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SÍNTESIS ORGÁNICA

I. INTRODUCCIÓN.

1.

Consideraciones generales so bre la síntesis orgánica I.

 

Introducción. Revisión de algunos conceptos generales aplicables a la síntesis orgánica. Visión general de la síntesis orgánica. Clasificación de las síntesis orgánicas. Principios generales para la formulación de un plan de síntesis. Metodologías en la elaboración de un plan de síntesis. Aspectos estereoquímicos. Efectos de proximidad. Simetría.

2.

Consideraciones generales so bre la síntesis orgánica II.

 

Técnicas de control en síntesis orgánica: grupos activantes, grupos protectores (“Funcionalidad latente”), grupos sintéticamente equivalentes.

II. METODOS DE SÍNTESIS.

 

3.

Formación de enlaces sencillos carbono-carbono I.

 

Métodos generales. Alquilación de compuestos con grupos metileno activados. Alquilación vía enolatos: polialquilación, regioselectividad, C-alquilación frente a O-alquilación. Alquilación vía enaminas.

4.

Formación de enlaces sencillos carbono-carbono II.

 

Alquilación

de

α-tiocarbaniones.

Alquilación

de

carbaniones

derivados

de

sistemas

heterocíclicos.

 

5.

Formación de enlaces sencillos carbono-carbono III.

 

Reacciones de los organocupratos de litio. Reacciones de acoplamiento de compuestos orgánicos de niquel y cobre II. Aplicaciones sintéticas de los iluros de azufre.

2

  • 6. Formación de dobles enlaces carbono-carbono I.

Introducción. Eliminaciones 1,2. Eliminaciones pirolíticas. Transposición sulfóxido-sulfenato:

síntesis de alcoholes alílicos. Descarboxilación oxidativa de ácidos carboxílicos.

  • 7. Formación de dobles enlaces carbono-carbono II.

Síntesis estereoespecíficas a partir de 1,2-dioles. Transposición de Claisen de alilviniléteres y alilariléteres. Transposiciones de Cope y hetero-Cope. Reacción de Wittig y procesos relacionados. Síntesis de etilenos tri- y tetrasustituidos.

  • 8. Síntesis de compuestos cíclicos

Síntesis de ciclopropanos: Reacciones de carbenos y especies carbenoides. Anelación de Robinson y procesos relacionados. Reacción de Diels-Alder: regio- y estereoselectividad.

ABREVIATURAS usadas en el texto.

Ad N

adición nucleófila

acac

acetonilacetonato

APTS

ácido p-toluensulfónico

cat.

catalizador

CC

control cinético

CI

cruce intersistémico

CT

control termodinámico

reflujo

DCC

diciclohexilcarbodiimida

DME

dimetoxietano

DMF

dimetilformamida

DMSO dimetilsulfóxido

EG

etilénglicol

ET

estado de transición

HOMO

orbital molecular ocupado de más alta energía

HMPA

hexametilfosforamida

HMPT

hexametilfósforotriamida

LDA

diisopropilamiduro de litio

LUMO

orbital molecular desocupado de más baja energía

MCPBA

ácido m-cloroperbenzoico

Ms

metanosulfonilo (mesilo)

Mso

metanosulfonato (mesilato)

PCC

producto de control cinético

PCT

producto de control

PP

termodinámico producto principal

PS

producto secundario

py

piridina

sens.

sensibilizador

SN

sustitución nucleófila

SNi

sustitución nucleófila

THF

intramolecular tetrahidrofurano

THP

tetrahidropirano

Ts

p-toluensulfonilo (tosilo)

Tso

p-toluensulfonato (tosilato)

3

TEMA 1. CONSIDERACIONES GENERALES SOBRE LA SÍNTESIS ORGÁNICA I.

SÍNTESIS ORGÁNICA ¿ARTE O CIENCIA? Dos de los más importantes químicos orgánicos de este siglo dieron en su momento opiniones que avalan una u otra postura:

R. B. Woodward: La síntesis orgánica es fuente de emoción, provocación y aventura puede ser también un noble arte. Los aspectos creativos del diseño sintético no serán nunca susceptibles de mecanización.

E. J. Corey: Plantea una actitud crítica. En la mayoría de las síntesis llevadas a cabo con éxito no se especificaron o valoraron previamente todos los posibles intermedios y caminos alternativos. En tales casos, el esquema general de síntesis sirve para indicar una cierta dirección, y se supone que los resultados experimentales iluminarán los detalles suficientemente para guiar la síntesis a través de la región de la incertidumbre .....

En consonancia con las ideas antes expuestas, Corey introduce la aplicación de los ordenadores al diseño de síntesis orgánicas complejas.

Las SÍNTESIS ORGÁNICAS que suponen una serie de procesos mentales muy complejos pueden considerarse como ARTE y CIENCIA a la vez.

DISEÑO DE SÍNTESIS ORGÁNICAS. 1. GENERALIDADES. a) PROCESO REGIOSELECTIVO.

Una reacción se denomina regioselectiva cuando se produce mayoritariamente uno de los posibles isómeros estructurales:

R + X-Y
R
+
X-Y

H b) PROCESO REGIOESPECÍFICO.

R-CHX-CH 2 Y mayoritario

+

R-CHY-CH 2 X

Una reacción se denomina regioespecífica cuando se forma exclusivamente uno de los posibles isómeros estructurales:

4

R + X-Y
R
+
X-Y

H

R-CHX-CH 2 Y

Este concepto se puede extender a otros procesos, como es el caso

de los procesos de

cicloadición 4+2:

OCH 3 +
OCH 3
+

CHO

OCH 3 CHO
OCH 3
CHO

c) SÍNTESIS ESTEREOSELECTIVA.

Una síntesis se denomina estereoselectiva cuando se origina un estereoisómero de una determinada estructura en una proporción considerablemente superior al resto de los restantes estereoisómeros de la misma estructura. Se habla de proceso enantioselectivo cuando uno de los enantiómeros es mayoritario y de proceso diastereoselectivo cuando se forma mayoritariamente un diastereómero, o racemato diastereomérico.

CH 3 H 3 C H H
CH 3
H 3 C
H
H
Cl CH 3 Cl 2 H H 3 C Adición anti H Cl
Cl
CH 3
Cl 2
H
H 3 C
Adición anti
H
Cl

+

ENANTIOMERO

d) SÍNTESIS ESTEREOESPECÍFICA.

Es aquella en la que diferentes estereoisómeros del substrato de partida originan productos estereoisoméricamente diferentes:

ESTEREOISOMEROS

A

C

  • D

B

  • ESTEREOISOMEROS

5

La cloración de alquenos es un ejemplo de proceso estereoespecífico:

H

H

CH 3 3 C H H H 3 C H CH 3
CH 3
3 C
H
H
H
3 C
H
CH 3

Cl

CH 3

H

H

Cl

Cl

H

CH 3

H

Cl

forma meso

Cl 2 H 3 C Adición anti
Cl
2
H 3 C
Adición anti
Cl 2 H 3 C Adición anti
Cl
2
H 3 C
Adición anti

+

ENANTIOMERO

2. CONTROL ESTEREOSELECTIVO DE UNA SÍNTESIS.

La necesidad de un control estereoselectivo en la creación de nuevos centros de quiralidad queda de manifiesto en la reducción sucesiva de uno de los grupos carbonilo y del doble enlace presentes en la cetona de Wieland-Miescher. Si el proceso no es estereoselectivo se obtendran cuatro estereoisómeros del producto final:

O O
O
O
OH OH OH + O O O H H OH OH OH + O O O
OH
OH
OH
+
O
O
O
H
H
OH
OH
OH
+
O
O
O
H
H

Si partimos del racemato de dicha cetona obtendremos, del proceso de reducción, ocho posibles estereoisómeros.

