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Bloque 3. DISEÑO SINTÉTICO

TEMA 5. PLANTEAMIENTO DEL DISEÑO SINTÉTICO I (1 hora)

5.1. Introducción
5.2. Planteamiento del diseño sintético. Molécula Objetivo. Concepto de sintón y de
reactivo equivalente. Análisis retrosintético.
5.3. Tipos de sintones
5.4. Reglas que han de presidir un buen análisis retrosintético.
5.5. Interconversión de grupos funcionales (IGF). Desconexiones de un grupo C-X
5.6. Desconexiones de dos grupos C-X
5.6.1. Desconexiones de compuestos 1,1-difuncionales
5.6.2. Desconexiones de compuestos 1,2-difuncionales (1,2-diX).
5.6.3. Desconexiones 1,3-difuncionales (1,3-diX).
Química Orgánica III – Grado
Prof. Inmaculada Robina
Depto. de Química Orgánica
P. Ballesteros García, R. M. Claramunt Vallespí, D. Sanz del Castillo, E. Teso Vilar, “Química
Orgánica Avanzada”, Tema 13 y 14.2, 15.1
Clayden, N. Greeves, S. Warren and P. Wothers, “Organic Chemistry”, Oxford University Press, 1ª
Ed., 2001. Cap. 30
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1. Introducción.

En la síntesis de cualquier compuesto orgánico hay varias etapas:

1º. Selección de la Molécula Objetivo.

2º. El diseño de un plan o esquema de síntesis, es decir, elaboración de la

estrategia sintética: Análisis retrosintético.

3º. La realización práctica del mismo que implica:

Selección de reactivos y condiciones: táctica

Ejecución experimental de la síntesis: destreza y trabajo experimental

de laboratorio
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Introducción

El diseño de un plan sintético factible requiere:

1.1) Un conocimiento profundo de todas las reacciones orgánicas, su

alcance, limitaciones, curso estereoquímico, etc.

1.2) Un estudio completo de las características del compuesto a

sintetizar, esqueleto, funcionalización, estereoquímica, etc. Para la elaboración
del diseño del plan de síntesis (Análisis retrosintético) utilizaremos el método
de las desconexiones, que veremos más adelante.

La realización práctica del mismo consiste en el establecimiento de las

condiciones experimentales más idóneas para conseguir el fin previsto, lo que
se realiza disponiendo de suficientes fuentes de información teórico-prácticas. En
ocasiones se puede llegar a descubrir una nueva reacción!!!.
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Introducción
Para sintetizar (construir) una molécula es necesario unir diferentes fragmentos
constituidos por grupos de átomos, surge la pregunta:

¿Qué instrumentos se tienen para sintetizar (construir) moléculas?

(Analogia con a construcción de un edificio en donde se unen bloques, en síntesis se
denominas “bloques de síntesis). Los instrumentos son las Reacciones orgánicas

Reacciones orgánicas como instrumento en síntesis

1. Reacciones de formación de enlaces C-C. Forman el esqueleto carbonado
Un C nucléofilo se une a un C electrófilo
1.1. Reacciones polares   formando enlaces C-C. Son las mas
C C C-C extensas. También las de formación de
C=C.
1.2. Reacciones radicalarias Formación de C-C por
C C C-C reacción homolítica

1.3. Reacciones pericíclicas

2. Interconversión de grupos funcionales. Son los grupos que “adornan”
dicho esqueleto y que se pueden intercomvertir mediantes reacciones ya vistas de
interconversion entre ellos.
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2. Planteamiento del diseño sintético. Molécula Objetivo. Análisis retrosintético.
El diseño de un plan o esquema de síntesis comienza en el producto final que se
quiere sintetizar que es la Molécula Objetivo (MOb) y a partir de ahí se trabaja
en sentido inverso hacia los productos de partida.
A este proceso se llama Retrosíntesis y al proceso de planificar la preparación
de una MOb se le denomina Análisis retrosintético.

Ejemplo. Una Mob C que se obtiene a partir de otras dos A y B

Para representar este concepto se emplean unas flechas características, que se

denominan flechas de retrosíntesis y que indican que, por ejemplo, el compuesto C puede
ser preparado a partir de A+B

Por ejemplo, este éster puede prepararse a partir de un alcohol y un cloruro de ácido, y su
análisis retrosintético se representa así:
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Planteamiento del diseño sintético. Desconexiones. interconversión de GF

La estructura de la molécula objetivo (Mob) se desconecta etapa por etapa mediante

roturas imaginarias de enlaces (desconexiones) y por la conversión de un grupo funcional
en otro mediante reacciones químicas eficientes (interconversión de GF) hasta llegar a
moléculas que se puedan considerar materiales de partida. Como material de partida asequible
se entienden moléculas comerciales o que se puedan preparar fácilmente por procedimientos
convencionales. Usualmente de cinco o menos átomos de carbono y con sólo uno o dos
grupos funcionales.

desconexión: enlace que virtualmente se rompe en el análisis retrosintético

Ejemplo: Retrosintesis del fármaco antiarrítmico amelfolide: una amida puede sintetizarse a
partir del correspondiente cloruro de ácido y la 2,6-dimetilanilina. La desconexión y se
representa con una línea ondulada.
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Planteamiento del diseño sintético. Concepto de sintón y de reactivo equivalente

En el caso anterior la desconexión nos llevó a dos productos que existen como tal,
pero es muy común representar directamente los fragmentos (iones) imaginarios de una
determinada desconexión, a los que se conoce como sintones.
Un sintón es un ión que surge en una desconexión. Cada sintón tiene el correspondiente
reactivo equivalente, que es el compuesto que en realidad se utiliza. En el ejemplo, es el
correspondiente cloruro de ácido.

