Análisis retrosintético

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El análisis retrosintético es una técnica para diseñar síntesis orgánicas. Esto se consigue
transformando mentalmente la molécula objetivo en una secuencia de estructuras precursoras
cada vez más sencillas, hasta alcanzar aquellas que sean asequibles comercialmente o simples. Es
una técnica desarrollada por el químico estadounidense E.J. Corey en su libro The Logic of
Chemical Synthesis.1 Se emplea en química computacional.

El objetivo de un análisis retrosintético es la simplificación estructural.

A menudo, una síntesis tendrá más de una posible ruta sintética. Así pues esta técnica viene bien
para descubrir diferentes alternativas de síntesis y compararlas siguiendo criterios de sencillez y
lógica.

Índice

1 Definiciones

1.1 Desconexión

1.2 Transformada

1.3 Sintón

1.4 Retrón

1.5 Árbol retrosintético

1.6 Molécula objetivo

2 Conexiones-Desconexiones C-C

3 Ejemplo

4 Estrategias

4.1 Estrategias de control de grupos funcionales

4.2 Estrategias estereoquímicas

4.3 Estrategias estructura-objetivo

4.4 Estrategias basadas en transformación

4.5 Estrategias topológicas

5 Referencias

6 Bibliografía

7 Enlaces externos

Definiciones

Desconexión

Es un proceso mental, imaginario donde se rompen enlaces de una forma lógica dando lugar a
fragmentos o sintones. Una desconexión se puede considerar lógica si:

Existe un mecanismo de "reconexión" razonable.

Conduce a fragmentos relativamente estables.

Representa la mayor simplificación posible.

Igualmente nada impide recurrir durante el análisis a desconexiones aparentemente ilógicas si se

consideran útiles.

Transformada

Exactamente lo contrario de una reacción; expresar los materiales de partida de un producto.

Reacción: A{\displaystyle \rightarrow }\rightarrow B

Transformada: B{\displaystyle \Rightarrow }\RightarrowA

La flecha {\displaystyle \Rightarrow }\Rightarrow equivaldría a la expresión: "Proviene de".

Sintón

Fragmento, idealizado, de la molécula. El compuesto orgánico (o reactivo) equivalente al sintón

sería su equivalente sintético.

Sintón (izquierda) y su equivalente sintético (derecha).

Retrón

Elemento estructural necesario para poder llevar a cabo una cierta transformada (o desconexión).
Árbol retrosintético

Representación gráfica en forma de árbol de varias de las posibles rutas retrosintéticas.

Molécula objetivo

El compuesto final deseado.

Conexiones-Desconexiones C-C

Los tres tipos de conexión-desconexión C-C

Para diseñar la construcción de un esqueleto de carbono y la propuesta de una retrosíntesis hay

que tener las siguientes consideraciones:2

- Los grupos funcionales tanto en la molécula precursora, los grupos funcionales resultantes en los
intermediarios después de cada reacción de conexión C-C, el uso de interconversiones de grupos
funcionales para activar o proteger grupos y los grupos funcionales de la molécula objetivo, así
como las reacciones implicadas de acuerdo a su quimioselectividad.

- La estereoquímica del precursor y de la molécula objetivo. Hay que tener en cuenta la

selectividad y especificidad de la estereoquímica y los sitios de reacción, así como el interés en la
pureza estereoquímica.

- El número de pasos requeridos.

- El costo-beneficio y el rendimiento.

- El tipo de reacciones requeridas para conectar los distintos carbonos de acuerdo a la propuesta
de los diferentes sintones, así como la disponibilidad de los precursores y los reactivos. En el
análisis, el químico reconoce los grupos funcionales en una molécula y desconecta por métodos
que corresponden a reacciones de reconexión conocidas y confiables.

Se pueden considerar la formación de enlaces C-C como conexiones C-C intermoleculares (dos
moléculas se conectan en al menos dos carbonos; las más utilizadas), desconexiones C-C
bimoleculares (al romperse el enlace C-C se forman dos moléculas distintas; son de menor uso),
conexiones C-C intramoleculares (se forma un carbociclo nuevo), desconexiones C-C
intramoleculares (un ciclo se rompe formando un esqueleto lineal nuevo) y las transposiciones
estructurales (dos carbonos se desconectan en un lugar de la molécula y reconectan en otro).

La conexión-desconexión de los enlaces químicos C-C se pueden clasificar por su mecanismo en

heterolíticos (realizados por reacciones nucleófilo-electrófilo), homolíticas (por medio de especies
radicalarias de carbono), o a través de mecanismos de cierre o ensamblaje concertado (dos
especies neutras apolares que cierran por mecanismos pericíclicos). A continuación se clasifican
las reacciones orgánicas más conocidas de acuerdo a su tipo de conexión-desconexión C-C.2

Conexiones C-C heterolíticas:

- Reacción aldólica y sus variantes, es decir, la adición de un carbanión (sintón negativo) a un

carbonilo (sintón positivo):

Requieren enolatos como intermediarios carbaniónicos: Condensación aldólica, Condensación de

Knoevenagel, síntesis de Guerbet, condensación de Thorpe, condensación de Tischtschenko,
condensación de Baylis-Hillman, Condensación de Mannich, Condensación de Darzens,
condensación de Henry, condensación de Ivanov. Las enzimas que catalizan las condensaciones
aldólicas son las sintasas EC 2.3.3.

Requieren organometálicos especiales como intermediarios carbaniónicos: Síntesis de Grignard,

Síntesis de aldehídos de Bodroux-Chichibabin, Síntesis de aldehídos de Bouveault, Reacción de
Arens-van Dorp, Condensación de Barbier, condensación de Blaise, condensación de Reformatsky,
condensación de Favorskii

Requieren cianuros como intermediarios carbaniónicos: cianhidrinación, síntesis de Strecker,

condensación de Passerini.

Utilizan iluros como como intermediarios carbaniónicos: condensación de Hammick, olefinación

de Wittig, olefinación de Julia, olefinación de Takai.

- Condensación acetoacética y sus variantes, es decir, la adición de un carbanión a un derivado

carboxílico con eliminación de un grupo saliente y la recuperación del carbonilo (Condensación de
Claisen, Síntesis de cetonas de Gilman, homologación de Arndt-Eistert, síntesis de Fujimoto-
Belleau, Síntesis de aldehídos de Grundmann, Reacción de Nierenstein, condensación de Stobbe,
Síntesis de cetonas de Weinreb) La biosíntesis de policétidos y ácidos grasos procede por
condensaciones tipo Claisen con tioésteres, por ejemplo, palmitato sintasa (EC 2.3.1.85), la
chalcona sintasa (EC 2.3.1.74), eritronólido sintasa (EC 2.3.1.94) y tetraciclina policétido sintasa (EC
2.3.1.260).
- Condensación aciloínica y sus variantes, es decir, la adición de un carbanión de polaridad
invertida (unpouling) como la condensación benzoínica. La tiamina cataliza condensacones tipo
aciloína, como el caso de la acetolactato sintasa (EC 2.2.1.6.) y la transcetolasa (EC 2.2.1.1. ).

- Condensación de Michael y sus variantes, es decir la adición de Michael de un carbanión a un

compuesto carbonílico α,β-insaturado (Reacción de Benary, Anillación de Danheiser, reacción de
Stetter), ciclización de Nazarov.

- Acilación y alquilación de Friedel-Crafts y sus variantes, es decir, la conexión C-C entre un anillo
aromático y un electrófilo por mecanismo de SEA (Reacción de Kolbe, acoplamiento de Ullmann,
proceso de Baeckeland, Síntesis de Bally-Scholl, Síntesis de Bardhan-Sengupta, Reacción de Betti,
Reacción de Blanc, Síntesis de tetralina de Darzens, formilación de Duff, formilación de Vilsmeier-
Haack, formilación de Reimer-Tiemman, formilación de Gattermann-Koch, acilación de Hoesch,
transposición de Fries, Síntesis de von Baeyer, arilación de Gomberg-Bachmann, Condensación de
Pechmann, reacción de Quelet, reacción de Tscherniac-Einhorn.

- Acoplamientos de organometálicos: Síntesis de Heck, Síntesis de Suzuki-Miyaura, Reacción de

Sonogashira, acoplamiento de Negishi, Reacción de Pauson-Khand, hidroformilaciones, Síntesis de
Rosenmund-von Braun, Síntesis de anillos largos de Ruzicka, acoplamiento de Stille, Reacción
Tsuji–Trost

- Alquilación de compuestos organometálicos y carbaniones (acetiluros, triclorometiluros,

cianuros, enolatos, síntesis malónica, síntesis de alcanos de Gilman, Acoplamiento de Cadiot-
Chodkiewicz, Acoplamiento de Castro-Stephens, Reacción de Frankland-Duppa, Síntesis de
Pelouze). Las enzimas que transfieren metilos son las metiltransferasas (EC 2.1.1).

- Adiciones electrofílicas en donde un alqueno se conecta con otro o con pares electrónicos de
carbonos de acuerdo a la regla de Markornikov, como las carbonilaciones, la reacción de Prins.

Desconexiones C-C heterolíticas:

- Retrocondensación aldólica. Las enzimas que catalizan este tipo de reacciones son las C-C liasas
(EC 4.1.).

- Retrocondensación de Claisen
- Oxidación de Baeyer-Villiger

- Transposición de Curtius

- Transposición de Hoffman

- Reacción del haloformo

- Descarboxilaciones polares, particularmente la descarboxilación de Krapcho.

- Reacción de Schmidt

- Fragmentación de Eschenmoser

Transposiciones heterolíticas:

- Transposición de Wagner-Meerwein y sus variantes es decir, aquellas que son promovidas por un
carbocatión, como la transposición pinacólica. La enzima 2-acetolactato mutasa (EC 5.4.99.3)
cataliza este tipo de reacciones durante la biosíntesis de la valina.

- Transposición de Baker-Venkataraman

- Transposición del ácido bencílico

- Transposición de Favorskii

- Transposición de Stevens

- Transposición de Beckmann

Conexiones C-C homolíticas:

- Acoplamiento de Wurtz

- Acoplamiento de Glazer

- Electrólisis de Kolbe

- Reacción de McMurry

- Acoplamiento pinacólico

- Polimerización polifenólica por acción de las lactoperoxidasas (EC 1.11.1.7).

Desconexiones C-C homolíticas:

- Descarboxilación de Barton

- Reacción de Hunsdiecker

Conexiones C-C concertadas (NOTA: Las desconexiones son reversibles con las conexiones):

- Cicloadiciones (La Reacción de Diels Alder es la más conocida. Reacción de Paterno-Büchi).

También se han reportado con bencino. Síntesis de olefinas Barton-Kellogg.

- Electrociclizaciones, Ciclación de Bergman

Transposiciones pericíclicas

- Transposición de Claisen

- Transposición de Cope

- Transposición bencidínica
- Síntesis de indol de Fischer

Ejemplo

Podemos ver representados varios de los conceptos anteriormente definidos en el siguiente

ejemplo:

Análisis retrosintético del ácido fenilacético

1: Molécula objetivo; 2: Sintones; 3: Equivalentes sintéticos.

En el ejemplo de análisis retrosintético del ácido fenilacético (1), dos sintones son identificados
para la desconexión (C-C) y transformada (SN2) planteadas: el sintón nucleófilo "-COOH" y el
electrófilo "PhCH2+". Ambos sintones son estructuras imaginarias, sobre el papel. Sus
correspondientes equivalentes sintéticos son los que llevarán a cabo la reacción para producir el
producto deseado. En este ejemplo, el anión cianuro es el equivalente sintético para el sintón
carboxilo, mientras que el bromuro de bencilo lo sería para el sintón bencilo.

En el sentido sintético tendríamos lo siguiente:

PhCH2Br + NaCN → PhCH2CN + NaBr

PhCH2CN + 2 H2O → PhCH2COOH + NH3

En la primera etapa tenemos una sustitución nucleófila y en la siguiente la hidrólisis del grupo
ciano.