Enfermedades mieloproliferativas

Clasificación de neoplasias mieloproliferativas según la OMS

Leucemia Mieloproliferativas Crónica BCR/ABL 1 Positivas
Policitemia Vera
Trombocitemia Esencial
Mielofibrosis Primaria
Leucemia Neutrofílica Crónica
Leucemia Eosinofílica Crónica
Síndrome Hipereosinofílico
 Leucemia mieloide crónica (LMC)
La LMC es una enfermedad mieloproliferativa crónica, caracterizada por la expansión clonal de una
célula madre pluripotencial, que tiene una intensa proliferación de la serie granulocítica.
Surge de la translocación entre los cromosomas 9 y 22 (cromosoma filadelfia), el gen de fusión
resultante –BCR/ABL1, que desregula la actividad kinasa intracelular y permite el desarrollo de la
enfermedad en 3 fases conocidas como fase crónica, acelerada o crisis blástica.
Incidencia de 1.5 casos por 100 000 personas al año, y la incidencia es mayor en hombres que en
mujeres.
Clínica
En los primeros meses presentan síntomas inespecíficos (astenia, anorexia, pérdida de peso,
febrícula, sudoración nocturna), atribuyen a un estado de hipermetabolismo provocado por el
aumento del recambio granulocítico, o por esplenomegalia (dolores abdominales, dolor agudo en el
hipocondrio izquierdo irradiado al hombro, debido a infarto esplénico, y diarreas.
Una forma de presentación poco habitual de la LMC es la crisis blástica inicial, en pacientes en
quienes la fase crónica de la enfermedad ha pasado inadvertida.
La presencia de datos como esplenomegalia, basofilia, trombocitosis permite sospechar el
diagnóstico de LMC, que confirmará la demostración del cromosoma Ph en la médula ósea o el
órgano afectado.
 Fase crónica:
En ella se encuentra un 95% de los pacientes al momento del diagnóstico.
Clínica: Asintomático o Sintomático (Fatiga, anorexia, pérdida de peso, plenitud gástrica,
esplenomegalia, hepatomegalia).
Sangre periférica:
-Leucocitosis,
-Neutrofilia, basofilia y eosinofilia
-Blastos 1-3%,
-Plaquetas normales o aumentadas (>450.000 x mm3)
-Fosfatasa alcalina leucocitaria (FAL) ausente o disminuida, hiperuricemia, LDH aumentada.
Medula ósea
-Hipercelular,
-Disminución de tejido adiposo,
-Hiperplasia de la serie mieloide,
-Escasos blastos < 10% de la celularidad total
-Positivo BCR/ABL

 Fase acelerada
Clínica:
Fiebre, dolores óseos, sudores nocturnos, esplenomegalia progresiva resistente al tratamiento,
aumento de la fosfatasa alcalina leucocitaria (FAL)
Sangre periférica:
-Anemia,
-Trombocitopenia (< 100 x 103/uL) o Trombocitosis independiente del tratamiento.
-Basofilia
>20% Blastos
Medula ósea:
-Hipercelular. Blastos 10% a 19%-
-Citogenética: t(9;22) o FISH positivo BCR/ABL y puede haber de evolución clonal.
-Fibrosis de médula ósea.

 Crisis blástica o transformación a leucemia aguda

Clínica: Fiebre, dolores óseos, sudores nocturnos, esplenomegalia progresiva resistente al
tratamiento, aumento de la fosfatasa alcalina leucocitaria (FAL)
Sangre periférica y/o médula ósea:
-Blastos mayores o igual a 20% en sangre periférica y/o médula ósea
-Proliferación de blastos extramedulares
-Clusters de blastos en médula ósea definido por biopsia.
Medula ósea:
> 20% blastos en medula ósea o más >15% en sangre periférica.
-Presencia de infiltración blástica extramedular como SNC, periostio, ganglios.
-Cluster de blastos.

Diagnostico
 Pruebas diagnósticas en LMC

:
Citogenética: El estudio en pacientes con LMC se practica al momento del diagnóstico en muestras
de médula ósea para determinar la presencia del cromosoma Philadelphia y clasificarla como Ph+ o
Ph.