+
¨
reactivo d
Siempre habrá un sintón a
(aceptor de electrones)
reaccionando con un sintón o
reactivo d (donador de e)

reactivo equivalente,
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Planteamiento del diseño sintético. Resumen de términos.

RETROSÍNTESIS SÍNTESIS

•Se representa por una doble flecha •Se representa por una flecha

•El proceso es una transformación o •El proceso es una reacción

desconexión

•La transformación da lugar a los sintones •La reacción se obtiene por la acción de un
que se identifican en el producto de partida. reactivo sobre el producto de partida

Formalmente:
desconexión Sintón es el ión que surge
Molécula objetivo (MOb) Sintones
en una desconexión

Equivalentes sintéticos o
Reactivos

Para la preparación de la Molécula Objetivo (MOb)

pueden haber muchas rutas sintéticas.
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Planteamiento del diseño sintético. Resumen de términos.

MOb
MOb

Reactivo equivalente
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3. Tipos de sintones

Al diseñar una síntesis, conviene tener una clasificación clara de los sintones. Los sintones
se clasifican en donadores o aceptores en función de la polaridad que tengan.
Los sintones cargados negativamente son sintones donadores (representados por d)
Los cargados positivamente son los sintones aceptores (representados por a).

Los sintones son los fragmentos que reaccionan en las reacciones polares:

Sintón donador (d) Nucleófilo Sintón aceptor (a) Electrófilo

Por ejemplo:

Es decir, la clasificación de un sintón debe responder a dos preguntas: ¿qué polaridad tiene
el sintón? y ¿dónde se encuentra esa polaridad?
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Sintones donadores y sintones aceptores.

Sintón donador (d) Nucleófilo Sintón aceptor (a) Electrófilo

La clasificación se completa añadiendo un

superíndice que indica su posición
relativa a un grupo funcional Este número
nos indicará dónde se encuentra la polaridad
Tipo de Ejemplo Reactivo con respecto a un determinado grupo
sintón equivalente funcional.
ao P(CH3)2 (CH3)2P-Cl
a1
Tipo de Ejemplo Reactivo
sintón equivalente
.
a2 do SCH3 CH3SH
d1 CN KCN
d2 CH2COR CH3COR + Base
a3 Alquil d CH3 Li-CH3

Alquil a CH3 ICH3

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4. Reglas que han de presidir un buen análisis retrosintético

Normalmente las desconexiones se suelen hacer de manera heteropolar ya que la

mayoría de las reacciones orgánicas son de tipo polar (salvo las reacciones de tipo
radicalario y las reacciones pericíclicas, que no vamos a considerar en estos
temas).

La desconexión de los enlaces en sintones con cargas formales positivas y

negativas nos permite visualizar la polaridad de la reacción de formación de nuevos
enlaces.
Conviene indicar que puede haber más de un reactivo equivalente de un
determinado sintón.
Al principio es mucho más fácil basar el análisis en los sintones y después pensar
en los reactivos equivalentes.
Una vez adquirida experiencia se puede mostrar directamente el reactivo
equivalente directamente.
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Reglas que han de presidir un buen análisis retrosintético
1. Las desconexiones deben corresponderse con reacciones conocidas o de
reactividad razonable.

2. Cuando en MOb hay enlaces a heteroátomos, conviene desconectarlos

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3. Cuando sean posible varias desconexiones, desconectar primero los grupos más
reactivos(se introducirán al final en la síntesis y se evitarán así problemas difíciles de
quimioselectividad). Ejemplo:

Para el análisis hay cuatro desconexiones razonables a, b, c y d . ¿Cual debemos hacer en

primer lugar? Si se realiza en primero lugar la desconexión a o b (por el éter), implicaría
problemas de quimioselectividad, (en la síntesis sería difícil alquilar el fenol en presencia del
átomo de nitrógeno (más nucleófilo)). Entre las posibilidades c y d (por la amina), la d implicaría
la alquilación del OH en presencia de un grupo NH2.. La c parece la mejor opción. Una vez
elegida la primera desconexión, tenemos otro fragmento que hay que seguir desconectando.
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De nuevo, tenemos que elegir entre la desconexión e y la f. La desconexión f

parece más adecuada, puesto que la síntesis a partir de e implicaría una alquilación de un
fenol que ya tiene un agente alquilante en su molécula.

