiente para evitar el reconocimiento y lisis celular.

Balance entre células NKcitotóxicas y productoras de factores de crecimiento.

Los linfocitos granulares endometriales (LGEs) constituyen la población leucocitaria

predominante en el endometrio humano. Estas células aumentan su frecuencia en la fase
secretoria del ciclo menstrual, llegando a constituir en el momento de la implantación un 70-
80% de los leucocitos endometriales. Su número aumenta aún más si la concepción
progresa, para descender rápidamente durante el segundo trimestre del embarazo Los
LGEs expresan intensamente un marcador característico de las células NK, la molécula
CD56 (CD56bn'E‘h)pero no la molécula CD16, y al igual que las NK, aumentan su actividad
lítica por acción de la IL-2. Por estas características, son consideradas una subpoblación de
células NKcapaz de producir citoquinas como GM-CSF (factor estimulador de colonia de
monocitos y granulocitos), la cual promueve el crecimiento del trofoblasto y controla su
invasión. Las células LGEs CD16-CD56bñfillhsolo se encuentran en un 2% en la sangre
periférica, donde es mayoritaria la población CD16+CD56dimque tiene función citotóxica.
Durante las fases tempranas de un embarazo, la mucosa uterina muestra un reclutamiento
selectivo de la población NK productora de citoquinas y una disminución de la población NK
citotóxica. Recientemente se ha identificado a MIP-la (proteína inflamatoria de macrófagos)
como la quimioquina responsable del reclutamiento selectivo de dicha población (17). El
sinciciotrofoblasto produciría MIP-la y las células CD16-CD56W8thserían atraídas a través
de un gradiente quimiotáctico. Se ha postulado que dicha población sería capaz de proliferar
en el útero bajo la presencia de ciertos estímulos como por ejemplo la prolactina secretada
por las células estromales

Aumento de las hormonas suprarrenales

En la formación de esta red de citoquinas y quimioquinas también participa el sistema

endocrino, particularmente la progesterona, 1acual se acumula durante el embarazo y es
imprescindible para el mantenimiento del mismo. Por acción de la progesterona secretada
por el cuerpo lúteo luego de la ovulación, el endometrio se diferencia pasando de la fase
proliferativa a secretoria, preparando al útero para la recepción del óvulo fertilizado. Como
se describió mas arriba, junto con estos cambios se induce en el endometrio la
diferenciación de células precursoras hacia un patrón tipo Th2. Simultáneamente, en la
sangre periférica los linfocitos T 76 son inducidos a expresar receptores para progesterona.
Se ha descrito que estos linfocitos T producen una proteína de 34 KD llamada PIBF (factor
bloqueante inducido por progesterona), cuya función es inhibir la actividad citotóxíca de las
NK, favoreciendo de esta manera un embarazo exitoso. En la decidua, la progesterona
inhibe la producción de la lL-8, un potente químioatractante de neutrófilos, evitando el
reclutamiento de los mismos. De este modo la progesterona tendría un efecto anti-
inflamatorio que coincidiria con el momento de la implantación. Por otra parte cuando se
logra un embarazo, los linfocitos T infiltrantes y el epitelio glandular del endometrio producen
citoquinas como la IL-4, la IL-6 y LIF, mientras que las células
CD16-CD56'3'1'Khtestromales producen GM-CSF y M-CSF (factor estimulador de colonia de
monocitos) El conjunto de estas citoquinas y factores de crecimiento promueven la
liberación por parte del trofoblasto de gonadotropina coriónica humana (GCh),previniendo la
apoptosis del cuerpo lúteo y este a su vez mantiene la producción de progesterona
Indolamina 2,3 di-oxigenasa.

Otro factor supresor de la respuesta celular materna es la enzima Indolamina di-oxigenasa

(IDO). Esta enzima expresada por el trofoblasto y por macrófagos cataboliza triptofano, cuya
ausencia o disminución resulta en una pérdida de la actividad de linfocitos T protegiendo a
la placenta del ataque citotóxico materno. El trofoblasto es el único tejido que produce IDO,
lo cuál podría explicar porque el feto logra sobrevivir a pesar de ser un semi-injerto

