Tema 3.1

Bloque 2.
MÉTODOS DE SÍNTESIS 1
Se considerarán procedimientos sintéticos que conducen a la

formación del esqueleto carbonado en compuestos acíclicos y
cíclicos. Se estudiarán las principales reacciones orgánicas que
implican la formación de enlaces carbono-carbono simples y dobles.
Química Orgánica III – Grado

Prof. Inmaculada Robina
Depto. de Química Orgánica
Bloque 2. MÉTODOS DE SÍNTESIS 2
Tema 3.1. Formación de enlaces C-C I. (3 horas)
3.1. Introducción.
3.2. Reacciones de alquilación de enolatos y equivalentes sintéticos.
3.3. Reacciones de acilación de enolatos y equivalentes sintéticos
(W. cap. 26. pp. 661-682).
3.4. Reacciones de aldehídos y cetonas con enoles y enolatos. Reacción aldólica.
(W. cap. 27. pp. 663-700).
3.4.1. Reacción aldólica con bases débiles tipo NaOH
3.4.2. Reacción aldólica en medio ácido (H +)
3.4.3. Reacción aldólica cruzada controlada mediante enolatos específicos
Clayden, N. Greeves, S. Warren and P. Wothers, “Organic Chemistry”, Oxford University Press, 1ª
Ed., 2001. Caps. 10, 26, 27, 29.
3
3.1. Introducción.
Formación de enlaces C-C con compuestos carbonílicos:
Se basa en la reactividad de los compuestos carbonílicos:
Compuestos carbonílicos como electrófilos (reaccionan con nucleófilos)
AN
d+
Compuestos carbonílicos Los enolatos son nucleófilos

como ácidos (reaccionan con bases) (reaccionan con electrófilos)
Los enolatos también son bases

(reaccionan con ácidos)
Introducción. 4
REPASO DE CONCEPTOS
¿La Basicidad y la Nucleofilia son conceptos análogos?
NO
A primera vista, nucleofilia y basicidad parecen estar directamente
relacionadas, pero:
Termodinámica Cinética
Basicidad y Nucleofilia:
conceptos parecidos aunque distintos
Introducción. 5
Reacciones de formación de enlaces C-C
1. Reacciones radicalarias
C C C-C
concertado
2. Reacciones pericíclicas
ó
diradicales
d d
3. Reacciones polares C C C-C
Introducción. 6
Reacciones polares
C- a C+ → C-C, (ataque de un C nucléofilo (donador de electrones, en la mayoría de los

casos un carbanión) a un C electrófilo (aceptor de electrones)
Estructuras con C nucleófilo:

d
•Organometálicos C
•Acetiluros terminales
•H en C en a con respecto a grupos con efecto –M o (–R) (enolatos y
equivalentes y sintéticos. Enaminas, aza-enolatos y silil enol éteres,
nitronatos)
•Iluros (P, S, N)
•Sulfuros, sulfóxidos y sulfonas
Estructuras con C electrófilo: d

• C unidos a átomos más electronegativo que el C C
• Haluros de alquilo, Alcoholes, Éteres, Derivados de Ácido carboxílico
• C unido múltiplemente a un heteroátomo (C=O, C=N, CN)
• C en sistemas conjugados que contengan grupos con -R
3.2. Reacciones de alquilación de enolatos y equivalentes y sintéticos. 7
Equivalentes y sintéticos. Enaminas, aza-enolatos y silil enol éteres.
Aspectos a considerar:
a) Definición
b) Alquilación mediante enolatos: Condiciones de reacción: elección de base
y agente alquilante
• b1) Competencia entre la O-alquilación y C-alquilación.
• b2) Regioselectividad en la alquilación.
• b3) Ejemplos de alquilación de cetonas, ésteres, ácidos carboxílicos y
aldehídos.
c) Alquilación mediante enoles y enolatos específicos
Reacciones de alquilación: Mecanismos SN2 o SN1

Reacciones de alquilación de enolatos y equivalentes 8
a) Definición.
¿Qué es la alquilación de un enolato o equivalente sintético?
Es un deslazamiento nucleofílico (SN) de un enolato o

equivalente sintético a un haluro de alquilo o similar (grupo
alquilo con buen grupo saliente)
Reacciones de alquilación de enolatos y equivalentes. 9
b) Alquilación mediante enolatos: Condiciones de reacción:

elección de base y agente alquilante
La elección de la base adecuada

es importante para garantizar el éxito de la reacción
Autocondensación Los enolato son sintones d2

condiciones de reacción: ¿Qué bases conviene emplear? 10
(para desplazar completamente el equilibrio ácido base o que se mantenga el equilibrio)