Sintesis

MOb

El último paso implica una reacción de alquilación de una amina primaria (la bencil amina). En
general, este no es un método adecuado para síntesis de aminas 2ªs (dan polialquilaciones),
pero en este caso, el efecto inductivo atractor de electrones disminuye la nucleofília de la
amina secundaria impidiendo una nueva alquilación.
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Reglas que han de presidir un buen análisis retrosintético. Resumen

➢ La primera regla ya la conocemos: las desconexiones deben corresponder

a reacciones conocidas, deben ser lógicas.

➢ Cuando en una molécula objetivo hay enlaces a heteroátomos, conviene

hacer la desconexión por esas posiciones, porque normalmente esos
enlaces se pueden formar mediante reacciones de sustitución en las que
el heteroátomo funciona como nucleófilo.

➢ Cuando sean posibles varias desconexiones, desconectar primero los

grupos más reactivos. Eso significa que luego en la síntesis se
introducirían al final, evitando problemas de quimioselectividad

➢ El análisis debe ser lo más corto posible.

Ejemplo 17

Análisis retrosintético:

Síntesis:

MOb
exceso
Sólo con aminas poco
nucleófilas (aromáticas) o
aminoácidos.
Otras aminas evolucionan a
sales de amonio cuaternario
5.5. Interconversión de grupos funcionales (IGF). Desconexiones de un grupo C-X18

3.1. Desconexiones de un grupo C-X

3.1.1. Derivados de ácido

Orden de reactividad de los derivados de ácido:

Cloruros de ácido > anhidrídos de ácido > ésteres > amidas

Ejemplo:
Siguiendo las pautas anteriores, comenzaríamos por una desconexión C-N
del grupo amida
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Ejemplo: síntesis de la la benzocaína

Análisis retrosintético
1º desconexión C-O del grupo éster, ya que la síntesis de un éster se efectúa a partir
de un ácido y un alcohol.
2º interconversión de grupos funcionales (IGF) para el grupo amino y el grupo COOH.
Estamos transformando un grupo funcional en otro que pueda generar el GF deseado o
que pueda facilitar la síntesis.
3º una desconexión C-N.

Síntesis
 Repaso 20
Interconversión de grupos funcionales (IGF).
5.5.1. Alcoholes, éteres, haluros de alquilo y sulfuros

Para la obtención de tioles, se emplea la tiourea como equivalente sintético del anión SH- y evitar
la formación del tioéter o sulfuro. Paso 1: Formación de sal de tiouronio. Paso 2: Formación de
tiol + urea. Al hacerlo en dos pasos, se evita la formación de sulfuros.
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Ejemplos

En estos casos se suele desconectar en el enlace C-heteroátomo. Suelen ser desconexiones

heterolíticas, donde el heteroátomo queda con la carga negativa (nucleófilo) y el carbono con
la carga positiva, cuyo reactivo equivalente suele ser R-GS (GS, buen grupo saliente).

En el siguiente ejemplo hay dos desconexiones posibles:

Las dos desconexiones indicadas dan lugar a haluros primarios como reactivos
participantes en reacciones SN2. La desconexión que da lugar a un haluro más reactivo (cloruro
de bencílico es más adecuada. En la ruta b) puede haber competencia con la eliminación.
 Repaso 22
Interconversión de grupos funcionales (IGF).

5.5.2. Aminas
Grupo aislado en las desconexiones C-X. Los productos de reacción son generalmente
más reactivos.
Poca utilidad sintética, la reacción procede
hasta sal de amonio cuaternario

Sólo es de utilidad en aminoácidos, para aminas muy impedidas o aminas aromáticas

La síntesis de aminas generalmente implica una IGF (Interconversión de Grupo Funcional)

1er Caso

IGF

LiAlH4, ó BH3

THF anh.
 5.5.2. Aminas Repaso 23
Interconversión de grupos funcionales (IGF).

2º Caso: Aminación reductiva de aldehídos y cetonas

AcOH

3º Caso: Aminas Primarias

Reducción de azidas

Reducción de nitrilos
Equivalente
sintético:
anión:
anión: Equivalente
sintético:
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Ejemplo: analgésico potente similar a la morfina

Análisis retrosintético:

Síntesis:

AcOH NaCNBH3

NaOH

Hay que usar una base más fuerte que la amina para no
perder la nucleofilia por protonarse con el HCl originado
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5.6. Desconexiones de dos grupos C-X

5.6. 1. Desconexiones de compuestos 1,1-difuncionales

5.6.2. Desconexiones de compuestos 1,2-difuncionales (1,2-diX).

catión: Equivalentes sintéticos

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Desconexiones de dos grupos C-X

5.6.3. Desconexiones 1,3-difuncionales (1,3-diX).

Adición conjugada

Adición conjugada, mecanismo

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Ejemplos:

Análisis retrosintético:

Síntesis:

Análisis retrosintético:

Síntesis:
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Ejemplos:

a3

Análisis retrosintético:

a3

Síntesis: