MIELOFIBROSIS PRIMARIA

3.9
(J. C. Hernández Boluda, F. Cervantes)
1. CONCEPTO E INCIDENCIA

• La mielofibrosis primaria (MFP) es una NMP crónica caracterizada por una intensa fibrosis de
la médula ósea, hemopoyesis extramedular y leucoeritroblastosis en SP. La fibrosis no forma
parte de la proliferación clonal
• Incidencia: 5 – 7 casos / 1000000 habitantes / año
• El haplotipo 46/1 del gen JAK2 confiere un mayor riesgo de desarrollar MFP y otras NMPC

2. CLÍNICA

• Edad mediana: 65 años (22% <55 años)

• Una tercera parte de los pacientes están asintomáticos al diagnóstico
• Gran heterogeneidad clínica
Síntomas Incidencia Origen
Síndrome anémico Inicial: 25% Multifactorial (anemia arregenerativa, eritro-
(astenia, disnea esfuerzo, Evol: 80% poyesis ineficaz, hiperesplenismo, hemóli-
taquicardia, edemas) sis, ferropenia, déficit vitamínico)
Molestias abdominales Inicial: 20% Esplenomegalia, por metaplasia mieloide
(dolor en hipocondrio izquierdo, Evol: 80%
repleción posprandial)
Constitucionales Inicial: 30% Hipermetabolismo secundario a la mieloproli-
(anorexia, pérdida peso, Evol: 40% feración
sudación, febrícula)
Ascitis, hemorragia 7% 1 Hipertensión portal por aumento del flujo es-
digestiva, encefalopatía plenoportal debido a la esplenomegalia o
por trombosis venosa portal o intrahepática
Trombosis 7% Disfunción leucocitaria y plaquetar
(arteriales y venosas) Postoperatorio de esplenectomía
Otros: prurito, gota <5% Hiperhistaminemia, hiperuricemia

Evol = evolutivo. 1 Excepcionales al diagnóstico: se observan en fases avanzadas.

3. EXPLORACIÓN FÍSICA Y EXÁMENES COMPLEMENTARIOS

Exploración física
• Esplenomegalia (80%, masiva en el 10% de casos)
• Hepatomegalia (50 – 60%)
• Palidez cutánea (según el grado de la anemia)
⇒

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 Exámenes complementarios
Hemograma y frotis SP
— Anemia, habitualmente normocítica (Hb <10 g/dL en 35% de casos al diagnóstico y 70% a lo
largo de la evolución)
— Aniso-poiquilocitosis y dacriocitos en SP
— Leucocitosis >25 x109/L en 9% y leucopenia en 25%
— Síndrome leucoeritroblástico (75%)
— Blastos ≥1% en SP (33%)
— Trombocitosis en 22% y trombocitopenia (<100 x109/L) en 25%
Médula ósea
— AMO → a menudo sin grumo (“punción blanca”)
— BMO 1 → celularidad variable y distorsionada por la fibrosis medular; displasia megacariocítica
intensa; fibrosis reticulínica y a veces colágena; dilatación sinusoidal con hemopoyesis intrasi-
nusoidal; nódulos linfoides en 30% de casos.
Citogenética
— Alteraciones citogenéticas → 25 – 50% (más frecuentes: 13q–, 20q–, +8)
Biología molecular

— Mutación V617F del gen JAK2 (50 – 60%) y mutaciones W515L/K del gen MPL (5 – 10%)
Un 30% de pacientes con mutaciones de MPL tienen también mutado el gen JAK2
— Ocasionalmente pueden detectarse mutaciones de los genesTET2, LNK, CBL, IKZF1, IDH1/IDH2,
ASXL1, EZH2 y DNMT3A, siendo éstas más frecuentes cuando la enfermedad progresa
Otros
— FAG normal o ↑
— ↑ LDH (82% de casos), ácido úrico y fosfatasa alcalina 2
— ↓ colesterol y albúmina
— Recuentos elevados de células CD34+ en SP (>15 x106/L)
— Con relativa frecuencia se detectan alteraciones de la inmunidad, como inmunocomplejos cir-
culantes, crioaglutininas, autoanticuerpos, positividad del test de Coombs e hipocomplemen-
temia

1 La clasificación de la OMS distingue cuatro patrones histológicos: a) MF-0: ausencia de fi-

brosis o mínima presencia de reticulina lineal sin intersecciones; b) MF-1: fibrosis reticulínica difusa,
especialmente perivascular; c) MF-2: fibrosis reticulínica y colágena, sin neoformación ósea; d) MF-3:
fibrosis reticulínica y colágena con osteosclerosis. En la fase “pre-fibrótica” de la MFP (MF-0) no exis-
tirían anemia, esplenomegalia, síndrome leucoeritroblástico ni fibrosis medular, siendo el dato carac-
terístico la presencia de acúmulos de megacariocitos altamente displásicos en la médula ósea, pero
ello es aún objeto de controversia. 2 En relación con la metaplasia mieloide hepática.

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4. ESTUDIOS INICIALES

• Anamnesis y exploración física

• Balance analítico inicial, incluyendo hemograma, reticulocitos, LDH, ácido úrico, colesterol y
pruebas de coagulación
• Morfología eritrocitaria
• Ferritina, ácido fólico y vitamina B12
• AMO
• Citogenética médula ósea (± SP sin estimular si mielemia)
• BMO: hematoxilina-eosina, tinción argéntica y tricrómico
• Recuento de células CD34+ en SP
• Estudio molecular de SP para detección de las mutaciones V617F del gen JAK2 y W515L/K del
gen MPL y descartar el reordenamiento del gen BCR/ABL

5. DIAGNÓSTICO

• Cuadro hemoperiférico sugestivo con fibrosis medular no atribuible a otras causas 1

1 La positividad de la mutación de JAK2 y el aumento de las células CD34+ en SP refuerzan el
diagnóstico.

6. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Con: Comentarios
Otras NMPC • LMC → presencia del cromosoma Ph o de
reordenamiento del gen BCR/ABL
• PV en fase de agotamiento → historia clí-
nica
• TE → ausencia de fibrosis medular intensa,
leucoeritroblastosis y dacriocitos
Síndromes mielodisplásicos — Ausencia de esplenomegalia, presencia de
monocitosis o de alteraciones morfológi-
cas típicas de mielodisplasia
Mielofibrosis aguda — Blastosis en SP o MO, sin esplenomegalia.
La positividad de los blastos con anti-CD61
permite su clasificación como LMA (M7);
en algunos casos los blastos son de estirpe
mieloide
Infiltración medular por neoplasia hematológica (linfoma, enfermedad de Hodgkin, trico-
leucemia, mastocitosis) o sólida (cáncer de mama, próstata, etc)
Otras entidades con fibrosis reactiva (lupus eritematoso sistémico, micobacteriosis disemi-
nada, osteodistrofia renal)

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7. EVOLUCIÓN Y PRONÓSTICO

• Supervivencia mediana: cercana a los 6 años

• Factores pronósticos desfavorables 1: edad >65 años, Hb <10 g/dL, sintomatología constitucio-
nal, blastosis SP >1%, leucopenia (<4 x109/L) o leucocitosis intensa (25 x109/L) y ciertas anoma-
lías citogenéticas2
• Principales causas de muerte: transformación leucémica (20% de casos a los 10 años del diag-
nóstico), progresión de la enfermedad, infecciones, hemorragias, fenómenos tromboembóli-
cos, insuficiencia cardíaca e hipertensión portal
1 El International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment ha elaborado un ín-
dice pronóstico para la MFP basado en una serie de 1054 casos procedentes de siete instituciones de
referencia (Cervantes et al, Blood 2009). Este índice establece 4 grupos de riesgo en función de la pre-
sencia al diagnóstico de cinco factores desfavorables: edad >65 años, síntomas constitucionales, Hb
<10 g/dL, leucocitosis >25 x109/L, blastos en SP >1% (ver tabla 7.1). Recientemente, el mismo grupo ha
confirmado el impacto pronóstico desfavorable de estas variables cuando aparecen durante el segui-
miento de la MFP (Passamonti et al, Blood 2010). 2 Se consideran factores de mal pronóstico el
cariotipo complejo y la presencia de cualquiera de las siguientes alteraciones: +8, –7/7q– , i(17q), –5/5q–,
12p–, inv(3), reordenamiento de 11q23.

7.1 Índice pronóstico de la MFP (IPSS)

Grupos Variables pronósticas
Proporción de pacientes Mediana SRV
de riesgo desfavorables
Bajo 0 22% 135 meses
Intermedio-1 1 29% 95 meses
Intermedio-2 2 28% 48 meses
Alto >3 21% 27 meses

8. TRATAMIENTO 1
Abstención — En pacientes asintomáticos
terapéutica
Agentes citolíticos — Permiten controlar las manifestaciones proliferativas (síndrome cons-
titucional, esplenomegalia dolorosa, leucocitosis, trombocitosis)
— El fármaco de elección es la hidroxiurea, 500 mg/día VO dosis ini-
cial, incrementar según la tolerancia hematológica
Anabolizantes — Mejoran la anemia en un 40% de los casos y también aumentan las
plaquetas
— Oximetolona (150 mg/día) o danazol (600 mg/día) VO
— Deben mantenerse al menos 6 meses para valorar si hay respuesta.
Si se obtiene ésta, debe disminuirse la dosis progresivamente hasta
dejar una dosis baja como mantenimiento
Eritropoyetina / — Mejoran la anemia en el 40% de los casos (sólo deben administrarse
darbopoyetina en pacientes con niveles séricos basales de EPO <125 U/L)
⇒