Hibridación in situ (FISH). El estudio de FISH se realiza en células de sangre periférica o medula
ósea y consiste en hibridar secuencias específicas de ADN o ARN del BCR y ABL. Su ventaja sobre
la citogenética es que la sensibilidad es mayor, es muy útil para evaluar casos de pacientes Ph-

La detección molecular del gen de fusión BCR/ ABL en LMC tiene importancia diagnóstica,
independientemente de la variante asociada, la reacción en cadena de la Polimerasa (PCR), permite
obtener un gran número de copias de un fragmento de ADN de interés.

Frotis de sangre periférica: leucocitosis (a menudo >100 000/μl), desviación izquierda con todos los
estadios de maduración mieloide; anemia, trombocitosis, basofilia

Policitemia vera
Es una enfermedad de la célula madre multipotencial hematopoyética, que se caracteriza por una
proliferación en la medula ósea, donde se acumulan eritrocitos, granulocitos y megacariocitos sin
que exista un estímulo funcional identificable, y sin aumento de la eritropoyetina. Tiene una
incidencia de 2,3/ 100 000, con una edad media al diagnóstico de 60 años y un ligero predominio del
sexo masculino.
Causas
La mutación se encontró en el dominio de la seudocinasa autoinhibitoria, tirosincinasa JAK2, con
sustitución de la valina por fenilalanina (V617F) con lo cual dicha cinasa se activa de manera
constitutiva.
Clínica
Entre los síntomas se encuentra el prurito acuágenico (al estar en contacto con el agua, produce un
prurito intenso), la eritrocitosis que origina la hiperviscosidad sanguínea y aumento de la volemia, la
cual origina trombosis venosa, afectando con mayor incidencia la vena hepática, causando síndrome
de Budd Chiari (obstrucción vena hepática).
La hiperviscosidad origina visión borrosa, acufenos/tinnitus, cefalea, diplopía, vértigo, parestesia en
extremidades, eritromelalgia (vasodilatación de las arterias de las manos y de los pies) , hipertensión
arterial y ataque isquémicos transitorios.
En la exploración física se encuentra una esplenomegalia moderada, con eritrosis facial y
conjuntival.
Las complicaciones son dadas por la trombosis tanto arterial como venosa, que pueden causar
accidentes vasculares cerebrales como angina, infarto al miocardio, trombosis de las venas
abdominales, tromboembolismo pulmonar y claudicación intermitente.
Las hemorragias digestivas, epistaxis, y hemorragias postoperatorias también forman parte de las
complicaciones de la PV. Las hemorragias son causadas por alteraciones en las plaquetas.
Ante el recambio acelerado de las células hematopoyéticas también se origina hiperuricemia con
gota.
Los hematíes suelen ser microcíticos e hipocrómicos, debido al consumo férrico excesivo por la
hiperplasia eritroide.

La VSG (velocidad de sedimentación globular) es baja.

En el 50% de los pacientes se observa leucocitosis neutrofílica, en ocasiones con mielemia y

basofilia, así como trombocitosis.

El índice de FAG (fosfatasa alcalina granulocitica, que es un índice de precipitado de las células
granulociticas) se halla aumentado.

La vitamina B12 sérica y la uricemia acostumbran a estar elevadas. Las pruebas de hemostasia
básicas pueden estar afectadas por el aumento del hematocrito. La Epo sérica se halla disminuida, y
es recomendable determinarla en el momento del diagnóstico, pues puede normalizarse con las
sangrías terapéuticos.

Morfología en el aspirado de la médula ósea: La médula ósea de pacientes con PV muestra

panhiperplasia y por tanto hipercelularidad, siempre hay proliferación y frecuentemente desviación a
la izquierda en la serie mieloide y particularmente de la eritroide; no hay alteraciones relevantes en
serie megacariocítica

Nuevos criterios diagnósticos revisión WHO (organización mundial de la salud) 2016

Criterios mayores

-Hemoglobina mayor a 16.5 gr/dL en hombres y 16 gr/dL en la mujer o

-Hematocrito mayor a 49% en hombres y 48% en la mujer o
 Aumento de la masa de glóbulos rojos **
-Biopsia de médula ósea que muestra hipercelularidad (panmielosis) incluyendo proliferación
prominente eritroide, granulocítica y megacariocítica
Presencia de mutación JAK2V617F o JAK2 exón 12

