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Capitulo 4 Respuestas Tisulares al daño

PATOLOGIA (Universidad de Sonora)

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Capitulo 4 Respuestas Tisulares al daño

ASPECTOS GENERALES DE LAS RESPUESTAS TISULARES A LA LESIÓN

Cuando el tejido está lesionado y las células mueren, es posible que haya más de un resultado. El
área lesionada puede ser reemplazada por tejido organizado, idéntico en estructura y función al
original. La regeneración al término es el resultado ideal, la cual sólo puede lograrse cuando se
retira el agente lesivo, se eliminan los detritos celulares del sitio y las células que se dañan vuelven
a crecer, o se regeneran.

Si las células dañadas no pueden crecer de nuevo, o la lesión local es tan intensa que la estructura
del tejido se destruye por completo, no siempre es posible lograr la regeneración completa del área
lesionada.

En este caso, la respuesta tisular consiste en reparar el área dañada reemplazándola con tejido
cicatricial no especializado, proceso conocido por reparación fi brosa o cicatrización. Este es el
resultado más frecuente de una lesión substancial de los tejidos.

Si el agente lesivo persiste (en particular cuando implica una infección) y se continúa con la
destrucción del tejido, se producen cambios para intentar curar la herida por medio de la
cicatrización, reparación fi brosa y respuesta inmune, proceso que se conoce como infl amación
crónica. De manera independiente, el resultado fi nal del daño tisular, la respuesta inicial del tejido
se denomina infl amación aguda o reacción infl amatoria aguda. Esta respuesta es muy inespecífi
ca y las principales funciones consisten en depurar los tejidos muertos, proteger contra infección
local, y permitir acceso del sistema inmune al área lesionada.

La infl amación aguda es la primera reacción que aparece con mayor frecuencia después de la
lesión y destrucción de los tejidos La respuesta infl amatoria aguda tiene tres funciones principales:

1. El área afectada es ocupada por un material transitorio llamado exudado infl amatorio agudo, el
cual lleva proteínas, líquido y células de vasos sanguíneos locales al área lesionada, para mediar
defensas locales.

2. Si está presente un agente infeccioso causal (p.ej., bacteria) en el área lesionada, puede ser
destruido y eliminado por los componentes del exudado.

3. El tejido dañado puede desintegrarse y licuarse de forma parcial y los deshechos retirados del
sitio de la lesión.

La respuesta infl amatoria aguda es controlada por la producción y difusión de mensajeros

químicos derivados tanto de los tejidos lesionados como del exudado infl amatorio agudo.

El exudado infl amatorio agudo deriva a partir de vasos locales

El exudado infl amatorio agudo esta compuesto por:

• Líquido que contiene sales y una alta concentración de proteinas, incluyendo inmunoglobulinas.

• Fibrina, una proteina fi lamentosa insoluble, de alto peso molecular.

• Muchos neutrofi los polimorfo nucleares de la poblacion de leucocitos de la sangre.

• Unos cuantos macrófagos, celulas fagociticas derivadas de monocitos de la sangre.

• Algunos linfocitos.

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Todos los componentes son derivados de la sangre, como resultado de los cambios que ocurren
en los vasos sanguíneos en el tejido sobreviviente que esta situado alrededor del area del dano.
Estos cambios, que son las respuestas vasculares y celulares de la infl amacion aguda

El flujo vascular local y la permeabilidad se alteran en la infl amacion aguda

Los principales cambios vasculares que surgen con la infl amacion, son la reduccion en la
velocidad del fl ujo y la dilatación de los vasos, asi como un aumento en la permeabilidad de
susparedes, que permiten la difusion de de proteinas grandes y liquido. Los principales cambios
estructurales en las paredes vasculares y los factores que median la permeabilidad aumentada, se
describen en la ultima seccion sobre mediadores químicos de la infl amacion aguda

Es posible que la fi brina en el exudado infl amatorio agudo desempene un papel que facilite
el movimiento celular

La fi brina es una proteina fi lamentosa, insoluble, larga, formada por multiples moleculas de la
proteina precursora del plasma soluble mas pequena, o fi brinógeno. Este ultimo sale de los vasos
con el liquido y las sales, polimerizándose en fi lamentos de fi brina insolubles una vez que esta
fuera de la luz vascular, por activacion de la cascada de coagulación de la sangre.