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 Corticoides — Pueden mejorar la anemia en pacientes con alteraciones inmunoló-
gicas asociadas
— Prednisona (1 mg/kg/día) VO inicialmente, con disminución progre-
siva en caso de respuesta o retirada rápida si no la hay tras un mes
de tratamiento
Esplenectomía — En pacientes muy seleccionados, dada su mortalidad (10%) y morbi-
lidad (40%) por hemorragia peritoneal, infección y trombosis
— Indicada en casos de citopenia (sobre todo, anemia) o esplenome-
galia sintomáticas y refractarias a otros tratamientos y en la hiper-
tensión portal
— Está contraindicada si hay trombocitosis
Irradiación — Mejora la esplenomegalia dolorosa de forma transitoria (mediana:
esplénica 4 – 6 meses), pero en un tercio de los casos provoca pancitopenia se-
vera y prolongada, asociada a cierta mortalidad. Indicada sólo en pa-
cientes candidatos a esplenectomía cuyo estado general contraindica
este procedimiento
Agentes inmuno- — Mejoran la anemia en una cuarta parte de los casos y pueden elevar
moduladores la cifra de plaquetas. Poco eficaces para controlar la esplenomegalia.
— Frecuentes efectos adversos: talidomida (neuropatía, estreñimiento),
lenalidomida (citopenias, rash). Mejor tolerancia si se asocian a cor-
ticoides durante los primeros tres meses
— La pomalidomida es un agente inmunomodulador de 2.a generación
en fase de ensayo clínico que posee un perfil de toxicidad más favo-
rable
Inhibidores de las — Muy eficaces para el control de las manifestaciones hiperproliferati-
tirosinocinasas vas de la enfermedad (esplenomegalia, síntomas constitucionales,
JAK caquexia) y del prurito, tanto en pacientes JAK2-positivos como ne-
gativos. Pueden provocar anemia y trombocitopenia.
— Los datos clínicos preliminares sugieren que estos fármacos no re-
ducen de forma significativa la fibrosis medular ni la carga alélica de
JAK2 mutado
Alo-TPH 2 — Única opción terapéutica con potencial curativo de la MFP en la ac-
tualidad
— Indicado en pacientes jóvenes con factores pronósticos desfavora-
bles (IPSS de riesgo intermedio-2 o alto)
— En pacientes de 45 – 65 años candidatos a trasplante debe utilizarse
un acondicionamiento de intensidad reducida 3
1 Fundamentalmente paliativo y dirigido a controlar los síntomas. 2 Los resultados publica-
dos por Guardiola et al (Blood 1999) en una serie de 55 pacientes jóvenes mostraron una SRV actua-
rial a los 5 años del 47% ± 8%, con una probabilidad de fallecimiento en el primer año del 27% ± 6%.
Sólo un 14% de los pacientes mayores de 45 años sobreviven a los 3 años del trasplante. 3 Krö-
ger et al han publicado recientemente (Blood 2009) los resultados de un ensayo clínico en fase II en 103
pacientes (edad mediana de 55 años, rango: 32 – 68), dos tercios de los cuales recibieron progenitores
de donante no familiar, con un acondicionamiento de intensidad reducida (fludarabina/busulfán/gam-
maglobulina antitimocítica). La mortalidad relacionada con el trasplante fue del 16% al año y la inci-
dencia acumulada de recaída a los 3 años fue del 22%, con un 67% de pacientes vivos a los 5 años del
procedimiento.

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Bibliografía recomendada
— Guardiola P, Anderson JE, Bandini G, et al. Allogeneic stem cell transplantation for agnogenic mye-
loid metaplasia: a European Group for Blood and Marrow Transplantation, Société Française de
Greffe de Moelle, Grupo Italiano per il Trapianto Midollo Osseo, and Fred Hutchinson Cancer Re-
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— Cervantes F. Modern management of myelofibrosis. Br J Haematol 2005; 128: 583-92.
— Tefferi A, Barosi G, Mesa RA, et al. International Working Group consensus criteria for treatment
response in myelofibrosis with myeloid metaplasia: On behalf of the IWG for myelofibrosis rese-
arch and treatment (IWG-MRT). Blood 2006; 108: 1497-503.
— Cervantes F, Dupriez B, Pereira A, et al. New Prognostic scoring system for primary myelofibrosis
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Blood 2009; 113: 2895-901.
— Kroger N, Holler E, Kobbe G, et al. Allogeneic stem cell transplantation after reduced-intensity con-
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Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Blood 2009; 114:
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— Tefferi A. How I treat myelofibrosis. Blood 2011; 117: 3494-504.

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