Criterios menores
Nivel sérico de eritropoyetina disminuido

El diagnóstico de PV requiere tres criterios mayores, o los criterios mayores 1 y 2 más el criterio
menor.
Parámetros de laboratorio para establecer el diagnóstico:
a. Fase pre-policitémica y policitémica: El hallazgo característico es la panmielosis. La celularidad de
la médula ósea varia de 35-100% con una celularidad media de 80%.
Con relación a la morfología de los diferentes elementos (series hematopoyéticas), la eritropoyesis es
normoblástica y la granulopoyesis es morfológicamente normal.

b. Fase post-policitémica: Durante esta fase la eritropoyesis decrece progresivamente con lo que la
masa roja desciende, se normaliza y luego se reduce a su vez que lo hace el incremento del tamaño
del bazo. Simultáneamente se observa en la médula ósea la existencia de mielofibrosis con
metaplasia mieloide que se caracteriza por la presencia clínicamente de leucoeritroblastosis y de
hematopoyesis extramedular, por lo que el hallazgo característico de esta fase es la fibrosis reticular
y colágena. La celularidad medular es variable pero es común la panhipoplasia medular.

Diagnostico
a. Laboratorio general
-Hematología completa
-Química sanguínea
-Pruebas básicas de coagulación.
b. Ecografía doppler
c. Saturación arterial de O2 de la hemoglobina si hay sospecha de eritrocitosis secundarias.
d. Eritropoyetina sérica. Se encuentra elevada en las policitemias secundarias y baja en PV.
e. Determinación de la mutación JAK2V617F por PCR
f. Aspirado de médula ósea con estudio citogenético.
g. La biopsia de médula ósea no es indispensable para establecer el diagnóstico en los pacientes con
eritrocitosis, JAK2 mutada y eritropoyetina baja.
H. Fosfatasa alcalina leucocitaria

Trombocitemia esencial (TE)

La cantidad normal de plaquetas en la sangre es de 150,000 a 400,000 por microlitro
Es una neoplasia mieloproliferativa crónica caracterizada por trombocitosis persistente (>450
000/μl), con hiperplasia de los megacariocitos en medula ósea, y tendencia a presentar trombosis
microvasculares, y hemorragias.
 Causas
Aunque un 50%-60% de los pacientes con TE presentan la mutación V617F de JAK2, la alteración
molecular primaria de la enfermedad se desconoce.
Su incidencia es de 0,59 a 2,53 casos por 100 000 habitantes y año. La mediana de edad en el
momento del diagnóstico es de 60 años, con un marcado predominio femenino.
La naturaleza clonal de la TE se definió por el análisis de la expresión de la isoenzima a de
deshidrogenasa de glucosa-6-fosfato en los homocigotos para el gen y la trombocitosis es su
manifestación principal como ocurre en otros trastornos mieloproliferativos.
Cuadro clínico
La sintomatología más común y característica de la enfermedad se debe a trastornos oclusivos de la
microcirculación en forma de dolor isquémico en los dedos de los pies o en las plantas y palmas
(eritromelalgia), acrocianosis, parestesias, alteraciones visuales atípicas, cefalea pulsátil, vértigo y
acúfenos.

La trombosis arterial es más frecuente que la venosa y, por orden de frecuencia, afecta a los
territorios vascular cerebral, vascular periférico y coronario.

Las trombosis venosas se observan en las venas de las extremidades inferiores y con menor
frecuencia en el territorio venoso esplácnico (trombosis portal, esplénica, mesénterica, síndrome de
Budd-Chiari) y en los senos cerebrales.

Las complicaciones hemorrágicas (cutáneo-mucosas, gastrointestinales, metrorragias) son menos

frecuentes y estas se manifiestan con equimosis y las complicaciones trombóticas se manifiestan con
oclusiones microvasculares.

En la exploración física se detecta una ligera esplenomegalia.

Los tiempos de protrombina a y tromboplastina parcial son normales, en tanto que puede haber
anormalidades de la función plaquetaria como tiempo de sangrado prolongado y agregación
plaquetaria a reducida.

La trombocitosis, es superior a 450 × 109 /L, con una cifra de leucocitos normal o existe una ligera
leucocitosis neutrofílica. La Hb suele ser normal y la LDH y la vitamina B12 sérica pueden estar
algo aumentadas. La ferritina sérica es normal.

En ocasiones se observa una hiperpotasemia, debido a la liberación de potasio por las plaquetas in
vitro. El aspirado medular pone de manifiesto una intensa hiperplasia megacariocítica.

Conservación del tejido adiposo y aumento de megacariocitos de gran tamaño y núcleo polilobulado
que se disponen en cúmulos (clusters).
 Diagnostico
La ausencia de un marcador molecular característico determina que el diagnóstico de TE únicamente
pueda establecerse por exclusión, tras descartar todas las situaciones clínicas que se asocian a un
aumento persistente de la cifra de plaquetas.
La OMS propuso en 2007 unos criterios diagnósticos basados en la exclusión de las trombocitosis
secundarias y de las trombocitosis acompañantes al resto de neoplasias mieloproliferativas crónicas:
a) trombocitosis persistente por encima de 450 × 109 /L;
b) biopsia medular con incremento del número de megacariocitos, sin aumento significativo de
granulopoyesis ni eritropoyesis.
c) ausencia de criterios para PV, LMC, mielofibrosis primaria o síndrome mielodisplásico, y
leucemia mieloide crónica.
d) demostración de la mutación V617F del gen JAK2.

a. Laboratorio general
-Hematología completa
-Química sanguínea
-Pruebas básicas de coagulación.
b. Ecografía doppler
c. Saturación arterial de O2 de la hemoglobina si hay sospecha de eritrocitosis secundarias.
d. Eritropoyetina sérica. Se encuentra elevada en las policitemias secundarias y baja en PV.
e. Determinación de la mutación JAK2V617F por PCR
f. Aspirado de médula ósea con estudio citogenético.
g. La biopsia de médula ósea no es indispensable para establecer el diagnóstico en los pacientes con
eritrocitosis, JAK2 mutada y eritropoyetina baja.
H. Fosfatasa alcalina leucocitaria
I. Frotis de sangre periférica.
J. Examen para evaluar VitB12, ácido úrico.

Mielofibrosis primaria (MF)

La Mielofibrosis (MF) es una neoplasia mieloproliferativa (NMP), del gen BCR/ABL negativa,
caracterizada por una proliferación anormal de megacariocitos y de granulocitos en la médula ósea
(MO) que se acompaña de un depósito de tejido conectivo fibroso y de una hematopoyesis
extramedular. La MF es la NMP más complicada con un perfil de síntomas frecuentemente
debilitantes que incluye además esplenomegalia, citopenias, hematopoyesis extramedular, riesgo de
transformación leucémica y disminución de la sobrevida.
Epidemiologia y etiopatiogenia
La MFP es una entidad poco frecuente, pues su incidencia es de 0,4 a 0,6 por 100 000 habitantes. La
edad mediana en el momento del diagnóstico es de 65 años, más común en varones que en mujeres.
Causa
La fibrosis y la reacción del estroma medular aparecerían como consecuencia de la liberación en el
microambiente medular de ciertas citocinas y factores de crecimiento producidas por los
megacariocíticos (el PDFG, el TGF-b) y los monocitos (factor tisular monocitario y TGF-b). Estas
sustancias estimularían la proliferación de los fibroblastos y su producción de colágeno, al tiempo
que inhibirían la colagenasa, enzima que regula la degradación del colágeno.

Clínica
El paciente presenta síntomas constitucionales, síntomas abdominales en relación con la
esplenomegalia en el 90% de los pacientes y hepatomegalia en la mitad de los casos, con ello
síntomas relacionados a la citopenias derivada del fallo medular.

En fases avanzadas es posible la hipertensión portal por metaplasia mieloide hepática o por
trombosis portal. También se describe aumento de la gota, y de litiasis renal, prurito y diarrea.

Las manifestaciones más comunes en el momento del diagnóstico son:

-la sintomatología anémica (astenia, disnea de esfuerzo, ángor)

- la constitucional (febrícula, sudoración o pérdida de peso), debida al hipermetabolismo propio de la

proliferación.

-La relacionada con la esplenomegalia (malestar en el cuadrante superior izquierdo del abdomen o
dolor agudo en hipocondrio izquierdo irradiado al hombro, propio del infarto esplénico, sensación de
plenitud, estreñimiento o diarrea).
Con menor frecuencia se observan hemorragias, trombosis, gota aguda, dolores óseos o prurito tras
la ducha

Diagnostico
a. Laboratorio general
-Hematología completa
-Química sanguínea
-Pruebas básicas de coagulación.
b. Ecografía doppler
c. Saturación arterial de O2 de la hemoglobina si hay sospecha de eritrocitosis secundarias.
d. Eritropoyetina sérica. Se encuentra elevada en las policitemias secundarias y baja en PV.
e. Determinación de la mutación JAK2V617F por PCR
 f. Aspirado de médula ósea con estudio citogenético.
g. La biopsia de médula ósea no es indispensable para establecer el diagnóstico en los pacientes con
eritrocitosis, JAK2 mutada y eritropoyetina baja.
H. Fosfatasa alcalina leucocitaria
I. Frotis de sangre periférica.
J. Examen para evaluar VitB12, ácido úrico.