Se ha especulado mucho respecto a que la red de fi lamentos de fi brina previene la migracion de

microorganismos y produce un andamio que puede asistir en la migración de neutrofi los y
macrofagos a traves del area lesionada. Sin embargo, no hay prueba real alguna de que esta sea
la funcion precisa de la red.

La glucosa y el oxigeno pueden difundir hacia el interior del area de infl amacion para dar soporte a
los macrofagos.

El liquido en el exudado no es estatico, pero esta en constante circulancion desde los vasos
locales, a traves del espacio extracelular del tejido danado, para ser reabsorbido luego por los
linfaticos locales.

Las reacciones celulares tambien son necesarias en la infl amacion aguda

Los principales eventos celulares en la infl amacion aguda, todos los cuales son causados por
mediadores quimicos, son como sigue:

• Desde el punto de vista patologico, el endotelio inactivo tiene que ser activado para permitir la
adhesion de neutrofi los.

• Los neutrofilos, por lo regular inactivos, tienen que ser activados para mejorar su capacidad de
fagocitosis, muerte bacteriana y la generacion de mediadores infl amatorios.

• Los neutrofi los tienen que desarrollar la capacidad de moverse de forma libre, en direccion desde
los vasos hasta el area de dano tisular.

Los neutrofi los son las principales células efectoras en la infl amacion aguda

El neutrofi lo es la celula principal que media los efectos de la infl amacion aguda. Cuando la lesion
tisular es leve, un abastecimiento adecuado deriva a partir de cantidades circulantes en la sangre;
pero si el dano tisular es extenso, se liberan desde la medula osea almacenes de neutrofi los,
incluyendo formas inmaduras, aumentando asi su cuenta absoluta en la sangre.

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Para mantener el aprovisionamiento de neutrofi los, factores de crecimiento derivados del proceso
infl amatorio estimulan la division de precursores mieloides en la medula osea, acrecentando asi el
numero de neutrofi los en desarrollo.

• Rodamiento – los neutrofi los ruedan a lo largo del endotelio en contacto estrecho.

• Adhesión – los neutrofi los se adhieren fi rmemente al endotelio.

• Agregación – los neutrofi los adyacentes se adhieren entre si y sufren cambios de forma.

Los neutrofi los emigran activamente desde los vasos hasta los tejidos de acuerdo a un gradiente
descendente de concentracion de factores quimiotacticos

Los cuatro signos cardinales de la inflamacion aguda fueron descritos hace cerca de 2000 anos por
Celsus:

Rubor (enrojecimiento)

Dolor (dolor)

Calor (calor)

Tumor (edema)

La activacion del endotelio es un proceso clave en la infl amacion aguda

El endotelio en los vasos locales es activado tanto por los productos del dano tisular como por
citocinas, lo cual induce a la expresion de moleculas de adhesion, que interactúan con moleculas
complementarias en la membrana celular del neutrofi lo.

El endotelio se va modifi cando para adherirse a los neutrofi los, los cuales secretan factores que
median en la vasodilatacion y promueven la adhesion y agregacion plaquetaria.

El endotelio A causa de su extension y la secreción constante de sus sustancias mensajeras, ha

sido llamado el organo endocrino mas grande en el cuerpo.

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Los principales factores secretados por el endotelio son:

• Oxido nitrico y prostaciclina, que inducen relajación vascular e inhiben la agregacion

plaquetaria.

• Endotelina, tromboxano A2, y angiotensina II, que causan constriccion vascular.

• Factor de crecimiento PDGF, que promueve inhibidores como las sustancias similares a la
heparina.

• Quimiocinas.

Los neutrofi los matan microorganismos y degradan el tejido lesionado

El neutrofi lo polimorfo esta cargado con grandes cantidades de granulos lisosomicos

citoplasmaticos que son ricos en enzimas proteoliticas, las cuales son capaces de desdoblar tanto
las celulas como los materiales de la matriz celular. Los neutrofi los tienen tambien gran potencial
fagocitico y pueden ingerir activamente microorganismos patogenos, que son luego destruidos, ya
sea por enzimas lisosomicas o por mecanismos que generan radicales libres toxicos. La fagocitosis
del neutrofi lo

Los neutrofi los son células fagociticas de vida corta

La desventaja de los neutrofi los es que son de vida corta, ya que sobreviven solo unas cuantas
horas, una vez que estan en los tejidos. En consecuencia, el abastecimiento de neutrofi los para el
area lesionada necesita ser constante.