6

VISIÓN GENERAL DE LA SÍNTESIS ORGÁNICA: OBJETIVOS

Una síntesis orgánica debe conducir a una cantidad sustancial de producto de la forma más económica posible.

Objetivos:

  • a) Enfoque económico: Síntesis industriales, productos de alto valor añadido y productos

naturales

  • b) Confirmación de la estructura de un compuesto desconocido

  • c) Compuestos modelo: Estudios mecanísticos y espectroscópicos.

CLASIFICACIÓN DE LAS SÍNTESIS ORGÁNICAS SEGUN LA NATURALEZA DEL PRODUCTO DE PARTIDA.

  • a) Síntesis Totales: Son aquellas en las que se parte de reactivos más o menos sencillos y que

en última instancia podrían obtenerse a partir de sus elementos constituyentes.

  • b) Síntesis Parciales: Son aquellas que utilizan como productos de partida, o productos

intermedios, productos naturales que a su vez pueden obtenerse por procedimientos sintéticos o por degradación de otros productos.

Durante la síntesis de la penicilina se llegó a obtener un derivado del ácido peniciloico que es muy difícil de preparar por lo que, una vez sintetizado, se obtuvo a partir de la penicilina natural para completar la síntesis (Método de Relay-Aproach o de Reposición).

ºººººº

H H S S RHN RHN C HOOC N N H H COOH COOH O Derivado
H
H
S
S
RHN
RHN
C
HOOC
N
N
H
H
COOH
COOH
O
Derivado del
ácido peniciloico
Penicilina
R= C 6 H 5 OCH 2 -C=O

7

CLASIFICACIÓN DE LAS SÍNTESIS ORGÁNICAS SEGUN LA SECUENCIA.

  • a) Síntesis Lineal: En la síntesis lineal cada producto de un paso determinado es reactivo

para la siguiente con lo que el rendimiento global decrece rápidamente con el número de

pasos.

A

7 CLASIFICACIÓN DE LAS SÍNTESIS ORGÁNICAS SEGUN LA SECUENCIA. a) Síntesis Lineal: En la síntesis lineal

B

C
C

ºººººººº

7 CLASIFICACIÓN DE LAS SÍNTESIS ORGÁNICAS SEGUN LA SECUENCIA. a) Síntesis Lineal: En la síntesis lineal

PRODUCTO FINAL

  • b) Síntesis Convergente: En una síntesis convergente cada producto intermedio se obtiene

por combinación de dos precursores y se retrasa la formación de intermedios caros hasta los últimos estadios de la síntesis. Además, en una síntesis convergente es siempre más fácil satisfacer la demanda de productos intermedios por encontrarse cada uno de ellos más cerca de los productos de partida.

A C B M D F E G I H N J L K
A
C
B
M
D
F
E
G
I
H
N
J
L
K

PRODUCTO FINAL

PRINCIPIOS GENERALES PARA LA FORMULACIÓN DE UN PLAN DE SÍNTESIS.

Estos principios fueron enunciados por Corey:

1º) Los diferentes elementos implicados en la solución de un problema sintético no son estrictamente separables.

8

2º) Por lo general pueden generarse un número muy grande de caminos posibles para la síntesis de moléculas complejas. Los productos de partida, para cualquiera de los caminos, deben ser substancias fácilmente asequibles.

3º) Estos posibles caminos sintéticos se elaboran reconociendo ciertas unidades estructurales (SINTONES) en la molécula, las cuales pueden unirse otra vez por medio de reacciones conocidas o concebibles.

Los sintones pueden ser fragmentos tan pequeños como un protón o tan grandes como una molécula compleja aunque por lo general son estructuras incompletas “Ideales” que necesitan una posterior elaboración mental.

4º) Existen criterios definidos, aunque no absolutos, con los que juzgar los méritos o ventajas de los posibles caminos alternativos:

  • a) Que la probabilidad de lograr el cambio deseado en cada uno de los pasos sea elevada y

de aquí la necesidad de minimizar las reacciones competitivas lo que supone la

introducción de controles que excluyan las reacciones no deseadas.

  • b) Deben existir caminos alternativos para lograr el mismo efecto, sobre todo si alguno de

los pasos es aleatorio.

  • c) A ser posible, las operaciones químicas de cada uno de los pasos individuales de la

secuencia sintética deben ser reacciones de las cuales se conozca su mecanismo y alcance

aunque en algunos casos conviene intentar síntesis empleando nuevas reacciones si con ello resulta una gran simplificación o si no existe otra alternativa.

METODOLOGIAS EN LA ELABORACIÓN DE UN PLAN DE SÍNTESIS.

1º) El químico debe conocer y familiarizarse con los más pequeños detalles estructurales de la molécula (uso de modelos moleculares). El encontrar la perspectiva adecuada puede simplificar enormemente la síntesis de una molécula determinada. Por ejemplo la síntesis de alcaloides del opio, como por ejemplo la Morfina se simplifica reconociendo en el mismo la unidad de bencilisoquinoleína:

9

OH

O H HO H N H H N N CH 3 H Morfina Otro ejemplo es
O
H
HO
H
N
H
H
N
N
CH 3
H
Morfina
Otro ejemplo es la síntesis del Longifoleno cuya estructura y comportamiento frente a

algunos ácidos parecen desconcertantes:

9 OH O H HO H N H H N N CH 3 H Morfina Otro

A

HCl H Cl B
HCl
H
Cl
B

Sin embargo estos resultados resultan comprensibles si, con la ayuda de los modelos

moleculares,

nos

damos

cuenta

de

que

en

realidad

se

trata

de

un

derivado

del

biciclo[2.2.1]heptano:

HCl Cl A B H Cl
HCl
Cl
A
B
H
Cl

2º) En el caso de productos de origen natural deben conocerse todos los antecedentes químicos incluídos los trabajos de degradación que llevaron a la elucidación de su estructura y su comportamiento en diferentes condiciones.

3º) Para la elaboración de un plan de síntesis debe procederse en sentido inverso al que en la práctica se seguirá en el laboratorio, es decir, se empieza por el producto final y se va retrocediendo hasta los posibles productos de partida. Para ello se hace una disección o

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degradación mental de la estructura a sintetizar y se procede análogamente con las diferentes partes hasta generar una secuencia de productos intermedios que van desde el producto final a los de partida (ANALISIS RETROSINTETICO).

B

......... E C ........ F ........ G D ......... H
.........
E
C
........
F
........
G
D
.........
H

Sin salirse de esta regla de oro, Corey considera que existen dos aproximaciones extremas para la elaboración de un plan de síntesis:

a) LA APROXIMACIÓN INTERMEDIA = METODO DE ASOCIACIÓN DIRECTA + ANALISIS RETROSINTÉTICO.

b) MÉTODO LOGÍSTICO.

En el método de la ASOCIACIÓN DIRECTA el quimico reconoce directamente en la molécula una serie de sintones que pueden ser colocados apropiadamente mediante reacciones conocidas:

H 3 C

CH 3 CH 3 CH 2 N NO 2 CH 3
CH 3
CH 3
CH 2
N
NO 2
CH 3
reacción de Mannich H 3 C H 3 C
reacción de
Mannich
H 3 C
H 3 C

NO 2

+

HCHO

+

(CH 3 ) 2 NH

El método de la APROXIMACIÓN INTERMEDIA implica el reconocimiento de una relación entre una unidad importante en la estructura de la molécula a sintetizar y una estructura que corresponde a una substancia química conocida o potencialmente asequible.

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Ejemplo: Planteamiento de la síntesis de la Patulina:

O O O OH
O
O
O
OH

γ-Iliden-α,β -butenolida

PATULINA

O O O O HOOC CHO CHO O OH HO HO HOCH C CH COOH HOCH
O
O
O
O
HOOC
CHO
CHO
O
OH
HO
HO
HOCH
C
CH
COOH
HOCH 2
C
O
+
COOH
2
CHO
CHO
HOCH
C
HOCH
H
O
O
+
2
2
OHC
CHO
HCHO
+
H
H

Aunque toda esta elaboración exigió un análisis lógico, el diseño del plan de síntesis representa un ejemplo típico de la aproximación intermedia ya que se reconoció de entrada en la molécula de Patulina, como unidad crítica e importante, una -iliden- -butenolida la cual se relacionó con un ácido propargilidenacético pues este tipo de compuestos dan fácilmente butenolidas si su configuración es la adecuada. Con ello el punto de partida de la síntesis quedó en gran parte determinado y se eliminaron otras soluciones o caminos alternativos.

METODO LOGÍSTICO: El punto central de esta metodología es un análisis racional y penetrante de la estructura molecular de la substancia a sintetizar (Corey). Este análisis lleva a un conjunto de estructuras que pueden convertirse en la de partida en un solo paso. Cada una

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de estas estructuras, analizada con detalle, da lugar a un nuevo conjunto de estructuras asequibles que se pueden convertir en la original en un único paso. Este proceso aplicado repetidas veces a cada intermedio hasta obtener productos de partida fácilmente asequibles, genera un conjunto de posibles caminos sintéticos alternativos.

P

12 de estas estructuras, analizada con detalle, da lugar a un nuevo conjunto de estructuras asequibles
I 1 I 2 I 3 I i
I 1
I 2
I 3
I i
I 31 I 32 I 33 I 321 I 322 I 323 I 32k
I 31
I 32
I 33
I 321
I 322
I 323
I 32k

I

3j

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En el esquema siguiente se muestra la aplicación de este método para generar vías de síntesis para la molécula de la patulina:

HO

O O O OH O COOH COOH O O O CHO CHO O OH HO O
O
O
O
OH
O
COOH
COOH
O
O
O
CHO
CHO
O
OH
HO
O
OH
COOH
O

Con este proceso hemos generado tres posibles vías de síntesis para la Patulina y posteriormente habría que evaluar los méritos, ventajas y probabilidades de cada uno de ellos (número de pasos, asequibilidad de las sustancias de partida, posibilidad de empleo de reacciones conocidas que transcurren con buenos rendimientos, etc.).

Contrariamente a los otros métodos, aquí el análisis no se ha condicionado a ningún producto de partida.

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CONSIDERACIONES ESTEREOQUÍMICAS.

Una simplificación del problema estereoquímico puede consistir en eliminar todos los centros de quiralidad y planear una síntesis del modo más estereoselectivo posible, para lo cual ha de tenerse en cuenta no sólo la configuración de cada centro quiral sino la influencia de unos centros quirales sobre otros. Si esta influencia no existe (porque están distantes) se puede simplificar el problema partiendo de unidades estructurales que incluyan los centros quirales con la configuración adecuada.

1 R H R H R H + ZHN COY 1 R H 2 N ZHN
1
R
H
R
H
R
H
+
ZHN
COY
1 R
H 2 N
ZHN
N
COX
O
H
R
H 2 N
H
1 R
H
desprotección
N
COOH
O
H

H

COX

A veces es posible emplear grupos funcionales remotos como sintones control, como es el caso de la ciclopropanación de Simmons-Smith en la que un grupo hidroxi permite efectuar la ciclopropanación de modo estereoselectivo por coordinación del grupo hidroxi con la especie carbenoide:

14 CONSIDERACIONES ESTEREOQUÍMICAS. Una simplificación del problema estereoquími co puede consistir en eliminar todos los centros
14 CONSIDERACIONES ESTEREOQUÍMICAS. Una simplificación del problema estereoquími co puede consistir en eliminar todos los centros

OH

I 2 CH 2 / Zn.Cu

14 CONSIDERACIONES ESTEREOQUÍMICAS. Una simplificación del problema estereoquími co puede consistir en eliminar todos los centros

éter

OH
OH

CONSIDERACIONES DE SIMETRIA.

El reconocimiento de una simetría en la molécula puede ser de gran utilidad como es el caso del escualeno:

C 15 C 15
C 15
C 15

Escualeno

15

Aunque en realidad su síntesis no se efectuó por dimerización (C15 + C15) sino por adición de dos unidades C11 a una unidad central C8 (C11 + C8 + C11).

La consideración de la simetría en la molécula de (+)-α-onocerina reduce el problema de crear ocho centros quirales a solamente cuatro:

H

HO

OH H H COOH H H HO H H H H
OH
H
H
COOH
H
H
HO
H
H
H
H
  • (+)- α -ONOCERINA

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TEMA 2.

CONSIDERACIONES GENERALES SOBRE LA SÍNTESIS ORGÁNICA II.

TÉCNICAS DE CONTROL EN SÍNTESIS ORGÁNICA:

  • a) INTRODUCCIÓN DE GRUPOS DE ACTIVACIÓN.

  • b) INTRODUCCIÓN DE GRUPOS PROTECTORES.

  • c) UTILIZACIÓN DE GRUPOS SINTETICAMENTE EQUIVALENTES CON O SIN

INVERSIÓN DIPOLAR.

a) GRUPOS DE ACTIVACIÓN: La introducción de grupos de activación supone aumentar la reactividad del grupo funcional mediante la transformación en un derivado adecuado:

R-G

+

R-Nu + G
R-Nu
+
G

Nu

G= OH, NH 2 , COOH En estos casos el grupo G tiene poca capacidad para actuar como grupo saliente. La estrategia consiste en convertir al grupo G en un derivado de un heterociclo que sea poco básico y, en consecuencia, aumentar su capacidad para actuar como grupo saliente:

Het(1)

+

R-G

16 TEMA 2. CONSIDERACIONES GENERALES SOBR E LA SÍNTESIS ORGÁNICA II. TÉCNICAS DE CONTROL EN SÍNTESIS

Derivado-Het(1)

Nu
Nu

R-Nu

+

Het(2)

La fuerza dirigente del proceso es la mayor estabilidad del sistema heterocíclico final frente al inicial.

a.1) SISTEMAS DE ACTIVACIÓN DEL GRUPO HIDROXILO.

a.1.1) Sales cuaternarias de piridinio. R 1 -OH/ base NuH R 1 Nu + HBF 4
a.1.1) Sales cuaternarias de piridinio.
R 1 -OH/ base
NuH
R 1 Nu
+
HBF 4
+
N
X
N
OR 1
N
R 2
R 2
R 2
BF 4
BF 4

O

17

a.1.2) Tetrafluorborato de 2-cloro-3-metilbenzotiazolio.

CH 3 N Cl S
CH 3
N
Cl
S

BF 4

R 1 Nu

+

CH 3 N OR 1 S BF 4 CH 3 N O S
CH 3
N
OR 1
S
BF 4
CH 3
N
O
S
R 1 -OH/ base Ad-E
R 1 -OH/ base
Ad-E

NuH

17 a.1.2) Tetrafluorborato de 2-cloro-3-metilbenzotiazolio. CH 3 N Cl S BF R Nu + CH 3

HBF 4

+

a.1.3) Tetrafluorborato de 2-cloro-3-etilbenzoxazolio.

Et Et 1 1 R N R N OH + Cl O + O COOH 2
Et
Et
1
1 R
N
R
N
OH
+
Cl
O
+
O
COOH
2
2 R
O
R
O
BF 4
Esta reacción transcurre a través del siguiente mecanismo:
Et Et 1 R R 2 1 R N N OH O Ad O + Cl
Et
Et
1 R
R 2
1 R
N
N
OH
O
Ad
O
+
Cl
COOH
O
Cl
2 R
O
OH
BF 4
Et
R 1
Et
N
O
1
R
N
-CO
R 2
O
+
O
O
O
2
O
R
O
a.1.4) 5-Cloro-1-feniltetrazol: Este reactivo permite la activación del grupo hidroxi de un
fenol pudiéndose así convertir en un areno:

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Ph N Ph N OH Cl O N N N + N N N R R
Ph
N
Ph
N
OH
Cl
O
N
N
N
+
N
N
N
R
R
Ph
O
N
H 2 / Pd
+
N
N
N
H
R

a.2) ACTIVACIÓN DEL GRUPO AMINO: Sales de 2,4,6-trifenilpiridinio. Con estos reactivos se puede convertir una amina primaria en una sal de alquilpiridinio que supone un sistema de activación del grupo amino:

Ph Ph ClO ClO 4 Ar-CH 2 -NH 2 + 4 Ph N Ph Ph N
Ph
Ph
ClO
ClO 4
Ar-CH
2 -NH 2
+
4
Ph
N
Ph
Ph
N
Ph
H
CH 2 -Ar
Ph
NuH
Nu-CH 2 -Ar
+
Ph
N
Ph
,
NuH: PhOH, PhSH, Ph 3 P, RCOONa,
N
XN
H
R 1

a.3) ACTIVACIÓN DEL GRUPO CARBOXILO.

a.3.1) N,N’-Carbonildiimidazol (Reactivo de Staab): El grupo hidroxi de un ácido carboxílico se puede activar convirtiendo el ácido en un acilimidazol con el reactivo de Staab. En definitiva, el grupo hidroxi se sustituye por el grupo imidazoílo que es un buen grupo saliente

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CO 2 N N R-COOH + N N + N N N N O H O
CO 2
N
N
R-COOH
+
N
N
+
N
N
N
N
O
H
O
R
N
R 1 NH 2
R
NHR 1
+
N
O

H

La formación del acilimidazol transcurre a través del mecanismo siguiente:

O OH R + N N N N N N N N OH O O COR
O
OH
R
+
N
N
N
N
N
N
N
N
OH
O
O
COR
O
O
CO 2
N
N
N
O
N
+
O
N
N
R
N
R
N
H
O
O
O
R

Este procedimiento se utiliza en síntesis de péptidos.

a.3.2) Disulfuro de 2,2’-dipiridilo: Util en síntesis de péptidos con 96% de rendimiento y elevada pureza óptica

O R 1 R 1 O C C NHX H Ph 3 P H Ph 3
O
R 1
R 1
O
C
C
NHX
H
Ph 3 P
H
Ph 3 P/ Cl 2 CH 2
R 2 NH 2
+
N
C
COOH
H
25 ºC
S
N
N
SS
N
X
H
R 1
NHR 2
+
Ph 3 P=O
+
N
C
N
S
X
H
O
H

20

La fuerza dirigente del proceso, desde el punto de vista termodinámico, es la gran estabilidad del óxido de trifenilfosfina y de la 2-tioxopirimidina.

a.3.3) 2-Clorosacarina: Este reactivo, que se prepara a partir de la sacarina, permite efectuar la síntesis de péptidos en condiciones muy suaves lo que evita la racemización. Además la sacarina , que es un producto secundario de la reacción, se puede recuperar y reutilizar:

R 1 O Cl O ZHN C COOH O PCl 5 H N H N N
R 1
O
Cl
O
ZHN
C
COOH
O
PCl 5
H
N
H
N
N
S
S
Cl 2 CH 2 / 0 ºC
S
O
O
O
O
O
O
R 1
sacarina
R 2
O
R 1
R 2
C
COOH
H 2 N
H
ZHN
C
C
N
C
COOH
+
N
H
H
H
H
S
O
O
O

NHZ

a.3.4) Esteres de 2-tiopiridina: Los esteres de 2-tiopiridina suponen una activación del grupo carboxi y esta activación se usa en la preparación de lactonas:

O + N SH X
O
+
N
SH
X

(CH 2 ) n -OH X= OH, Cl, RO

N S O
N
S
O

(CH 2 ) n -OH

N S O
N
S
O

(CH 2 ) n -OH

n= 5-14

N S H O (CH ) -O 2 n
N
S
H
O
(CH
)
-O
2
n
N S H O O
N
S
H
O
O

(CH 2 ) n

xileno O + reflujo O N SH
xileno
O
+
reflujo
O
N
SH

(CH 2 ) n

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  • b) PROTECCIÓN DE GRUPOS FUNCIONALES (FUNCIONALIDAD LATENTE):

La protección de grupos funcionales puede actuar a dos niveles:

1) ESTÁTICO:

Se

protege el grupo

funcional

durante

la

síntesis y

no

se

altera

la

reactividad del sistema.

2) DINÁMICO: Protege el grupo funcional y aumenta la reactividad del sistema.

PROTECCIÓN A NIVEL ESTÁTICO: En la elección del grupo protector hay que tener en cuenta las siguientes consideraciones:

  • a) Naturaleza del grupo funcional que se desea proteger.

  • b) Condiciones experimentales para llevar a cabo la protección.

  • c) Condiciones experimentales en las que el grupo funcional va a estar protegido.

  • d) Condiciones experimentales en las que se va a efectuar la desprotección.

b.1. PROTECCIÓN DE ALCOHOLES: El

grupo

hidroxilo

se

puede proteger

regioselectivamente debido a su distinta reactividad que sigue la secuencia: 1º>2º>3º; ecuatoriales> axiales.

Las reacciones más importantes de este grupo son las debidas a su carácter nucleofílico y a su carácter ácido. La protección del grupo hidroxi hace desaparecer esta última. El grupo hidroxi se puede proteger en forma de éter o de ester:

 
R-O-R

R-O-R 1

   

R-OH

 
R-OH RO-CO-R

RO-CO-R 1

22

La protección en forma de éter se usa para trabajar en condiciones básicas, con hidruros metálicos complejos, organometálicos o con nucleófilos en general. Para llevar a cabo la protección en forma de éter no se usan grupos alquilos sencillos debido a la dificultad de romper (desprotección) la unión éter. Hay que hacer uso de éteres que se puedan desproteger fácilmente.

REACTIVOS PARA LA PROTECCIÓN DE ALCOHOLES EN MEDIO ACIDO: FORMACION DE CETALES.

b.1.1) Dihidropirano. La protección en forma de derivados de tetrahidropiranilo (cetal) se lleva a cabo para trabajar en condiciones básicas o en presencia de nucleófilos:

O H H 3 O R-OH + R-OH + H O OR O (CH 2 )
O
H
H 3 O
R-OH
+
R-OH
+
H
O
OR
O
(CH 2 ) 3 CH 2 OH
Los disolventes más usados para efectuar la protección son cloroformo, éteres y DMF y como
ácidos se usan HCl o APTS.

b.1.2) 2-Metoxipropeno. Este reactivo permite la protección de alcoholes en forma de cetales y tiene la ventaja, con respecto al anterior, que la desprotección se realiza en condiciones más suaves:

CH 3 CH 3 H 3 C H H 3 O R-OH + RO OCH R-OH
CH 3
CH 3
H 3 C
H
H 3 O
R-OH
+
RO
OCH
R-OH
+
CH 3 OH
+
O
3
OCH 3
CH 3
H 3 C
b.1.3) Etilviniléter. Tiene unas características similares a la protección descrita en el caso
anterior:
H
H
H
H 3 O
R-OH
+
RO
OC
H
R-OH
+
C 2 H 5 OH
+
O
2
5
OC 2 H 5
CH 3
H 3 C

23

REACTIVOS PARA LA PROTECCIÓN DE ALCOHOLES EN MEDIO BASICO: FORMACIÓN DE ÉTERES.

Si el grupo funcional que se desea proteger, u otros grupos funcionales de la molécula, se

pueden alterar en medio ácido la protección se puede realizar en medio básico con los

procedimientos que se indican a continuación:

b.1.4) Clorometilmetiléter:

ROH + CH 3 OCH 2 Cl H 3 O ROH
ROH
+
CH 3 OCH 2 Cl
H 3 O
ROH

NaOEt

ROCH 2 OCH 3

+

CH 3 OH

+

HCHO

b.1.5) Cloruro de trifenilmetilo (Cloruro de tritilo):

R-OH

+

ClCPh 3

py

23 REACTIVOS PARA LA PROT ECCIÓN DE ALCOHOLES EN ME DIO BASICO: FORMACIÓN DE ÉTERES. Si

RO-CPh 3

HOAc ac. reflujo
HOAc ac.
reflujo

R-OH

+

HOCPh 3

En este caso, se puede ejercer un control regioselectivo ya que el cloruro de trifenilmetilo

(tritilo) solo reacciona con alcoholes poco impedidos:

HO

H N N Ph 3 CO N O N O O CPh 3 Cl/ py HO
H
N
N
Ph 3 CO
N
O
N
O
O
CPh 3 Cl/ py
HO
OH
HO
OH

H

O

b.1.6) Cloruro de bencilo o alilo. Los éteres bencílicos son estables en medio básico, frente

a agentes oxidantes (peryodatos o tetraacetato de plomo) y en medio ácido débil:

R-OH

+

CH 2 PhCl

KOH

23 REACTIVOS PARA LA PROT ECCIÓN DE ALCOHOLES EN ME DIO BASICO: FORMACIÓN DE ÉTERES. Si

RO-CH 2 Ph

H 2 / PtO 2 (l)

ó

Na/ NH 3

23 REACTIVOS PARA LA PROT ECCIÓN DE ALCOHOLES EN ME DIO BASICO: FORMACIÓN DE ÉTERES. Si

R-OH

+

PhCH 3

24

R-OH

+

Cl

RO NaEtO
RO
NaEtO

H

H

K t BuO/ DMSO isomerización
K t BuO/ DMSO
isomerización

RO-CH=CH-CH 3

H 3 O
H 3 O

R-OH

+

CH 3 CH 2 CHO

b.1.7) Cloruros de trialquilsililo: Los sililéteres son estables frente a algunos agentes

oxidantes (óxido de Cr(VI), por ejemplo), frente a reductores suaves y en condiciones de

hidrogenolisis, pero se rompen en condiciones hidrolíticas y con nucleófilos. Los

trialquilsililéteres se preparan según los procedimientos que se indican a continuación y en

ocasiones su formación se cataliza con trazas de imidazol: py R-OH + Me 3 SiCl RO-SiMe
ocasiones su formación se cataliza con trazas de imidazol:
py
R-OH
+
Me 3 SiCl
RO-SiMe 3
(CH 3 ) 3 SiNHSi(CH 3 ) 3
py
R-OH
DMF/ Imidazol (trazas)
n Bu 4 NF/ THF
R-OH
+
t Bu(CH 3 ) 2 SiCl
ROSi(CH
3 ) 2 t Bu
Si t Bu(CH 3 ) 2
N
N
HO-R
N
N
H

H

R-OH

PROTECCIÓN EN FORMA DE ESTERES.

Se usa sobre todo en procesos de oxidación. Los alcoholes no impedidos se protegen como

esteres en condiciones normales y el ester elegido está en función de las condiciones para

llevar a cabo su desprotección:

R-OH

+

N O N RO + N N R 1 H 1 R O
N
O
N
RO
+
N
N
R 1
H
1 R
O

En algunos casos la reacción de acilación es regioselectiva:

25

Ph O N O + HO N HO Ph O OCH 3
Ph
O
N
O
+
HO
N
HO
Ph
O
OCH 3
Ph O HCCl 3 / reflujo O HO O OCH 3 O Ph
Ph
O
HCCl 3 / reflujo
O
HO
O
OCH 3
O
Ph

78%

En algunos casos la protección se

lleva a cabo con el 2,2,2-tricloro-

o

con

el 2,2,2-

tribromoetoxicarbonilo (Tceoc y Tbeoc) ya que la desprotección de los esteres

correspondientes se lleva a cabo en condiciones muy suaves:

R-OH

+

O X 3 CCH 2 O Cl X= Cl ó Br
O
X 3 CCH 2 O
Cl
X= Cl ó Br
O HCCl 3 / py X 3 CCH 2 O
O
HCCl 3 / py
X 3 CCH 2 O

OR

X Zn/ HOAc R-OH + CO 2 + HX +
X
Zn/ HOAc
R-OH
+
CO 2
+
HX
+

X

Los esteres de trihaloetilo son estables frente a ácidos y frente a algunos agentes oxidantes

como el óxido de cromo (VI), por ejemplo.

Si el grupo hidroxi está muy impedido se puede favorecer la acilación de dos maneras:

a) Aumentando la reactividad del grupo hidroxi convirtiéndolo en el alcóxido.

b) Aumentando la reactividad del agente acilante mediante el empleo de anhídridos

mixtos :

F 3 C-COOH

+

R-COOH

O R F 3 C O O
O
R
F 3 C
O
O

R 1 OH

R-CO 2 R 1

+

F 3 CCOOH

o bien usando la DCC (diciclohexilcarbodiimida) para efectuar la esterificación:

26

NC N DCC
NC
N
DCC

+

R-COOH

N C N H O HO-R 1 R O
N
C
N
H
O
HO-R 1
R
O
R-COOR 1 + N C N H O H DCU
R-COOR 1
+
N
C
N
H
O
H
DCU

b.2) PROTECCIÓN DE DIOLES.

b.2.1) Como cetales o acetales cíclicos: Los cetales y acetales cíclicos son estables frente a

bases, nucleófilos, hidruros y oxidantes y se desprotegen por hidrólisis ácida:

R R 1 R R 1 H C 3 H + O O O HO OH
R
R 1
R
R 1
H
C
3
H
+
O
O
O
HO
OH
H
C
3
CH 3
H 3 C
R
R 1
H
C
R
R 1
3
H
+
O
HO
OH
O
O
H
C
3
CH 3
H 3 C

Se pueden usar también el acetaldehído, el benzaldehído o el dimetilacetal de la acetona.

b.2.2) Como anhídridos cíclicos: Esta protección se realiza con el carbonildiimidazol

(reactivo de Staab) o con un ester del ácido carbónico:

R R 1 R R 1 O O HO OH N C N N N O
R
R 1
R
R 1
O
O
HO
OH
N
C
N
N
N
O
O
o
(EtO) 2 C=O
R
R 1
R
R 1
HO
OH
O
O

O

27

b.3) PROTECCIÓN DEL GRUPO CARBONILO.

b.3.1) Protección como cetales. Reactivos:

b.3.1.1) Glicoles. El carbonilo se protege para evitar el ataque de nucleófilos y la protección

se suele efectuar como cetal o acetal siendo el etilénglicol el glicol más usado para dar

derivados de dioxolano. Los cetales son estables frente a hidruros metálicos complejos,

compuestos organometálicos o frente a nucleófilos en general: R H anh. + O O O 1
compuestos organometálicos o frente a nucleófilos en general:
R
H anh.
+
O
O
O
1
HO
OH
R
R
R 1
R H 3 O 1 R
R
H 3 O
1
R

O

Si la desprotección no se puede realizar en medio ácido se puede proteger con:

b.3.1.2) Haloglicoles. Los cetales así formados son estables en condiciones neutras y alcalinas

y se pueden desproteger en condiciones reductoras:

R O + 1 R R O + 1 R
R
O
+
1
R
R
O
+
1
R

BrCH 2 -CHOH-CH 2 OH

BrCH 2 O H anh. O
BrCH 2
O
H
anh.
O

R

R 1

R Zn/ THF 1 R
R
Zn/ THF
1
R

O

2 Cl 3 C-CH 2 OH

H anh.
H
anh.

R

  • 1 R

R OCH 2 CCl 3 OCH 2 CCl 3 Zn/ THF 1 R
R
OCH 2 CCl 3
OCH 2 CCl 3
Zn/ THF
1
R

O

+

CH 2 =CCl 2

b.3.1.3) 2-Mercaptoetanol: El tiocetal formado se puede desproteger en condiciones

hidrolíticas o por hidrogenolisis:

R 1 R
R
1
R

O

+

HS-CH 2 -CH 2 OH

O H anh. o BF 3 S
O
H
anh.
o BF 3
S

R

R 1

R HgCl 2 / HOAc/ KOAc ó Ni Raney/ HOAc/ KOAc 1 R
R
HgCl 2 / HOAc/ KOAc
ó Ni Raney/ HOAc/ KOAc
1
R

O

b.3.2) Protección en forma de otros grupos funcionales.

b.3.2.1) Protección como oxima: Presenta el inconveniente de que la desprotección en medio

no ácido solamente se puede llevar a cabo en algunos casos como el siguiente:

28

R 1 R
R
1
R

N-OH

R CH 3 Ac O 2 N O 1 R O
R
CH 3
Ac
O
2
N
O
1
R
O
R Cr(II) 1 R
R
Cr(II)
1
R

O

b.3.2.2) Protección como ilidéncompuesto: La protección es una condensación de

Knoevenagel y la desprotección se efectúa por hidrólisis básica en condiciones relativamente

suaves:

Ar O +
Ar
O
+

R

CN

CN

Ar CN piperidina R CN
Ar
CN
piperidina
R
CN
Ar NaOH ac 50 ºC R
Ar
NaOH ac
50 ºC
R

O

b.4) PROTECCIÓN DEL GRUPO AMINO

Las propiedades del grupo amino que pueden interferir son: su carácter nucleófilo y su

carácter ácido y básico. La mayoría de los grupos amino se protegen como amidas o como

carbamatos que se puedan “romper” en condiciones lo más suaves posible:

R-NH 2

+

(X 3 C-CO) 2 O X= F, Cl

X py 3 C
X
py
3 C

O

RHN

desprotección

R-NH 2

Condiciones de desprotección: Ba(OH) 2 ; NaCO 3 H; NH 3 ac.; HCl ac.; NaBH 4 /MeOH

Otros procedimientos habituales para efectuar la protección y desprotección del grupo

amino se resumen en el esquema siguiente:

29

t BuO O O t Bu R-NH 2 + R-NHCO 2 t Bu O O H
t BuO
O
O t Bu
R-NH 2
+
R-NHCO 2 t Bu
O
O
H 3 C
TFA o HCl
R-NH 2
+
CO 2
+
H 3 C
O
O
R-NH 2
+
Cl 3 C-CH 2 -O
Cl 3 C-CH 2 -O
Cl
NH-R
Cl
Zn/ HOAc
R-NH 2
+
CO 2
+
Cl

R-NH 2

+

R-NH 2

+

O O Ph-CH 2 -O Ph-CH 2 -O Cl NH-R HBr/ HOAc R-NH 2 + Ph-CH
O
O
Ph-CH 2 -O
Ph-CH 2 -O
Cl
NH-R
HBr/ HOAc
R-NH 2
+
Ph-CH 2 Br
+
CO 2
H 2 / Pd
R-NH 2
+
Ph-CH 3
+
CO 2
O
O
N
CO 2 Et
N
R
O
O
O NH 2 -NH 2 .H 2 O N R-NH 2 + N O O O
O
NH 2 -NH 2 .H 2 O
N
R-NH 2
+
N
O
O
O
R-NH 2
+
Ph
Ph
Cl
NH-R
a) i Bu 2 AlH/ baja Tª
R-NH 2
+
PhCHO
b)
H 3 O

H

H

30

b.5) PROTECCIÓN DEL GRUPO CARBOXILO. Se puede proteger solo el hidroxilo o el

hidroxilo y el carbonilo.

b.5.1) Protección del hidroxilo en forma de ester: La protección más usada es la

esterificación y el ester usado debe de ser aquél que suponga una etapa de desprotección

compatible con la naturaleza del compuesto.

O NaOH ac R OR 1 O H 2 / cat. R OCH 2 Ar O
O
NaOH ac
R
OR 1
O
H 2 / cat.
R
OCH 2 Ar
O
H 3 O
R
OCR 1
3
O
Zn/ HOAc ac.
R
OCH 2 CCl 3

R 1

-OH

+

RCOOH

 

+

RCOOH

+

RCOOH

+

H 3 O RCOONa RCOOH
H 3 O
RCOONa
RCOOH

ArCH 3

R 1 3 C-OH

CH 2 =CCl 2

+

HCl

Los esteres más usados son los bencílicos, los derivados de alcoholes terciarios y los

de trihaloetilo, puesto que son los que se desprotegen en condiciones más suaves.

b.5.2) Protección simultánea del hidroxilo y carbonilo: Normalmente esta protección se

realiza transformando el grupo carboxilo en un sistema heterocíclico:

R

O HX + OH HY
O
HX
+
OH
HY
X R Y
X
R
Y
H 3 O
H 3 O

RCOOH

b.5.2.1) Protección como 2-oxazolina: La construcción del sistema heterocíclico se efectúa por

reacción con un aminoalcohol:

31

R

O H 2 N + OH OH
O
H 2 N
+
OH
OH
N H H 3 O R O
N
H
H 3 O
R
O

RCOOH

La reacción de un ácido carboxílico con una aziridina conduce a una acilaziridina que por

tratamiento posterior en medio ácido proporciona el sistema heterocíclico de 2-oxazolina que

constituye la protección del grupo carboxi. La desprotección se lleva a cabo por hidrólisis

ácida: O R + N OH H
ácida:
O
R
+
N
OH
H
O R N
O
R
N
H O H R N
H
O
H
R
N
H O R N
H
O
R
N
O R N
O
R
N
H 3 O
H 3 O

RCOOH

b.5.2.2) Protección como 5-oxazolona: La protección se realiza con una -aminoácido que

conduce a la formación del anillo de oxazolona:

R

O + OH COOH H 2 N
O
+
OH
COOH
H 2 N
O O a) Cl 2 S=O R b) Ac 2 O N
O
O
a) Cl 2 S=O
R
b)
Ac 2 O
N
H 3 O
H 3 O

La reacción transcurre del modo siguiente:

RCOOH

R

O OH
O
OH
O Cl 2 S=O R
O
Cl 2 S=O
R

Cl

O R N H COOH H 2 N
O
R
N
H
COOH
H 2 N
H O O
H
O
O
O O Ac 2 O R N
O
O
Ac 2 O
R
N

32

c) UTILIZACIÓN DE GRUPOS SINTETICAMENTE EQUIVALENTES CON O SIN

INVERSION DIPOLAR (UMPOLUNG).

Como dijimos anteriormente, la protección puede alterar la reactividad del grupo funcional

protegido cambiando la polaridad del grupo funcional (INVERSION DIPOLAR), por

ejemplo. Aunque el concepto de inversión dipolar es relativamente reciente, en realidad se

encuentra implícito en reacciones tan antiguas como la condensación benzoínica. El

intermedio carbaniónico que interviene en esta reacción es un equivalente sintetico del

benzoílo con inversión de la polaridad:

O Ph Ph OH CN Ph Ph CN < > Ph C O H HO O
O
Ph
Ph
OH
CN
Ph
Ph
CN
< >
Ph
C
O
H
HO
O

c.1) EQUIVALENTES SINTÉTICOS DEL CARBONILO CON INVERSIÓN DIPOLAR:

c.1.1) Los éteres y tioéteres enólicos metalados son equivalentes sintéticos de un carbonilo

nucleófilo:

OCH 3 SCH 3 o < > CH 3 C Li Li
OCH 3
SCH 3
o
< >
CH 3
C
Li
Li

O

Estos reactivos se preparan a partir del correspondiente éter o tioéter enólico con un

organolítico y se comportan como nucleófilos. Se pueden utilizar para la síntesis de otros

compuestos carbonílicos o de compuestos α-hidroxicarbonílicos:

OCH 3 R-X O H 3 O R H 3 C R OCH 3 OCH 3
OCH 3
R-X
O
H 3
O
R
H 3 C
R
OCH 3
OCH 3
t BuLi
H
Li
H 3 O
HO
LiO
O
OCH 3
O

33

Las sales de litio de los éteres enólicos β,γ-insaturados son equivalentes sintéticos de

compuestos carbonílicos β,γ−insaturados:

OCH 3 OCH 3 t BuLi < > H Li O c.1.2) α-Litioaldiminas: Estos reactivos se
OCH 3
OCH 3
t BuLi
< >
H
Li
O
c.1.2) α-Litioaldiminas:
Estos
reactivos
se
preparan
a
partir
de
un
isonitrilo
organolítico:
N
R
1
1
RNC
+
R 1 Li
R
< >
RCO

Li

y

un

y presentan unas aplicaciones sintéticas similares a las del caso anterior:

N R O R 2 -X H 3 O 1 1 R R R 2 R
N
R
O
R 2 -X
H 3 O
1
1
R
R
R 2
R 2
N
R
1
R
Li
O
N
R
O
H 3 O
1
1
R
R
OH
OH
c.1.3) Los alcoxi- y ariloximetilénfosforanos se pueden emplear en procesos de Wittig y
son equivalentes sintéticos de un carbonilo nucleófilo: B/disolv. ROCH 2 Cl + PPh 3 ROCH 2
son equivalentes sintéticos de un carbonilo nucleófilo:
B/disolv.
ROCH 2 Cl
+
PPh 3
ROCH 2 -PPh 3
ROCH -PPh 3
ROCH =PPh 3
< >
HCO
ROCH -PPh 3 ROCH =PPh 3 + R 1 CHO H 3 O H CH 2
ROCH -PPh 3
ROCH =PPh 3
+
R 1 CHO
H 3 O
H
CH 2 R 1
ROCH =CH-R 1

O

34

c.1.4) Las sales de litio del etiltiometiletilsulfóxido son equivalentes de un grupo formilo

con inversión de la polaridad y se emplean para la síntesis de compuestos carbonílicos o de

compuestos 1,4-dicarbonílicos:

Et

EtS EtS LDA THF/ 20 ° C Li < > HCO S Et S O O
EtS
EtS
LDA
THF/ 20 ° C
Li
< >
HCO
S
Et
S
O
O

Et

EtS Et EtS EtI a) LDA/ THF b) n BuBr Et S H Et S O
EtS
Et
EtS
EtI
a) LDA/ THF
b) n BuBr
Et
S
H
Et
S
O
O
EtS
Li
S
O
O
a)
O
H
b)
HgCl 2 / H 3 O
O

Et

n Bu

HgCl 2 / H 3 O O
HgCl 2 / H 3 O
O

Et

n Bu

c.1.5)

Igual

que

en

el

caso anterior, las sales de litio del bis-feniltiometano son

equivalentes de un carbonilo nucleófilo y se pueden utilizar para efectuar la síntesis de

aldehídos o cetonas:

PhS PhS PhS H LDA EtI Li PhS PhS PhS Et TFA ac. CH 3 CH
PhS
PhS
PhS
H
LDA
EtI
Li
PhS
PhS
PhS
Et
TFA ac.
CH 3 CH 2 CHO
OH
a) n BuLi
b) PhCHO
PhS
C
(H)Ph
TFA ac.
PhCH 2
PhS
Et
O

Et

Los equivalentes sintéticos cíclicos se estudiarán en un tema posterior.

35

c.2)

EQUIVALENTES

SINTÉTICOS

INVERSIÓN DIPOLAR.

DE

COMPUESTOS

CARBONÍLICOS

SIN

Con estos equivalentes sintéticos se pueden introducir restos vinílicos, arílicos o terciarios

por lo que se complementan con los equivalentes sintéticos con inversión dipolar. Sus

aplicaciones sintéticas se resumen en el esquema siguiente: O O a) RMgX/ HMPA HCO < >
aplicaciones sintéticas se resumen en el esquema siguiente:
O
O
a) RMgX/ HMPA
HCO
< >
R
H
N
b)
H 3 O
H
CH 3
O
O
a) RMgX
CH 3
C
O
< >
R
b)
H 3 O
N
CH 3
CH 3
CH 3
O
N
RMgX
N
H 3 O reflujo
HCO
< >
R
N
N
R
H
O
OMgX
O
RMgX
O
C=C
C
O
< >
N
N
R
MgX
O
R 1 -X
O
a) NaBH 4
b)
H 3 O
H
R
N
R
R 1
R 1

36

TEMA 3.

FORMACIÓN DE ENLACES SENCILLOS CARBONO-CARBONO I.

PANORÁMICA

DE

LA

FORMACIÓN

DE

ENLACES

SENCILLOS

CARBONO-

CARBONO.

Las reacciones de formación de enlaces carbono-carbono se pueden agrupar en cinco tipos:

  • a) Reacciones de adición.

  • b) Reacciones de sustitución.

  • c) Reacciones de cicloadición.

  • d) Inserción de carbenos y especies carbenoides.

