Fases de la leucemia mieloide crónica

En la mayoría de los tipos de cáncer, los médicos asignan una “etapa” según el tamaño
del tumor y si el cáncer se ha diseminado a los ganglios linfáticos u otras partes del
cuerpo. El médico tendrá en cuenta la etapa de la enfermedad del paciente cuando
establece el pronóstico y prepara el plan de tratamiento. Sin embargo, la leucemia
mieloide crónica no se estadifica de la misma manera que la mayoría de los tipos de
cáncer. Existen tres grupos, llamados “fases”, de la leucemia mieloide crónica. Conocer
la fase de la enfermedad ayuda a los médicos a determinar el tratamiento adecuado y
a predecir el pronóstico del paciente. Las tres fases de la leucemia mieloide crónica
son:
 Fase crónica
 Fase acelerada
 Fase blástica (también llamada “fase de crisis blástica”)
Los médicos usan pruebas diagnósticas para determinar la fase de la enfermedad del
paciente. La determinación de la fase de la leucemia mieloide crónica se basa
principalmente en la cantidad de glóbulos blancos inmaduros (blastos) en la sangre y
médula ósea del paciente. Existen varios sistemas de clasificación diferentes para la
estadificación de la enfermedad. Cada uno de ellos utiliza porcentajes ligeramente
diferentes de células blásticas para definir las fases. Esas diferencias corresponden a
las definiciones de las fases acelerada y blástica, pero no tienen implicaciones prácticas
en cuanto al manejo de la enfermedad en la mayoría de los casos.

Fase crónica. La mayoría de los pacientes reciben el

diagnóstico de leucemia mieloide crónica en la fase
crónica de la enfermedad.
Las personas con leucemia mieloide crónica en fase
crónica:
 Pueden o no presentar síntomas
 Tienen una cantidad elevada de glóbulos blancos
 Suelen responder bien al tratamiento estándar (es decir, los síntomas
desaparecen, los conteos de glóbulos blancos se normalizan, la concentración
de hemoglobina mejora y disminuye el tamaño del bazo)
Si la leucemia mieloide crónica no se trata, progresará con el tiempo de la fase crónica
a la fase acelerada.

Fase acelerada. En la fase acelerada, la

cantidad de células blásticas inmaduras aumenta
y a veces ocurren cambios cromosómicos nuevos,
además del cromosoma Ph.
Las personas con leucemia mieloide crónica en
fase acelerada pueden tener:
  Un conteo de basófilos (un tipo de glóbulo blanco) que constituye más del 20
por ciento de las células en el torrente sanguíneo
 Un conteo alto de glóbulos blancos
 Un conteo muy alto o muy bajo de plaquetas
 Agrandamiento del bazo
 Anemia
 Anomalías cromosómicas adicionales
 Cambios cromosómicos (mutaciones) nuevos en las células de leucemia
mieloide crónica
En la fase acelerada, la cantidad de células de leucemia aumenta rápidamente, lo cual
produce síntomas como fatiga, fiebre, pérdida de peso y agrandamiento del bazo. Si no
se trata la leucemia mieloide crónica en la fase acelerada, se transformará con el
tiempo a la fase blástica.

Fase blástica (también llamada “fase de crisis blástica”). La

fase blástica se presenta de la misma manera y tiene el mismo
comportamiento clínico que el tipo agudo de la leucemia
mieloide.
Las personas con leucemia mieloide crónica en fase blástica
pueden tener:

 Anemia
 Un conteo muy alto de glóbulos blanco
 Leucemia mieloide crónica I página 19
 Un conteo muy alto o muy bajo de plaquetas
 Células blásticas que se han diseminado fuera de la sangre y/o la médula ósea a
otros tejidos y órganos
 Células de leucemia mieloide crónica con anomalías cromosómicas nuevas

Síntomas tales como:

 Fiebre
 Fatiga
 Falta de aliento
 Dolor abdominal
 Dolor en los huesos
 Agrandamiento del bazo
 Inapetencia y pérdida de peso
 Sangrado
 Infecciones

■TRATAMIENTO
Cuando la LMC se deja a su libre evolución, sin tratamiento, la supervivencia mediana
de los enfermos es de unos 30 meses. El tratamiento quimioterápico convencional
(hidroxiurea) la alarga hasta 5 años y mejora la calidad de vida de los pacientes. El IFN
prolonga algo más la supervivencia, mientras que el TPH alogénico es la única
terapéutica con potencial curativo. La introducción de imatinib mesilato revolucionó el
tratamiento de la LMC, dada la alta frecuencia e intensidad de las respuestas
citogenéticas y moleculares que permite obtener y su notable efecto sobre la
supervivencia.

Fase crónica
Quimioterapia convencional

La hidroxiurea es un fármaco de
administración oral que bloquea la síntesis
del DNA y provoca la detención de las
células en la fase S del ciclo celular. Su
efecto es muy rápido, por lo que es útil en
los casos de leucocitosis extrema, pero
rápidamente reversible, lo que obliga a una
administración continua. La dosis inicial es
de 30-50 mg/kg de peso y día (1,5-3 g/día) y
la de mantenimiento oscila entre 0,5 y 1,5 g/día, según la sensibilidad individual. El
principal efecto secundario de la hidroxiurea es la inducción de macrocitosis y
megaloblastosis. Es posible que sea teratogénica durante el primer trimestre del
embarazo. En la actualidad, el uso de la hidroxiurea ha quedado reservado a la fase
inicial de la enfermedad (como tratamiento previo al imatinib en caso de leucocitosis
superior a 150 × 109/L) o para los pacientes de edad avanzada que no toleran los
inhibidores de tirosín-cinasa. Con el fin de prevenir la nefropatía hiperuricémica, el
tratamiento citorreductor debe complementarse con la administración de alopurinol
(5 mg/kg de peso y día), una ingestión hídrica abundante y la alcalinización de la orina.
Otra modalidad terapéutica de escasa aplicación actual son las leucoaféresis
(reservadas para reducir rápidamente la leucocitosis en el embarazo y el priapismo).