Los macrofagos desempenan un pequeña parte en la infl amacion aguda

Un componente menor del exudado infl amatorio agudo esta formado por macrofagos derivados de
monocitos en la sangre circulante, que migran hacia el area lesionada después que los neutrofi los.

El exudado infamatorio agudo varia en su composicion

Los componentes de la respuesta infl amatoria aguda pueden variar en sus proporciones relativas,
dependiendo del sitio y causa de dicha respuesta infl amatoria.

• Cuando los neutrofi los dominan su composicion y el material es licuado formando pus, el
exudado se denomina purulento.

• Si la fi brina es abundante, como se ve con mucha frecuencia en relacion a superfi cies serosas
(p. ej., superfi cie del pericardio, pulmon o peritoneo), el exudado se llama fi brinoso.

• Cuando el liquido es el mayor componente del exudado, se denomina seroso.

El absceso es el resultado de la degradacion local de tejido

Cuando un area de necrosis tisular es extensa, y la causason bacterias formadoras de pus

(piogenas), puede formarse un absceso agudo. Un absceso es una masa de tejido necrotico, con
neutrofi los muertos y viables suspendidos en los productos liquidos de tejido degradado por
enzimas de los neutrofi los. En sus etapas iniciales esta rodeado por una capa de exudado infl
amatorio agudo, y se llama absceso agudo

En esta etapa, si las bacterias son capaces de sobrevivir, proliferar y causar necrosis, el absceso
puede continuar aumentando de tamano.

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Si el absceso agudo crece de manera lenta o no crece en absoluto, el exudado infl amatorio que
forma la pared del granulación y cicatricial.

Cuando el area central de tejido danado no se erradica y los desechos contienen bacterias
proliferantes viables, que son capaces de causar dano tisular; se trata de un absceso crónico.

La histamina es el principal mediador preformado de la infl amacion. Liberada a partir de las celulas
cebadas, basofilos y plaquetas, causa dilatacion transitoria de las arteriolas, incrementa la
permeabilidad en las venas y es la causa primaria del aumento de la permeabilidad vascular
durante las primeras horas posteriores a la lesion.

Las prostaglandinas y los leucotrienos son derivados a partir de la sintesis local del acido
araquidonico. Este acido graso de cadena larga lo liberan las membranas celulares por activacion
de la enzima fosfolipasa A2.

Hay dos vias principales en el metabolismo del acido araquidonico.

1. La vía de la ciclooxigenasa produce: tromboxano A2

(TXA2), que agrega plaquetas y causa constriccion

vascular; prostaciclina (PGI2), que inhibe la agregacion

plaquetaria y dilata vasos; prostaglandinas estables

(PGE2, PGF2α, PGD2), que producen vasodilatacion y

aumentan la permeabilidad vascular; la PGE2 tambien

causa dolor. Existen dos formas de ciclooxigenasa

llamadas COX-1 y COX-2. La COX-1 suelen

expresarse como una enzima constitutiva de las celulas,

mientras que COX-2 es inducida en celulas, donde

participa en la infl amacion.

2. La vía de la lipooxigenasa produce leucotrienos

(LTC4, LTD4, LTE4) que causan vasoconstriccion y

aumentan la permeabilidad en las venulas. El LTB4

estimula la adhesion del leucocito al endotelio.

Las quimiocinas son una familia de factores secretados por leucocitos y celulas endoteliales, en
respuesta al daño tisular y otros mediadores infl amatorios. Estan fi jas a la matriz extracelular y a
los proteoglucanos de sulfato de heparina de las celulas. Ademas establecen un gradiente de
concentración desde el foco de la infl amacion. Las cininas son peptidos pequenos derivados de

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precursores del plasma por escision proteolitica. El sistema es activado por una de las proteinas de
coagulacion, el factor de Hageman (Factor XII) activado

La vía de la coagulación controla la coagulacion sanguínea mediante la formacion de fi brina a

partir del fi brinogeno.

El factor XII (factor de Hageman) es activado en el exudado infl amatorio cuando entra en contacto
con colageno fuera del vaso.

Plasmina:

• Activa al sistema de complemento.

• Activa al factor de Hageman.

• Lisa fi brina para formar productos de degradacion de la fi brina que aumentan la permeabilidad
de los vasos.

En la infl amacion aguda, estos factores actuan en conjunto, para realizar los cambios estructurales
y funcionales.

RESULTADO DE LA REACCION DE INFLAMACION AGUDA

Bajo circunstancias favorables, la reaccion infl amatoria aguda es adecuada para enfrentarse a un
evento lesivo y para preparar las bases para la curacion. El resultado de la reaccion depende de la
eliminacion del exudado infl amatorio y del reemplazo, ya sea por celulas regeneradas del tipo
original (regeneracion) o por tejido cicatricial (cicatrización fi brosa)

La organizacion y reparacion de la infl amación aguda conducen a la curacion por una

cicatriz colagena

Cuando se ha producido un dano estructural substancial al estroma del tejido, la curacion no ocurre
mediante la resolución del exudado, sino por un proceso conocido como organizacion y reparacion,
que fi nalmente lleva a la formación de una cicatriz.

Factores locales y sistemicos que infl uyen sobre la curacion

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Muchos factores, ya sea que se encuentren en el curso de la infl amacion o durante la curacion de
la lesion, deterioran los procesos de organizacion y reparacion:

• La nutricion inadecuada deteriora la reparacion. Se requieren proteinas para la sintesis de

colageno, asi como vitamina C y cinc.

• La isquemia de los tejidos perjudica de sobre manera la reparacion.

• La infeccion de los tejidos causa dano continuo, promoviendo una respuesta infl amatoria aguda
continua.

• El material extrano (incluyendo grandes areas de tejido muerto) retenido en un area de lesion
tisular, actua como un nido de infeccion promoviendo la infl amacion. Este es el fundamento de
fondo sobre el desbridamiento quirurgico del material necrotico de heridas grandes.

• Los esteroides obstruyen la formacion de tejido de granulacion y sus efectos inmunodepresores

pueden predisponer a infeccion local.

El encefalo lesionado se repara mediante el crecimiento de astrocitos mas que por la

formacion de cicatrices de colageno

Por lo general, las lesiones del encefalo no son reparadas por proliferacion de fi broblastos, sino
por medio de la proliferación de las celulas encefalicas de soporte, o astrocitos

La cicatriz fi brosa es un resultado fi nal inadecuado en la reparacion de hueso

Cuando se lesiona el hueso, por lo comun debido a una fractura, la cicatrizacion colagena, por si
sola, es insufi ciente para repararlo.

INFLAMACION CRONICA

Cuando persiste un estimulo lesivo no puede ocurrir una curacion completa, y sigue una infl
amacion crónica

La secuencia de lesión tisular → infl amación aguda → exudado → organización del exudado
→ tejido de granulación → cicatriz fi brosa,

solo ocurre cuando el estimulo lesivo es de corta duracion y no persiste. En estoscasos, la

formacion de cicatriz es consecutiva.

El estudio histologico

de un area afectada mostrara desechos de celulas necroticas,

La infl amacion cronica es un equilibrio entre la reparacion y dano tisular continuo La infl
amacion cronica es el resultado por una parte de un equilibrio entre el dano tisular continuo y
erradicacion del estimulo lesivo y de la reparacion y formacion de cicatriz, por la otra

Los mecanismos inmunitarios dominan las respuestas celulares en la infl amacion cronica

 Aunque los neutrofi los son las celulas efectoras claves en la infl amacion aguda, las de la
infl amacion cronica son células linfoides y macrofagos, refl ejo de la respuesta inmunitaria
al agente lesivo tisular.

En la infl amacion cronica, los macrofagos no solo funcionan como celulas fagociticas (eliminado y
destruyendo desechos celulares), tambien complementan otras actividades inmunitarias y
funcionales.

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OTRAS CAUSAS DE INFLAMACION GRANULOMATOSA

La sarcoidosis es una enfermedad granulomatosa de causa desconocida En la sarcoidosis se

forman granulomas separados con células histiociticas gigantes, sobre todo en ganglios linfaticos,
pulmones, higado, bazo y piel, aunque en ocasiones se afectan otros organos

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