Síndromes hipereosinofílicos
Recuento de eosinófilos mayor a 1500/mm3 documentado en al menos 2 ocasiones o marcada
eosinofilia tisular y manifestación clínica atribuible a la eosinofilia.
Los síndromes hipereosinofílicos son de baja frecuencia (0,036 casos/100.000 personas/año).

Es indispensable descartar causas secundarias al iniciar el estudio del paciente En la mayoría de los
casos la eosinofilia es consecuencia de infecciones por parásitos, alergias, reacción a drogas, o está
relacionada a otras causas secundarias.

Está asociado al reordenamiento de PDGFR ala, FIP1L1-PDGFR alfa.

Clínica

La clínica es por manifestaciones hematológicas (anemia, basofilia y neutrofilia), cardiacas

(insuficiencia cardiaca, arritmias, valvulopatías), cutáneas (urticaria, angioedema, lesiones nodulares
o papulares), neurológicas (neuropatía periférica), pulmonares (tos infiltrado pulmonares y
esplenomegalia.

Diagnostico
Una vez descartadas las causas secundarias el estudio del paciente con eosinofilia incluye estudios
para diagnóstico de entidades específicas:
 Anatomía patológica de médula ósea
 Estudio citogenético
Estudio molecular
 PCR para BCR-ABL
 FISH (deleción locus CHIC2 en 4q12)
 PCR para FIP1L1-PDGFR no visible en CTG
 En presencia de translocación que comprometa cromosoma 5 (q31-33)
 PCR para ETV6-PDGFRB
 Mutación KIT D816V (MO o sangre periférica)
 Otros estudios a solicitar: vitamina B12, triptasa, IgE, troponina T. Ecocardiograma doppler,
TAC.

Mastocitosis
 Es una enfermedad rara caracterizada por expansión y acumulación anormal de mastocitos en
diferentes órganos (piel, médula ósea, bazo y tracto gastrointestinal).

Según la localización se divide en: mastocitosis cutánea (exclusivamente piel), mastocitosis

sistémica y tumores localizados.

• Mastocitosis cutánea: Hay tres variantes: urticaria pigmentosa, mastocitosis cutánea difusa y
mastocitoma cutáneo

• Mastocitosis sistémica: la presentación clínica depende de la liberación de los mediadores

químicos (prurito, rubor facial, sudoración, naúseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, fiebre,
anafilaxia, síntomas constitucionales, osteopenia, síncope, cefalea, depresión, etc.) y de la infiltración
por mastocitos en los diferentes órganos (fracturas, linfadenopatías, hepatoesplenomegalia,
citopenias, malabsorción).
Criterios diagnósticos
Criterios diagnósticos Mayor
Presencia de infiltrado multifocales densos de más de 15 células (mastocitos) en médula ósea/ otros
órganos extramedulares
Criterios diagnósticos Menor
• 25% mastocitos atípicos en MO u otro órgano
• Mutación en el gen c-kit
• Expresión CD2 y/o CD25 en mastocitos
• Presencia de triptasa sérica >20 ng/ml

Estudios diagnósticos específicos

• Biopsia de médula ósea (triptasa y/o KIT(CD117))
• Inmunofenotipo de mastocitos (CD25 y/o CD2)(EDTA o heparina)
• Triptasa sérica (suero, tubo seco)
• Mutación KIT D816V (MO, sangre periférica o lesión extracutánea) (EDTA, PCR y
secuenciación)
FIP1L1-PDGFRA (MO o SP): si eosinofilia (muestra para FISH en heparina, muestra para PCR en
EDTA)
 Bibliografía
Farreras-Rozman medicia interna
Harrison medicina interna tomo I
file:///E:/Users/Personal/Documents/Downloads/008-Leucemia%20Mieloide%20Cr
%C3%B3nica.pdf

file:///E:/Users/Personal/Documents/Downloads/Consenso_NMP.pdf
file:///E:/Users/Personal/Documents/Downloads/Consenso_LMC.pdf