Interferón
El IFN-a constituyó el tratamiento de primera línea de la LMC hasta la introducción del
imatinib. Con ese fármaco se obtenían respuestas citogenéticas completas
(desaparición de las células Ph-positivas de la médula ósea, aunque con persistencia de
enfermedad a nivel molecular) en el 10% de los casos. En los pacientes con respuesta
citogenética mayor (disminución de las metafases Ph-positivas hasta 35%) se alargaba
significativamente la supervivencia. Sus efectos secundarios son importantes.
Actualmente la única indicación del interferón enla LMC es en las pacientes
embarazadas, ya que no pueden recibir inhibidores de tirosín-cinasa.
Trasplante alogénico de progenitores
hematopoyéticos
La única medida que ha logrado hasta ahora curar la LMC es el TPH alogénico, en el
que los progenitores proceden de la médula ósea o la sangre periférica de un donante
HLA idéntico al paciente (por lo general, un hermano, a veces otro familiar o un
donante no
emparentado procedente de los registros internacionales). Para que este
procedimiento tenga posibilidades de éxito debe realizarse en la fase crónica y en
pacientes menores de 65 años. De esta forma se obtiene una supervivencia del 60% a
los 5 años, con una probabilidad de recaída del 25% a los 20 años. Los resultados son
mejores en los individuos más jóvenes y peores cuando el donante no es un familiar.
En la mayoría de las recaídas es posible inducir una nueva remisión estable mediante la
infusión de linfocitos del donante, merced al efecto del injerto contra la leucemia que
provoca. Actualmente se está evaluando el papel de los inhibidores de tirosín-cinasa
en las recaídas postrasplante. Los buenos resultados del tratamiento con dichos
fármacos y la morbimortalidad asociadas al TPH alogénico han hecho que este
procedimiento se considere como terapéutica de segunda línea únicamente en los
pacientes con bajo riesgo para el trasplante (fundamentalmente los más jóvenes),
mientras que en los demás enfermos se aconseja el uso de otro inhibidor de tirosín-
cinasa antes de considerar el trasplante.

Imatinib mesilato y otros inhibidores

de tirosín-cinasa

El imatinib mesilato es un inhibidor de la transducción de señal específico de la

proteína tirosín-cinasa BCR/ABL. Actúa en competencia con el ATP para unirse a la
cinasa ABL, lo que impide la fosforilación de la proteína tirosín-cinasa. Ello da lugar a la
pérdida de actividad de dicha proteína y, como resultado, a la pérdida de viabilidad de
las células leucémicas. La administración de imatinib, a la dosis de 400 mg/día, induce
respuestas hematológicas completas en el 98% de los pacientes con LMC en fase
crónica de nuevo diagnóstico, lo que se acompaña de una respuesta citogenética
completa en el 87% de los casos, si bien casi siempre persiste enfermedad a nivel
molecular. El logro de una respuesta citogenética completa dentro de los primeros 12
meses de tratamiento, sobre todo si se acompaña de una respuesta molecular mayor
(es decir, cuando la ratio de los transcritos del gen BCR/ABL con respecto al gen control
es igual o menor de 0,1%) protege de la aparición de la crisis blástica y ha prolongado
de forma sustancial la supervivencia de los pacientes, para convertir la LMC en una
enfermedad auténticamente crónica, con una esperanza de vida que podría ser
superponible a la de la población normal. Ello ha permitido establecer a imatinib como
tratamiento de primera línea de la LMC. Imatinib se administra por vía oral y es, por lo
general, bien tolerado. Puede producir toxicidad
hematológica (fundamentalmente neutropenia y,
en menor medida, plaquetopenia) o
extrahematológica (calambres, mialgias, edema
periorbitario, epigastralgias, náuseas, diarrea,
dolores óseos, erupción cutánea u otros), pero habitualmente moderadas y en los
primeros meses del tratamiento.

Fase de aceleración
La fase de aceleración, cuando constituye la forma de
presentación de la LMC, se trata con imatinib a la dosis de 600-
800 mg/día o con dasatinib a dosis altas (140 mg/día), con lo que
se consigue controlar temporalmente la enfermedad en una
proporción apreciable de casos, si bien a medio plazo es
frecuente la pérdida de respuesta.
En cambio, cuando la fase de aceleración aparece en un paciente
que recibe imatinib, el tratamiento de elección se basa en
inhibidores de tirosín-cinasa de segunda generación a dosis altas.

Crisis blástica
No existe un tratamiento auténticamente efectivo para la crisis blástica. Las
combinaciones de fármacos eficaces en la leucemia aguda mieloblástica provocan
aplasias intensas y prolongadas y rara vez consiguen la remisión. Cuando el fenotipo de
los blastos es linfoide se obtiene una remisión temporal en el 60% de los casos
mediante la asociación de vincristina, prednisona y adriamicina. El tratamiento con
imatinib, a la dosis de 800 mg/día, permite obtener remisiones en menos del 20% de
las crisis blásticas mieloides y en más del 60% de las linfoides, pero la duración de las
mismas es generalmente corta. Los resultados han mejorado algo con los nuevos
inhibidores de tirosín-cinasa, en especial con dasatinib a dosis altas (140 mg/día), que
consigue respuestas con relativa frecuencia, pero habitualmente de escasa duración.
Por ello, se considera su uso como un paso intermedio para la realización de un TPH
alogénico cuando ello es posible.