Fuerza de la Ácidos del C ordenados de
Base menor a mayor acidez y
- - + bases, ordenadas de
mayor a menos basicidad
Para desplazar
completamente el
equilibrio ácido-base:
En la Tabla cualquier base
puede abstraer un H de un
ácido que esté por debajo de
ella pero no por encima, no
es lo suficientemente fuerte.
Si se desea autocondensación se
puede usar una base más débil
Los nitrilos (pKa 25) y

nitroalcanos (pKa 10) con
hidrógeno en a, tienen carácter
ácido y pueden alquilarse
+ + - siguiendo un mecanismo similar
Reacciones de alquilación de enolatos y equivalentes sintéticos. 11
Condiciones de reacción: elección de base y agente alquilante

¿Cómo actúa el LDA?
Agentes alquilantes (electrófilo en la alquilación) (X: grupo saliente)

Al tratarse de una reacción SN2 hay que elegir el haluro de alquilo adecuado
¿Por qué los haluros de alquilo 3º no se alquilan con enolatos? ¿Qué reacción compite?
Respuesta: Los enolatos son bases y la reacción que compite es una E2
Reacciones de alquilación de enolatos y equivalentes sintéticos.. 13
Resumen:
Elección electrófilo y disolvente en la alquilación
Alquilaciones de enolatos:
Reacciones SN2 (disolventes polares apróticos (Dependiendo de
otras condiciones globales. En ocasiones se emplean disolventes
apolares (THF, Cl2CH2), favorecen la C-alquilación (se verás más
adelante)). Los enolatos son buenos nucleófilos cargados.
Electrófilos reactivos para la SN2:

• Haluros de alquilo primarios, alílicos y bencílicos: muy buenos
agentes alquilantes.
• Haluros más ramificados: compiten reacciones E2 (aniones
bastante básicos).
• Haluros terciarios no adecuados para la alquilación de enolatos,
dan E2.
Ejemplos. Complete las siguientes reacciones:
exceso
Mejor, K2CO3, EtOH HMPA
Hexamethylphosphoramide
b1) Competencia entre la O-alquilación y C-alquilación.
El anión enolato es ambidente: tiene dos posiciones nucleofílicas
• El carbono es la posición más blanda

• El oxígeno es la posición más dura (porta la carga total).
C-alquilación por reacción con R-X O-alquilación por reacción con R-X
Electrófilos blandos Electrófilos duros

reaccionan por el carbono reaccionan por el oxígeno
O-Alquilación
• En Me-X, cuando X es muy electronegativo, el enlace C-X está muy polarizado y por tanto
el C que experimenta el ataque es más duro. Se favorece la O-alquilación.
• En Me-X (R-X) cuando X es haluro, el enlace C-X está menos polarizado y se favorece la
C-alquilación.
• Los disolventes polares apróticos (DMF, DMSO) favorecen la O-alquilación (separan
los iones entre si).
• Los disolventes apolares (THF, Cl2CH2) favorecen la C-alquilación.
• Los metales alcalinos más voluminosos (Cs>K>Na>Li) generan iones más separados
(iones más polares, y por lo tanto más duros), dan preferentemente la O-alquilación.
C-Alquilación SN2
b2) Regioselectividad en la alquilación.
Dos H enolizables diferentes

¿Cómo se puede controlar la regioselectividad de la reacción?
La respuesta es tener enolatos específicos o equivalentes, formados bajo

condiciones en las que predomine solamente uno de ellos.
¿Cómo conseguir el enolato termodinámico o el enolato cinético?
¿Qué compuestos equivalentes de los mismos se pueden tener?

Enolatos de control cinético
Enolatos de control termodinámico
Se pueden presentar varias situaciones:
(1) Compuestos con dos tipos muy diferentes de H(a) ácidos.
(2) Compuestos con dos tipos de H(a) ácidos pero de acidez más parecida,
aunque existe algo de diferencia en la acidez de los dos H(a).
Dos casos: a) Empleando una base una base fuerte/pequeña y
b) empleando una basefuerte /voluminosa
(3) Formación de enolatos termodinámicos de Li

Enolatos de control cinético
El LDA es una base no nucleófila, está demasiado impedida para atacar

al C=O. Como es una base fuerte ataca a los enlaces C-H. Si hay varios
H ácidos atacará preferentemente al H de la posición menos sutituida
(menos impedida estéricamente).
La reacción se hace a baja temperatura, condiciones cinéticas)
Análogamente para ciclohexanonas

Enolatos de control termodinámico

Se pueden presentar varias situaciones:
(1) Compuestos con dos tipos muy diferentes de H(a) ácidos.
(2) Compuestos con dos tipos de H(a) ácidos pero de acidez más parecida, aunque existe
algo de diferencia en la acidez de los dos H(a).
(1) Compuestos con dos tipos muy diferentes de H(a) ácidos:
La Alquilación de compuestos 1,3-dicarbonílicos se realiza en

condiciones suaves
(2) Compuestos con dos tipos de H(a) ácidos pero de acidez más
parecida, aunque existe algo de diferencia en la acidez de los dos H(a):
H de acidez más parecida generan enolatos con menor diferencia de estabilidad.
Se aplica el mismo principio:
Veamos dos casos: a) Empleando una base una base fuerte/pequeña y
b) empleando una base fuerte /voluminosa
a) Empleando una base fuerte y pequeña

KH es fuerte y de pequeño
tamaño. Puede acceder a
ambas posiciones. Permite
que el enolato más estable
se forme mayoritariamente.
Abstrae el H más ácido.
Enolato termodinámico Se forman enolatos de K.
b) Empleando una base fuerte y voluminosa
Enolato cinético Enolato de Li termodinámico

(3) ¿Cómo se forman los enolatos termodinámicos de Li?
¿Por qué interesa tener enolatos de Li?

y por tanto usar el LDA?
Por la mayor afinidad del O por el Li, que favorece
las reacciones posteriores de C-alquilación
Los enolatos de Li más estables termodinámicamente como por ejemplo:
No se pueden obtener con LDA ya que ésta además de ser fuerte, es una
base voluminosa y no ataca a la posición más sustituida.
Los enolatos de Li más estables termodinámicamene se obtienen de una
manera indirecta a través de silil enol éteres más sustituidos.
Empleando una base fuerte y voluminosa Enolatos de Li de control termodinámico
Los enolatos de Li más estables termodinámicamente no se pueden obtener con LDA ya

que esta es una base voluminosa y no ataca a la posición mas sustituida. Los enolatos de Li
más estables termodinámicamene se obtienen de una manera indirecta a través de silil enol
éteres más sustituidos.
Veamos 1º la formación de éstos: La formación del silil enol éter más

estable se realiza a través del enol, el más sustituido es el más estable
silil enol éter
+ SiMe4
Regioselectividad en la formación de enolatos 25
Resumen:
• En caso necesario se pueden obtener

via silil enol éteres
(NOTA: el empleo de LDA generalmente se realiza a baja temperatura)

d3) Ejemplos de alquilación de cetonas, ésteres, ácidos carboxílicos

y aldehídos mediante enolatos de Li.
Los enolatos se han obtenido previamente por reaccion con la base adecuada
* *
Hay que tener en cuenta que se forma un nuevo centro estereogénico
La alquilación de enolatos de Li con haluros de alquilo es una de las

reacciones más importantes para formar enlaces C-C.
¡¡¡¡¡IMPORTANTE !!!!!
Ejemplos de alquilación
de cetonas
*
3. H2O
Ejemplos de alquilación de
ésteres
*
3. H2O
¡¡Precaución!!! Si la base no es suficientemente fuerte se da la autocondensación
RO-
Se necesitan 2 equivalentes de base, el primero

Ejemplos de alquilación reacciona con el COOH.
de ácidos carboxílicos Hay que acidificar en una segunda etapa para
regenerar el ácido.
Ejemplos de alquilación de aldehídos
Con los aldehídos no debe usarse el LDA por dos razones fundamentalmente:
1) AUTOCONDENSACIÓN: son tan electrofílicos que incluso a -78ºC y con LDA, la velocidad
con la que ocurre la desprotonación no es lo suficientemente rápida y la autocondensación
tiene lugar produciendo productos secundarios no deseados.
2) La ADICIÓN DIRECTA del LDA al

aldehído también puede ocurrir dando
lugar a productos secundarios.
Estas reacciones laterales indican que los enolatos de aldehídos generalmente no son
intermedios reactivos útiles.
¿Qué usar como alternativas del enol o enolato de un aldehído?
Emplear equivalentes específicos de enol y enolato de aldehído, en el

que el aldehído está presente sólo en forma enmascarada durante
el paso de enolización y alquilación.
Equivalentes específicos de enoles y enolatos. Los más

importantes son tres:
• enaminas • silil enol éteres • aza-enolatos
Enoles o enolatos específicos
Los tres tipos son útiles no sólo para aldehídos, sino también para
cetonas.
Reacciones de alquilación de enolatos y equivalentes sintéticos 32
e) Alquilación mediante enoles y enolatos específicos
(Compuestos intermedios en la síntesis)
(i) Alquilación via enamina. con haluros de alquilo reactivos (SN2)
(ii) Alquilación via silil enol éteres con haluros de alquilo 3º (SN1)
con haluros de alquilo 1º, 2º y

(iii) Alquilación via aza-enolatos
haluros reactivos (SN2)
e) Alquilación mediante enoles y enolatos específicos
(i) Alquilación via enamina. con haluros reactivos
Veremos: (1) analogías con enoles y enolatos, (2) mecanismo de su formación, (3) tipos de
haluros, (4) mecanismo de alquilación, (5) ventajas y limitaciones
(ó H3O+)
(1) Analogías entre enolatos y enaminas.
Las enaminas son sintones d2
Las enaminas solo la forman los aldehídos y cetonas…….¿por qué?

(2) Mecanismo de la formación de la enamina:

Aminas secundarias comúnmente empleadas:
aminas cíclicas (pirrolidina, piperidina y morfolina)
• El anillo hace que tanto la amina de partida como
la enamina sean más nucleófilas.
AN + E
Enaminas son los análogos de enoles con nitrógeno.
AN E
Tautomería iminio-enamina
(3) Tipos de haluros. Alquilación de haluros de alquilo via enaminas:
Haluros de bencilo haluros alílicos compuestos

a-halocarbonílicos
• Compuestos a-bromocarbonílicos: excelentes electrófilos para las reacciones

SN2 (efecto acelerador del grupo carbonilo).
• Los protones entre el halógeno y el C=O significativamente más ácidos que los
adyacentes sólo a un C=O: no debe emplearse el enolato pues hay riesgo de que
dicho enolato nucleófilo actúe como base generando de nuevo el compuesto
carbonílico original. Este hecho justifica el uso de la enamina.
• Las enaminas son sólo débilmente básicas, pero reaccionan bien como
nucleófilos con los compuestos a-bromocarbonílicos.
Alquilación de haluros de alquilo via enaminas:
H2O
ó
Compuesto enamina catión imonio compuesto carbonílico

carbonílico alquilado
Las enaminas suponen una solución para alquilar aldehídos con

electrófilos reactivos
• Los aldehídos forman enaminas muy fácilmente (C muy electrofílico) y

éstas son inmunes al ataque por nucleófilos, incluyendo las propias
enaminas.
Las enaminas son a su vez electrófilos, pero no se autocondensan

(4) Mecanismo de la alquilación de un compuesto carbonílico (aldehído

o cetona) con un RX via enamina:
Cetona
alquilada
(AcOH)
AN + E
¿Cómo el mecanismo
de la hidrólisis?
..
Enamina
alquilada
Tautomería iminio-enamina
Mecanismo de la hidrólisis
Proceso Global
Formación de la enamina
Alquilación de la enamina
Hidrólisis de la enamina alquilada

(5) ventajas y limitaciones

• Las enaminas sólo pueden usarse con agentes alquilantes muy reactivos (haluros alílicos,
bencílicos y compuestos a-halocarbonílicos).
• Enaminas: buena solución para el problema de los aldehídos.
• Los aldehídos forman enaminas muy fácilmente (C muy electrofílico) y éstas son inmunes al
ataque por nucleófilos, incluyendo las propias enaminas. No se autocondensan.
• Principal limitación: Es necesario usar electrófilos potentes para la SN2.
Problema: Agentes alquilantes simples como el MeI reaccionan en un grado importante por el
N más que por el C. (El N no es tan duro como el O). El producto es una sal de amonio
cuaternario, que se hidroliza al sustrato de partida y disminuye los rendimientos.
Ejemplos. Complete los siguientes esquemas:
H+
Las enaminas suponen una solución para
alquilar aldehídos con electrófilos reactivos
H+
RESUMEN: Ventajas y limitaciones de la alquilación via enamina

Evitan la autocondensación y presentan reacciones con alta regioselectividad
1. Evitan la autocondensación
sintón d2
Los aldehídos son altamente

electrofílicos y antes de que se
sintón d2 enolicen completamente se
autocondensan. Los enolatos son
altamente nucleofílicos.
La enamina es estable, débilmente nucleofílica. Una vez obtenida no está en presencia del
aldehído. Requiere de haluros reactivos.
2. Alta regioselectividad
En el caso de cetona con dos posiciones enolizables, la enamina se forma exclusivamente en la
posición menos sustituída, que es más estable por estabilización por resonancia con el par de
electrones del N.
En la otra posición, la más sustituída, la resonancia se impide por efecto estérico, que impide la
planaridad: Inhibición estérica de la resonancia.
3. Fácil eliminación subproductos
Competencia entre la C- y N-alquilación:

Los agentes alquilantes simples como haluros de alquilo reaccionan de manera significativa
por el N dando una sal de amonio cuaternario. (El N no es tan duro como el O). (La sal de
amonio cuaternario es un producto secundario que se elimina fácilmente por simple
extracción en medio acuoso en una etapa anterior a la hidrólisis).
+
H
Se puede extraer
con agua
Resumen de las ventajas:
1. Evitan la autocondensación
2. Alta regioselectividad
3. Fácil eliminación subproductos
(ii) Alquilación via silil enol éteres con haluros de alquilo 3º
sintón d2
En presencia de un ácido de Lewis TiCl4, la alquilación transcurre a través de un mecanismo SN1
Proviene del
TiCl5 TiCl4+Cl
• Menos reactivos que enaminas.
• Necesario un electrófilo más potente (R+) para que se inicie la reacción.
•Los mejores agentes alquilantes para los silil enol éteres son los haluros de alquilo 3º ya
que forman carbocationes estables generados in situ ,en presencia de ácidos de Lewis TiCl4 o
SnCl4, por abstracción de un haluro u otro grupo saliente de un centro carbonado mediante un
ácido de Lewis.
Esto presenta una ventaja ya que estos haluros de alquilo en presencia de bases (enolatos o
enaminas) no se alquilan ya que dan preferentemente reacción de eliminación.
• Agentes alquilantes: haluros de alquilo terciarios (forman carbocationes

estables en presencia de ácidos de Lewis como el TiCl4 o SnCl4)
• No adecuados para la reacción con enolatos de litio o enaminas (eliminación
en mayor proporción que la alquilación: selectividad complementaria)
47
Reacciones de alquilación de enolatos y equivalentes sintéticos.
con haluros de alquilo 1º, 2º y

(iii) Alquilación via aza-enolatos haluros reactivos
La Iminas son los análogos de nitrógeno de aldehídos y cetonas
En solución básica o neutra, las iminas son menos electrofílicas que los aldehídos. Es razonable
pensar que en medio básico fuerte, la imina se desprotona originando los aza-enolatos
Los aza-enolatos se forman mediante

tratamiento de iminas con bases fuertes:
LDA, magnesianos, etc.
Al igual que los enolatos son sintones d2
sintón d2
Para los aza-enolatos se requiere una amina 1ª

Los aza-enolatos reaccionan con haluros de alquilo reactivos mediante una S N2
Reaccionan con haluros menos

reactivos, 1º preferentemente
(MEJOR OPCIÓN).
Los bencílicos la dan también.
sintón d2
Ejemplos de alquilación via aza-enolatos:

?
Ejemplos de alquilación
via aza-enolatos:
-78º
Resumen, ventajas e inconvenientes de la alquilación con enolatos y equivalentes
equivalentes
• Alquilación del aldehídos
• Los aza-enolatos son la solución más general para la alquilación del aldehídos con la
mayoría de los electrófilos. Válido para haluros de alquilo primarios.
• Con agente alquilantes muy reactivos en la SN2 se pueden usar las enaminas.
• Con agentes alquilantes muy reactivos para la SN1 se deben usar los silil enol
éteres.
Equivalentes específicos de enoles y enolatos para aldehídos y cetonas.
• Los enolatos de litio pueden usarse con electrófilos reactivos para la S N2, pero
NO pueden usarse para aldehídos.
• Los aza-enolatos de aldehídos o cetonas pueden usarse con los mismos

electrófilos reactivos para la SN2. Válido para haluros de alquilo primarios. Sí se
pueden usar con aldehídos.
• Las enaminas de aldehídos y cetonas pueden usarse con compuestos alílicos,

bencílicos o a-halocarbonílicos.
• Los silil enol éteres de aldehídos o cetonas se pueden usar con haluros de
alquilo reactivos para la SN1 (terciarios, alílicos o bencílicos).
3.3 Reacciones de acilación de enolatos y equivalentes sintéticos. 53
Las de acilación son similares: Mecanismo SNAc
Los haluros de acilo son agentes acilantes reactivos.

La reacción con enolatos (agentes reactivos) genera productos O-acilados.
Esto supone una Limitación ya que hay más tendencia a la O-acilación
generando un enol éster, y no formándose el enlace C-C.
54
Reacciones de acilación de enolatos y equivalentes sintéticos.
Para conseguir la formación de enaces C-C mediante reacción de aniones

enolato (muy reactivos) hay que hacerlos reaccionar con agentes acilantes
poco reactivos (ésteres). (Solución para la formación de enaces C-C):
La reacción de enaminas o sililenoléteres (equivalentes sintéticos de enoles poco

reactivos) con agentes acilantes reactivos (cloruros de ácido) conduce de manera
irreversible a la C-acilación. El catión iminio formado se hidrliza a C=O. Además la N-
acilación en este caso es reversible. (Solución para la formación de enaces C-C):
C-acilación
N-acilación
RESUMEN; Enoles y enolatos específicos importantes 55
Enoles y enolatos específicos son intermedios que todavía mantienen la reactividad de los
enoles o enolatos pero que son suficientemente estables para que puedan prepararse con
buenos rendimientos a partir de compuestos carbonilicos sin ninguna reacción de
autocondensación de tipo aldólico
Enoles específicos Enolatos específicos
3.4. Reacciones de aldehídos y cetonas con enoles y enolatos. 56
Reacción aldólica
La reacción aldólica es la adición nucleofílica a un aldehído o cetona de
un enolato o un enol
enolato enol
La Reacción Aldólica puede ir a través de enolatos y de enoles

Reacción aldólica con Reacción aldólica
enolatos enolatos de Litio enoles con silil enol éteres
57
3.4.1. Reacción aldólica con bases débiles tipo NaOH
enolatos Repaso
aldehídos
“Autocondensación”
Reacción aldólica con bases débiles tipo NaOH 58
enolatos Repaso
cetonas
Autocondensación
(requiere largos tiempos de reacción)
59
Reacción aldólica con bases débiles tipo NaOH. CROTONIZACION
Repaso
medio básico
E1cB
medio ácido
En ambos casos la geometría del doble enlace es

mayoritariamente E, la del alqueno más estable
Reacción aldólica cruzada Repaso
No hay autocondensación porque la cetona es poco reactiva, y se emplean

aldehídos aromáticos sin H en a. Como el aldehído es más reactivo que la
cetona, el enolato que se forma, reacciona con el aldehído desplazando el
equilibrio de formación de dicho enolato (poco desplazado hacia la derecha ya
que se emplea una base débil y la cetona no se enoliza completamente.
Repaso
Mecanismo
3.4.2. Reacción aldólica en medio ácido (H+) 62
enoles Repaso
Reacción aldólica en medio H+
“Autocondensación”
(requiere largos tiempos de reacción)
63
Reacción aldólica y reacciones de
condensación
3.4.3. Reacción aldólica cruzada controlada mediante enolatos específicos 64
Los mismos enoles y enolatos específicos empleados en las reacciones de alquilación (silil
enol éteres, enaminas, enolatos y aza-enolatos), pueden utilizarse en las reacciones aldólicas.
Enoles específicos Enolatos específicos
Enoles y enolatos específicos son intermedios que todavía mantienen la reactividad de los enoles o enolatos
pero que son suficientemente estables para que puedan prepararse con buenos rendimientos a partir de
compuestos carbonílicos sin ninguna reacción de autocondensación de tipo aldólico
Reacciones de aldehídos y cetonas con enoles y enolatos. Reacción aldólica65.
Reacción aldólica con enolatos de Litio

Formación de enolatos de Litio: Se realiza a baja
temperatura en THF con una base voluminosa,
usualmente LDA y es estable en esas condiciones
(a excepción de los aldehídos) debido al fuerte
enlace O-Li
La formación del enolato comienza con la formación del enlace O-Li, seguida de la
eliminación del H en a al carbonilo.
rápida
Reacciones de aldehídos y cetonas con enoles y enolatos. Reacción aldólica66
.
Una vez formado el enolato de Litio se añade un segundo compuesto carbonílico que se compleja
con el mismo átomo de Li. Esto permite que la reacción aldólica tenga lugar mediante la
formación de un quelato cíclico de 6 miembros que implica la esfera de coordinación del átomo de
Litio.
Esta reacción va muy bien si el segundo compuesto carbonílico es un aldehído

La reaccion aldólica es reversible (existe la reacción retro-aldólica), la formación del
quelato cíclico de 6 miembros reducen la reversibilidad.
En CETONAS la enolización es rápida y la aldólica lenta. No compite con la autocondensación

.
Ejemplos:
* *
Considerar que en la reacción se forman nuevos

enlaces C-C y se originan centros estereogénicos (*)
En el caso de compuestos a,b-insaturados, los enolatos de Li

usualmente dan adición directa (adición 1,2) al C=O debido a la
formación del quelato de 6 miembros con el Li.
.
Reacción aldólica con Silil enol éteres

Formación de los silil enol éteres.
Son suficientemente estables como para ser aislados. Generalmente no se almacenan, sino
que se emplean directamente.
Pueden considerarse alquenos (equivalentes de enolatos) reactivos, aunque lo son menos que
los enolatos de Li. La correspondiente reacción aldólica, precisa de la presencia de un
catalizador. El catalizador usado generalmente es el TiCl4 o SnCl4.
Reacción Global
.
Mecanismo: Proviene del TiCl4 -

Es el mismo Cl
+ Cl-
El aldehído se coordina con el ácido de Lewis (TiCl4), exaltando su electrofilia, por lo que
puede ser atacado por el silil enol éter (menos nucleófilo que un enolato). El ión cloruro
liberado en la coordinación del aldehído, interacciona con el átomo de silicio eliminando el
grupo sililo, que es capturado de nuevo por el alcóxido de titanio. Se libera el catalizador y,
finalmente, en una segunda etapa, el silil éter se hidroliza con agua.
.
Enoles o enolatos específicos en las reacciones aldólicas

Resumen por tipo de compuestos
Para reacciones aldólicas cruzadas de ÉSTERES

Usar:
71
Reacciones de aldehídos y cetonas con enoles y enolatos. Reacción aldólica.
¿Podrían formarse los enolatos

análogos con Mg?
Enolatos de Zn:
Reacción de Reformatsky NO, son muy reactivos y
reaccionan con el éster
El Zn, como el Mg tiene valencia 2, puede oxidarse desde Zn(0) a Zn(II). Este enolato de Zn se
denomina usualmente reactivo de Refortmasky, debido a su inventor, y participa en la llamada
reacción de Reformatsky. Debe escribirse con un enlace O-Zn a pesar de que a menudo se
encuentra dibujado con enlace C-Zn, que no se ha detectado!!!
Reacción de Reformatsky: obtención de b-hidroxi ésteres

.
Para reacciones aldólicas cruzadas de CETONAS

Usar:
.
Para reacciones aldólicas cruzadas de ALDEHIDOS

Usar:
.
Resumen de los métodos para la alquilación de enolatos 75
Enolatos específicos Notas

Alquilación de cetonas simétricas
LDA → enolato de Li
usar acetoacetato de metilo o etilo y Es equivalente a la alquilación de la acetona
descarboxilar
usar enaminas con agentes alquilantes reactivos
usar silil enol éteres con agentes alquilantes que reaccionan via SN1
usar aza-enolatos con agentes alquilantes que reaccionan via SN2
Alquilación de cetonas no simétricas
en la posición más sustituída
Me3SiCl, Et3N →silil enol éteres con agentes alquilantes que reaccionan via SN1
Me3SiCl, Et3N →silil enol éteres→ con agentes alquilantes que reaccionan via SN2
enolatos de Li con MeLi
Alquilar acetoacetatos dos veces y Dos alquilaciones sucesivas con acetoacetato de
descarboxilar etilo
Alquilación de cetonas no simétricas
en la posición menos sustituída
LDA → enolato de Li con agentes alquilantes que reaccionan via SN2
LDA, después Me3SiCl →silil enol éteres con agentes alquilantes que reaccionan via SN1
usar enaminas con agentes alquilantes reactivos
Resumen de los métodos para la alquilación de enolatos 76
Enolatos específicos Notas

Alquilación de ésteres
LDA → enolato de Li
Usar malonatos de metilo o etilo y genera ácidos carboxilicos
descarboxilar (NaOH, HCl)
Alquilación de aldehídos
Usar enaminas con agentes alquilantes reactivos
Usar silil enol éteres con agentes alquilantes que reaccionan via SN1
Usar aza-enolatos con agentes alquilantes que reaccionan via SN2
77
(Repaso)
78
Alquilación de compuestos 1,3-dicarbonílicos (Repaso)
• Dos o tres grupos atractores de electrones [COR, CO2R, CN, CONR2, SO2R, P=O(OR 2]
sobre un mismo carbono protones sobre ese átomo bastante ácidos (pKa 10–15)
• Protones adyacentes a un solo C=O: pKa > 20.
• Bases débiles (alcóxidos o incluso más débiles) completan la formación del enolato
estabilizado de manera múltiple.
• Alquilación del compuestos 1,3-dicarbonílicos

• Los aniones resultantes se alquilan de una manera muy eficiente.
• Carbonato mal nucleófilo: la base y el electrófilo pueden añadirse en un solo paso.
79
Alquilación de compuestos 1,3-dicarbonílicos (Repaso)
• Malonato de dimetilo o dietilo y acetoacetato de etilo.

• Elección de la base:
• Problema: Adición nucleofílica en el C=O del éster:
• Transesterificación (con alcóxidos), hidrólisis (con hidróxidos) o formación de
amidas (con amiduros).
• Mejor elección: alcóxido idéntico al componente alcóxido del ester. Aunque ocurra SNAc
en el C=O no se observa reacción global.
• Alcóxidos (pKa 16): suficientemente básicos para desprotonar la posición entre los dos
carbonilos.
Descarboxilación de b-cetoácidos y de diácidos (Repaso) 80
Alquilación de compuestos 1,3-dicarbonílicos (Repaso) 81
Doble alquilación.
• Exceso de base y del haluro de alquilo: dos alquilaciones en un solo paso.
• Introdución de dos grupos alquilo diferentes: solo un equivalente de base y de haluro
de alquilo en el primer paso
Dihaloalcanos:
• Formación de anillos con dos alquilaciones sucesivas
• Procedimiento importante para la síntesis de ácidos cicloalcanocarboxílicos.

Tema 3.1

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Bloque 2.

Se considerarán procedimientos sintéticos que conducen a la

Química Orgánica III – Grado

Tema 3.1. Formación de enlaces C-C I. (3 horas)

Compuestos carbonílicos como electrófilos (reaccionan con nucleófilos)

Compuestos carbonílicos Los enolatos son nucleófilos

Los enolatos también son bases

Reacciones de formación de enlaces C-C

C- a C+ → C-C, (ataque de un C nucléofilo (donador de electrones, en la mayoría de los

Estructuras con C nucleófilo:

Estructuras con C electrófilo: d

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b) Alquilación mediante enolatos: Condiciones de reacción:

La elección de la base adecuada

Autocondensación Los enolato son sintones d2

(para desplazar completamente el equilibrio ácido base o que se mantenga el equilibrio)

Los nitrilos (pKa 25) y

Condiciones de reacción: elección de base y agente alquilante

Condiciones de reacción: elección de base y agente alquilante

Agentes alquilantes (electrófilo en la alquilación) (X: grupo saliente)

Condiciones de reacción: elección de base y agente alquilante

Electrófilos reactivos para la SN2:

Ejemplos. Complete las siguientes reacciones:

Mejor, K2CO3, EtOH HMPA

b1) Competencia entre la O-alquilación y C-alquilación.

El anión enolato es ambidente: tiene dos posiciones nucleofílicas

• El carbono es la posición más blanda

Electrófilos blandos Electrófilos duros

b2) Regioselectividad en la alquilación.

Dos H enolizables diferentes

¿Cómo se puede controlar la regioselectividad de la reacción?

La respuesta es tener enolatos específicos o equivalentes, formados bajo

¿Cómo conseguir el enolato termodinámico o el enolato cinético?

¿Qué compuestos equivalentes de los mismos se pueden tener?

Enolatos de control cinético

Enolatos de control termodinámico

Se pueden presentar varias situaciones:

(1) Compuestos con dos tipos muy diferentes de H(a) ácidos.

(3) Formación de enolatos termodinámicos de Li

Enolatos de control cinético

El LDA es una base no nucleófila, está demasiado impedida para atacar

Análogamente para ciclohexanonas

Enolatos de control termodinámico

(1) Compuestos con dos tipos muy diferentes de H(a) ácidos:

La Alquilación de compuestos 1,3-dicarbonílicos se realiza en

a) Empleando una base fuerte y pequeña

Enolato cinético Enolato de Li termodinámico

(3) ¿Cómo se forman los enolatos termodinámicos de Li?

¿Por qué interesa tener enolatos de Li?

Los enolatos de Li más estables termodinámicamente como por ejemplo:

Empleando una base fuerte y voluminosa Enolatos de Li de control termodinámico

Los enolatos de Li más estables termodinámicamente no se pueden obtener con LDA ya

Veamos 1º la formación de éstos: La formación del silil enol éter más

silil enol éter

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(NOTA: el empleo de LDA generalmente se realiza a baja temperatura)

d3) Ejemplos de alquilación de cetonas, ésteres, ácidos carboxílicos

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La alquilación de enolatos de Li con haluros de alquilo es una de las

¡¡Precaución!!! Si la base no es suficientemente fuerte se da la autocondensación