Patologías asociadas al metabolismo de las bases nitrogenadas y del

grupo hemo.
HIPERURICEMIA, GOTA Y SINDROME DE LESCH NYHAN

La hiperuricemia hace referencia a un aumento en

los niveles de ácido úrico en suero, puede producirse
por sobreproducción de ácido úrico o subexcreción
de ácido úrico a nivel renal. Hablaremos de artritis
gotosa si se deposita ácido úrico (urato monosódico)
en las articulaciones y el tejido blando que la rodea,
donde causa dolor e inflamación. El ácido úrico se
produce a partir del exceso endógeno de las purinas,
y también se produce a partir de purinas de la dieta
(digestión de ácido nucleico a nivel intestinal).
Ambas fuentes de ácido úrico se transportan de la
sangre a los riñones para su excreción en la orina. El
alopurinol inhibe la enzima xantina oxidasa,
responsable de la síntesis de ácido úrico a partir de
los intermediarios xantina e hipoxantina y también
puede reducir la síntesis de purina al provocar la
inhibición alostérica de la PRPP amidotransferasa,
siempre que la HGPRT esté activa.

La artritis gotosa aguda, vista más comúnmente en varones, es

resultado de la precipitación de cristales de urato monosódico en El síndrome de lisis tumoral es una
las articulaciones. Los cristales birrefringentes y en forma de situación clínica que se presenta
aguja, dan pie a una inflamación local aguda iniciada por en pacientes que reciben
neutrófilos, a menudo afecta primero el dedo gordo del pie, quimioterapia o radioterapia en el
aunque afecta otras articulaciones de las extremidades, la afección tratamiento de alguna neoplasia.
es frecuentemente unilateral. La gota crónica puede manifestarse Cuando estas células cancerígenas
con el tiempo como tofos (depósitos de urato monosódico) se son destruidas, se destruyen
desarrollan en el tejido blando alrededor de las articulaciones, lo consigo sus ácidos nucleicos, este
que lleva a la inflamación crónica con granulomas: exceso de nucleótidos terminará
aumentando los niveles de ácido
● Los ataques agudos de gota son tratados con colchicina o úrico en este tipo de pacientes.
indometacina para reducir la inflamación.
● La hiperuricemia crónica, debido a subexcreción, se trata con un
medicamento uricosúrico (probenecid).
● Sobreproducción de ácido úrico y gota crónica son tratados con alopurinol.

Desde el 2008 el Febuxostat salió al mercado como un inhibidor más efectivo de la xantina
oxidasa que el Alopurinol. En los estuidios realizados, los grupos que utilizan Febuxostat
siempre muestran una mayor disminución de los niveles de ácido úrico en sangre a una menor
dosis que los grupos que utilizan alopurinol.

El síndrome de Lesch-Nyhan es la forma más grave del

déficit de la hipoxantina-guanina-fosforribosil-
transferasa (HGPRT), un trastorno hereditario del
metabolismo de las purinas asociado con una
sobreproducción de ácido úrico, discapacidad
neurológica y problemas de conducta. Se caracteriza por
tres síntomas principales: disfunción neurológica,
trastornos cognitivos y de conducta y aumento o sobre producción de ácido úrico, una
característica llamativa del síndrome es el comportamiento autodestructivo, consistente en el
mordido compulsivo de las yemas de los dedos y los labios, cuya causa es desconocida, similar
a las compulsiones del trastorno obsesivo-compulsivo. El hecho de que cuando disminuyen los
niveles de ácido úrico en el paciente, disminuyen igualmente las crisis de automutilación, hace
parecer que existe una relación entre el prúrito urémico que presenta el paciente secundario a la
hiperuricemia y la respuesta autolesiva.

Características principales:

 Déficit, casi ausencia absoluta, de actividad de la enzima HGPRT.

 Hiperuricemia
 Retraso mental
 Parálisis cerebral espástica con mordida compulsiva de manos y labios.
 Muerte frecuente en la primera década de la vida.

Uno de los primeros signos del síndrome de Lesch-Nyhan es la aparición de cristales

anaranjados en los pañales. Son cristales de urato de sodio con forma de aguja. Sin la vía de
salvamento o recuperación de hipoxantina y guanina por la HGPRT, las purinas se desvían
hacia la vía de excreción. Esto se agrava por la falta de control regulatorio de la PRPP
amidotransferasa en la vía de síntesis de purina, lo que resulta en la síntesis de aún más purinas
en el cuerpo. Las grandes cantidades de urato causarán incapacidad, artritis gotosa y nefropatía
por urato. La insuficiencia renal suele ser la causa de la muerte. El tratamiento con inhibidores
de la xantina oxidasa aliviará la cantidad de depósitos de urato formados.

ACIDURIA ORÓTICA CON ANEMIA MEGALOBLÁSTICA

La aciduria orótica es un trastorno causado por un déficit en la enzima uridin monofosfato

(UMP) sintasa de la vía de las pirimidinas, y también por un déficit de la enzima Ornitina
Transcarbamilasa (OTC) del ciclo de la urea, caracterizado por un aumento en los nivelesde
acido orótico en sangre, y su excreción por la orina. Ambas situaciones clínicas producen
aciduria orótica, en el déficit de OTC aumenta el ácido orótico porque se acumula el sustrato de
la OTC: el Carbamoil Fosfato, como ya vimos en uno de los temas previos, esto provocará que
el Carbamoil fosfato se desvíe del ciclo de la urea hacia la vía de las pirimidinas, a través de la
Aspartato Transcarbamilasa, este Carbamoil Fosfato ya en la vía de las pirimidinas pasará a
convertirse en ácido orótico (luego de otras dos reacciones). El ácido orótico se va a acumular
en este caso, porque la enzima que actúa sobre él (UMP sintasa) estará inhibida alostéricamente
por su producto: el UMP.

En el caso del déficit de la UMP sintasa, tiene dos actividades: orotato fosfooribosil transferasa
y orotidina 5 fosfato descarboxilasa; en este déficit se acumulará el sustrato de dicha enzima: el
ácido orótico. La falta de pirimidinas deteriora la síntesis de ácidos nucleicos necesaria para la
hematopoyesis, explicando la anemia megaloblástica en estos pacientes. El ácido orótico se
acumula y se excretará en la orina, resultando en cristales de ácido orótico y obstrucción
urinaria por ácido orótico.

Tanto el déficit UMP sintasa (síntesis de pirimidinas), como el déficit de Ornitina

transcarbamilasa (ciclo de la urea) pueden recrear este cuadro clínico. Todo debido a que en
ambos procesos metabólicos figura el intermediario carbomoil fosfato que puede ser convertido
en ácido orótico. Cuando el déficit ocurre en la enzima UMP sintasa, el paciente presenta
aciduria orótica acompañada de anemia megaloblástica (alteración en la síntesis de pirimidinas)
sin hiperamonemia, y en el déficit de la OTC, es lo contrario, tendremos aciduria orótica con
hiperamonemia y sin megaloblastosis.

Es propicio poder diferenciar los dos tipos de aciduria orótica:

Déficit de OTC Déficit de UMP sintasa

Secuencia metabólica a
la que pertenece Ciclo de la Urea Síntesis de pirimidinas
La afectación del ciclo de Como esta enzima no
la urea con este déficit participa en el ciclo de la
Amonemia enzimático, provocará que urea, este paciente
el paciente presente una presentará aciduira orótica
aciduria orótica con sin hiperamonemia.
Hiperamonemia.
Como esta enzima no La afectación de la síntesis
participa en la síntesis de de pirimidinas afectará
Anemia Megaloblástica nucleóticos, no puede marcadamente la síntesis
afectar el ADN de los de ácidos nucleicos para la
eritroblastos, por lo que hematopoyesis, por lo que
aquí habrá aciduria orótica esta aciduria orótica
sin anemia megaloblástica. cursará con Anemia
Megalobástica.
El producto final primario de la síntesis de pirimidina es UMP. En la conversión de UMP a
dTMP, se involucran tres enzimas importantes: ribonucleótido reductasa, timidilato sintasa y
dihidrofolato reductasa, que buscan dar origen a todos los nucleótidos y desoxinucleótidos
pirimidínicos. En este punto se puede observar como algunos medicamentos utilizados en el
tratamiento del cáncer son capaces de inhibir esta vía, explicando en cierto grado el por qué los
procesos de quimioterapia suelen afectar grupos celulares que presentan gran actividad mitótica
(necesitan sintetizar grandes cantidades de ácido nucleicos) se ven afectadas en estos
tratamientos: folículo piloso (caída del pelo), médula ósea (anemia, pancitopenia), y piel
(resequedad y fragilidad de la piel).

Enzima Función Fármaco inhibidor

Ribonucleótido Reductasa
Timidilato Sintasa
Dihidrofolato Reductasa
Reduce los nucleótidos a
desoxinucleotidos para la Hidroxiurea
síntesis de ADN
Metila el dUMP a dTMP
Requiere Tetrahidrofolato 5-Fluorouracil
(vit B9)
Convierte el Dihidrofolato Metotrexato
en Tetrahidrofolato, sin la Trimetropim (procariotas)
actividad de esta enzima la Pirimetamina (protozoarios)
timidilato sintasa
simplemente se detendría
PORFIRIAS
Las porfirias son un grupo heterogéneo de enfermedades
metabólicas, generalmente hereditarias, ocasionadas por un
déficit de las enzimas que intervienen en la biosíntesis del
grupo hemo. Entre los tipos de porfirias conocidas, solo la
porifiria cutánea tarda presenta alteraciones en la
fotosensibilidad, con lesiones en la piel por el déficit de
Uroporfirinógeno descarboxilasa, las porfirias suelen
manifestarse a una edad tardía, en la cutánea tarda se puede
observar hiperpigmentacion y fotosensibilidad, por
acumulación de estos pigmentos en la piel, hace al individuo
más susceptible a las radicaciones, por lo que termina
mostrando un cuadro con floridas manifestaciones cutáneas,
con una orina que puede ir desde un rojo-vino hasta un rojo
intenso, esto debido a las altas concentraciones de
uroporfirinógeno en sangre, que termina siendo excretado
en la orina. Sustancias hepatotóxicas como alcohol en
exceso, puede saturar a los hepatocitos y exacerbar la
enfermedad.

En la porfiria aguda intermitente no hay un cuadro

cutáneo llamativo, hay un déficit de porfobilinógeno
desaminasa, no hay fotosensibilidad, y el paciente
termina presentando alteraciones conductuales, como
ansiedad, confusión y paranoia secundarias al
acúmulo del porfobilinógeno, además de presentar
dolor abdominal (cicatrices en abdomen), y excreción
de ácido aminolevulínico y porfobilinogeno
produciendo orina con color a vino de oporto.

Debe ser destacado en este punto, que

la enzima acidoaminolevulinico
sintasa en la síntesis del grupo hemo,
es la enzima reguladora de todo el
proceso, esta necesita a la Piridoxina
como coenzima para poder catalizar
su reacción, por lo que un déficit de la
vitamina B6 puede alterar este proceso
de la síntesis del grupo hemo,
igualmente enzimas como la ALA
deshidratasa y la ferroquelatasa son
inhibidas ante una intoxicación por
plomo.

Orina paciente con porfiria cutánea Orina paciente sano

 Tanto la intoxicación por plomo, como el déficit de
Vit. B6 y el déficit de hierro, producen anemias
microciticas. La ferritina es la forma en la que se
almacena el hierro, teniendo presente las reacciones
que son inhibidas por el plomo, o las reacciones que
necesitan de hierro o vit. B6, podemos conocer a qué
se debe la anemia que presenta el paciente, cuál es el
déficit responsable de la anemia, esto se consigue
viendo el comportamiento de sustancias que se
elevan o disminuyen en sangre; como el ácido
aminolevulinico, la ferritina y la protoporfirina IX.
Una deficiencia de hierro disminuirá los niveles de
ferritina, pero aumentará los niveles de
protoporfirina, y mantendrá al ácido
aminolevulinico en niveles normales; esto porque
hay un déficit en el consumo de hierro, entonces
habrán pocos depósitos (ferritina), el ácido amino
levulinico estará normal, porque la reacción que lo
produce no se afecta con el déficit de hierro,
mientras que la enzima que reacciona con la
Protoporfirina IX, mediada por la ferroquelatasa,
necesita de hierro, por lo que en un déficit de hierro
la protoporfirina IX se eleva ya que no se lleva a
cabo dicha reacción y se acumula el sustrato.. La
intoxicación por plomo, elevará a los 3 componentes
(la ferroquelatasa suele inhibirse primero que la
ALA deshidratasa ante una intoxicación por plomo). En el déficit de vit B6, habrá una
disminución del ácido aminolevulinico y de la protoporfirina, con aumento de la ferritina.

Anemias microcíticas, alteración en la síntesis del grupo hemo.

Déficit de Vitamina B6 ´Déficit de Hierro Intoxicación por Plomo

Protoporfirina Protoporfirina Protoporfirina

ALA ALA normal ALA

Ferritina Ferritina Ferritina

La Isonizida es antibiótico utilizado en el tratamiento de la tuberculosis. Este fármaco

se asocia a depleción de los niveles de piridoxina, por lo que los pacientes en terapia
antituberculosa con isoniazida están en riesgo de alterar todas las vías metabólicas
donde la vitamina B6 esté involucrada como coenzima