Anticuerpos Bloqueantes

La definición de Acs. bloqueantes se basó en el efecto inhibitorio que ejercen estos Acs. en
distintos ensayos funcionales. Originalmente se los describió en un modelo tumoral, por la
capacidad del suero de bloquear la destrucción de células tumorales del animal original por
parte de los linfocitos específicos para el tumor. Más recientemente se los identificó en el
suero de mujeres con embarazos exitosos por su capacidad de suprimir la respuesta
alogénica hacia antígenos paternos. Al igual que los Acs. leucocitotóxicos, los Acs.
bloqueantes son mas frecuentes en el suero de mujeres con embarazos a término y están
asociados en número y duración del embarazo. Sin embargo, a diferencia de los Acs.
leucocitotóxicos pertenecen a isotipos IgGl e IgG4 no fijadores de complemento y su
presencia estaría asociada a la respuesta Th2 inducida durante el embarazo Su presencia
se detecta en el suero de la mayoría de las mujeres con embarazos exitosos. Sin embargo
mujeres con agamaglobulinemia pueden llevar un embarazo a término, por lo que su
presencia puede representar un fenómeno secundario asociado al embarazo mas que la
causa del éxito del mismo. Tampoco se han identificado los antígenos que se reconocerían
para generar el bloqueo de la respuesta alogénica. Las moléculas de clase II no se
expresan en ninguna población de células trofoblásticas, pero entre los posibles
responsables de este fenómeno podrían incluirse distintas especificidades HLA-G.

b. Aborto recurrente Inmunológico

El aborto recurrente (AR) ES definido como la pérdida consecutiva de 3 o más

embarazos. Se da por un “infarto del piso” materno, que es la lesión de la placenta,
debido a un proceso inmunológico por exceso de fibrina, linfocitos, células
plasmáticas alrededor de vellosidades denudadas.

● El aborto definido como la pérdida espontánea del embarazo antes de que el

feto alcance viabilidad, comprende el periodo desde la concepción hasta la
semana 20 de gestación.
● Existen dos tipos de abortos: el aborto espontáneo (25-50%), generalmente
debido a anormalidades cromosómicas fetales. Y en segundo lugar, el aborto
recurrente que afecta al 1-3% de parejas que tratan de concebir, de las
cuales en aproximadamente un 70 a 80% de los casos no se encuentra una
causa precisa a pesar de realizar investigaciones exhaustivas.

Aborto Recurrente Espontáneo con Factor Autoinmune asociado

La presencia de auto-anticuerpos contra antígenos sistémicos aumenta el
riesgo de AR, dentro de estos, los más frecuentemente asociados con la patogénesis
del AR han sido los anticuerpos antifosfolípidos (AAF).

● Anticuerpos antifosfolípidos (AAF): Los AAF se presentan en el 3-15% de

las pacientes con AR y corresponden a un grupo heterogéneo de
aproximadamente 20 anticuerpos detectados por inmunoensayos y pruebas
de coagulación que están dirigidos contra fosfolípidos cargados
negativamente y proteínas ligandos de fosfolípidos.
Dentro de los AAF se incluyen: el anticoagulante lúpico, los anticuerpos
anticardiolipina (aCL) y los anticuerpos anti-beta-2-glicoproteina 1(anti-
B2GP1).
Estos actúan sobre los fosfolípidos de las células endoteliales y plaquetas,
produciendo enfermedades tromboembólicas y vasculopatía placentaria, lo
que origina vasculopatía decidual e infarto.
Además se ha propuesto que estos AAF alteran la proliferación, liberación y
capacidad de invasión del trofoblasto, interactúan con las células NK,
disminuyen la expresión de moléculas de adhesión, aumentan la apoptosis de
células trofoblásticas por unión directa de estos anticuerpos, aumentan la
expresión del factor tisular y son capaces de inducir inflamación acompañada
de activación del complemento con la subsiguiente generación de la
 anafilotoxina C5a; esta última estimula el reclutamiento y activación de
neutrófilos, así como la expresión del factor tisular. El factor tisular es
considerado uno de los principales mediadores de la activación posterior de
neutrófilos que inician el daño trofoblástico y fetal, frecuentemente en
ausencia de depósitos de fibrina o trombosis.

● Anticuerpos anti-núcleo: Las mujeres que presentan Acs. dirigidos hacia el

ADN de doble cadena, simple cadena, polinucleótidos o histonas, producirian
inflamación alrededor del embrión en el momento de la implantación, o
inflamación de la placenta en etapas posteriores. En un primer momento los
Acs. generados son tipo IgM, pero cuando cambian hacia isotipo IgG e IgA
tienen efectos sobre el útero.

● Anticuerpos anti-espermatozoides: La presencia de Acs.

antiespermatozoides se asocian generalmente con la presencia de Acs.
antifosfolipídicos,específicamente anti-serina y anti-etanolamina.

● Existe también la autoinmunidad órgano-específica, tales como la glándula

tiroides, se ha relacionado con la ocurrencia de abortos.
En el 5-15% de las mujeres en edad reproductiva se encuentran Auto-
Anticuerpos Tiroideos (AAT) y la presencia de estos al igual que la presencia
de disfunción tiroidea se ha asociado con afectación del embarazo que la
presencia de anticuerpos anti-peroxidasa (antiTPO) y/o anti-tiroglobulina
confieren un riesgo de AR además se asocian con parto pre-término y
enfermedad tiroidea postparto.

Aborto Recurrente Espontáneo sin Factor Autoinmune asociado

● Participación de alelos del sistema HLA:
○ Existe una controversia sobre el papel de compartir alelos HLA y su
asociación con ARE. Estudios realizados en grupos étnicos
homogéneos y con un tamaño de muestra poblacional importante
mostraron una asociación entre compartir antígenos HLA-B, DR y DQ
y ARE. Cada una de estas asociaciones dependió del grupo étnico
estudiado.
○ Por otra parte, existen evidencias en contra de esta hipótesis. En una
comunidad cerrada llamada Hutterits, donde comparten con alta
frecuencia alelos HLA,no se reportó un aumento en la tasa de ARE, si
bien se observó una demora en el tiempo para lograr el embarazo
(57).
● Patrón de secreción de citoquinas:
0 Un posible “defecto” en mujeres con ARE estaría relacionado con la
incapacidad de generar una respuesta Th2 hacia antígenos
fetoplacentales. En estas condiciones, la respuesta inmune generada
regularía en forma negativa la poderosa respuesta proinflamatoria Thl
responsable del rechazo materno. Según este modelo, la generación
de citoquinas tipo Thl (INFy,lL-2 y TNFa) promoverían la activación de
células potencialmente deletéreas como células NK, LAKy macrófagos
(10,58). Por otra parte, ciertas citoquinas tienen la capacidad de dañar
directamente a las células trofoblásticas. Por ejemplo, en cultivos de
monocapa de sinciciotrofoblasto humano se ha reportado que el
TNF‘aproduce un daño directo sobre el mismo que se incrementa con
la presencia de INFy(14).
● Células Natural Killer:
 0 Se ha propuesto que la activación de las células NK en presencia de
un microambiente de citoquinas tipo Thl podría explicar los
ARE.Según esta hipótesis el INFy induciría la activación de las NK
CD16+CD56 dim citotóxicas y la IL-2 o TNFa convertirían células NK
en células LAK. En ratones con alta tasa de abortos recurrentes
(CBAx DBA/2), estas poblaciones mediarían en forma directa el daño
a las células trofoblásticas. Sin embargo en humanos la
susceptibilidad del trofoblasto a las células LAKno fue
convincentemente demostrado in vivo.
● Participación de células regulatorias:
0 Como se mencionó previamente, el epitelio glandular y el estroma
endometrial del útero humano, contienen un gran número de células
linfoideas con la capacidad potencial de reconocer y activarse frente a
la presencia de estímulos antigénicos. Estudios previos mostraron la
presencia inusual en el endometrio y en la decidua normal de
leucocitos expresando marcadores de activación tempranos, lo cual
sugiere un estado de activación permanente (59,60). Se han
descriptos en modelos animales de tolerancia, la participación de
poblaciones celulares con diversas funciones regulatorias, algunos de
ellos expresando el marcador de activación CD25 (61). Dichas
funciones, estarían mediadas por la producción citoquinas y/o
quimioquinas o mediante la interacción célula-célula. Se ha sugerido
que fallas en estas funciones regulatorias podrían ser rCSponsables
en la pérdida de la tolerancia matemo-fetal.
● Disminución de factores bloqueantes:
○ Los FB del Cultivo Mixto Linfocitario están presentes en el 90% de las
mujeres con embarazos exitosos y no se detectan en la mayoria de
las mujeres que sufren ARE, por lo que se ha asociado la presencia
de estos FB con el éxito de un embarazo. Sin embargo, se desconoce
hasta la fecha la naturaleza los mismos. Lo que es aún mas
importante, se desconoce si su presencia en el suero de mujeres
constituyen un epifenómeno asociado a un embarazo exitoso o
cumplen un papel protagónico en el control de la respuesta alogénica
maternal (47,51,62,63).

Conclusiones:

● El 1-3% de los abortos son recurrentes inmunitarios, y estos se dan

principalmente por anticuerpos antifosfolipidicos que actúan sobre los
fosfolípidos de las células endoteliales y plaquetas, produciendo
enfermedades tromboembólicas y vasculopatía placentaria, lo que origina
vasculopatía decidual e infarto.
● Es importante distinguir el aborto recurrente ya que permite determinar el
pronóstico y merecen nuestros máximos esfuerzos así como la mayor
comprensión para lidiar con el sentimiento de frustración que frecuentemente
comparten tanto pacientes como sus médicos tratantes.
● Por medio del conocimiento de la inmunología del embarazo es posible llegar
a entender los procesos de adaptación de la respuesta inmunológica y así
desarrollar alternativas para la manipulación de la respuesta inmune, con lo
que en un futuro se podrá proponer el manejo de la inmunidad aun en el
campo de trasplantes de órganos y medicamentos inmunosupresores.
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