  • e) Reacciones radicálicas.

a) REACCIONES DE ADICIÓN

a.1) Reacciones de adición nucleófila (AdN) a dobles enlaces carbono-carbono aislados o

conjugados (C=C o C=C-C=Z).

a.2) Reacciones de adición electrófila (AdE) a dobles enlaces carbono-carbono aislados o

conjugados (C=C o C=C-C=Z).

b) REACCIONES DE SUSTITUCIÓN

b.1) Reacciones de sustitución nucleófila (SN). Estas reacciones se pueden representar de

modo general:

Y-C i

+

C j -X

36 TEMA 3. FORMACIÓN DE ENLACES SE NCILLOS CARBONO-CARBONO I. PANORÁMICA DE LA FORMACIÓN DE ENLACES

Los nucleófilos más usados son:

1) Aniones enolato

2) Enaminas

3) α-Tiocarbaniones

C i -C j

+

Y-X

4) Carbaniones derivados de sistemas heterocíclicos

37

El electrófilo (C j -X) ha de ser 1º, 2º, alílico o bencílico

b.2) Acoplamiento de compuestos organocúpricos y organometálicos de níquel que permiten

introducir radicales vinílicos, arílicos y terciarios. Estos procesos son referibles a la reacción

de Wurtz.

ALQUILACIÓN DE COMPUESTOS CON GRUPOS METILENO ACTIVADOS.

La formación del nucleófilo se puede esquematizar del modo siguiente:

BH + ZZ
BH
+
ZZ
  • B

H

Z

+

El grupo Z ejerce un efecto estabilizante y

si

Z=

O estamos en el caso

de los aniones

enolato: R-X O O
enolato:
R-X
O
O
+ OR R O C-alquilación O-alquilación
+
OR
R
O
C-alquilación
O-alquilación

En estas reacciones el resto R puede ser alquílico (primario o secundario), alílico o

bencílico. El grupo saliente X, puede ser un haluro, tosilato, brosilato,

trifluorometanosulfonato

.....

etc

..

Es importante en este tipo de reacciones, tener en cuenta el pKa del compuesto orgánico y

el pKa del ácido conjugado de la base. Los sustituyentes en posición α con relación al

carbanión ejercen un efecto estabilizante según la secuencia siguiente: O NO 2 > R > SO
carbanión ejercen un efecto estabilizante según la secuencia siguiente:
O
NO
2 >
R
>
SO 2 R >
CO 2 R ,
C
N
>
SOR >
Ph >>>
R

La formación de los iones enolato implica los siguientes equilibrios:

38

CH 2 (CO 2 Et) 2 + B BH + HC(CO 2 Et) 2 + SH
CH 2 (CO 2 Et) 2
+
B
BH
+
HC(CO 2 Et) 2
+
SH
S
+
HC(CO 2 Et) 2
CH 2 (CO 2 Et) 2

De esto se deduce que hay que elegir cuidadosamente la base y el disolvente (SH) para

obtener la máxima concentración de anión enolato. Así pues, las reacciones han de realizarse

en medios rigurosamente anhidros y el disolvente no debe de ser más ácido que el ácido

conjugado de la base empleada.

Consideremos a continuación los diferentes sistemas base/disolvente y su estado de

agregación.

SISTEMA BASE/DISOLVENTE

CARACTER DE AGREGACION

NaRO/ROH

NaRO/éter, benceno o DME

K o Na o NaH/éter, benceno o DME

NaNH 2 /NH 3 (l)

NaNH 2 /benceno, n-pentano

LiEt 2 N/DME

NaPh 3 C/éter, benceno o DME

LiPh 3 C/éter, benceno o DME

KPh 3 C/éter, benceno o DME

n BuLi/THF o n-hexano

PhLi/THF o n-hexano

t BuLi/THF o n-hexano

Disolución homogénea

Disolución homogénea

Suspensión

Disolución homogénea

Suspensión

Disolución homogénea

Disolución homogénea

Disolución homogénea

Disolución homogénea

Disolución homogénea

Disolución homogénea

Disolución homogénea

El DME es el disolvente más adecuado para efectuar alquilaciones ya que permite

trabajar en disolución homogénea con disoluciones 1M de NaRO o MR y es de bajo punto de

39

ebullición por lo que es fácil de eliminar. Además no posee hidrógenos ácidos y exalta la

reactividad de la base por su capacidad de solvatación del contraión metálico.

1) RELACIÓN ENTRE LA NATURALEZA DEL DISOLVENTE Y LA VELOCIDAD DE

REACCIÓN.

Los disolventes polares apróticos (DMF, DMSO, HMPA) aceleran los procesos de alquilación

lo cual se puede atribuir a que, en disolventes no polares, el anión enolato se encuentra como

par iónico asociado o como agregado de pares iónicos.

R O M R O M H R R H R H O R M PAR
R
O
M
R
O
M
H
R
R
H
R
H
O
R
M
PAR IONICO
AGREGADO DE PARES IONICOS
ASOCIADO

Los disolventes hidroxílicos provocan la disociación de pares y agregados iónicos por

solvatación de los iones: δ R O HOR 1 R O M 1 δ δ 1
solvatación de los iones:
δ
R
O
HOR 1
R
O
M
1
δ
δ
1
R
R
+
R 1 OH
+
O
M
O
R
H
H
H
R
H
Los disolventes polares apróticos solvatan en mayor extensión el catión destruyendo los
pares y agregados iónicos: H C CH 3 3 S O R O R O M
pares y agregados iónicos:
H
C
CH 3
3
S
O
R
O
R
O
M
H
C
3
+
+
S
O
M
H
C
R
H
R
H
3
O
S
H
C
CH 3
3

40

2) INFLUENCIA DEL GRADO DE SOLVATACIÓN SOBRE LA REACTIVIDAD.

La energía de activación del proceso con el enolato solvatado es mayor que la

correspondiente con el enolato no solvatado ((Ea) s > (Ea) ns ) lo cual implica que la velocidad

de la reacción será mayor cuanto menor sea la solvatación, por lo que los disolventes polares

apróticos aumentan la velocidad de la reacción de alquilación de enolatos.

Los procesos siguientes son algunos ejemplos de reacciones de alquilación de enolatos:

  • a) PhCH 2 -CH(CO 2 Et) 2
    b)

40 2) INFLUENCIA DEL GRADO DE SO LVATACIÓN SOBRE LA REACTIVIDAD. La energía de activación del

PhCH 2 Cl

85% O a) NaH Ph b) Br 88% a) NaH/ THF b) n BuLi (1 eq)
85%
O
a)
NaH
Ph
b)
Br
88%
a)
NaH/ THF
b)
n BuLi (1 eq)
t Bu
CH
COOH
c)
n BuBr
d)
n Bu
H 3 O
85%

NaEtO/ EtOH

CH 2 (CO 2 Et) 2

Ph

O

O CH(CH )

CH(CH 3 ) 2

t BuCH 2 COOH

PROBLEMAS QUE SE PRESENTAN EN LA ALQUILACIÓN DE ENOLATOS.

Estos problemas se pueden resumir en los puntos siguientes:

  • a) Competencia entre C- y O-alquilación

  • b) Proporción relativa de enolatos isómeros

  • c) Polialquilación

a) COMPETENCIA ENTRE C- Y O-ALQUILACIÓN: Los iones enolato pueden reaccionar

con electrófilos por el oxígeno y/o por el carbono:

41

OE O-alquilación O O E O C-alquilación
OE
O-alquilación
O
O
E
O
C-alquilación

E

A medida que aumenta la capacidad de X como grupo saliente aumenta la proporción de

C-alquilación: O O + Et-X OEt O-alquilación + C-alquilació X I Br TsO EtSO 4 F
C-alquilación:
O
O
+
Et-X
OEt
O-alquilación
+
C-alquilació
X
I
Br
TsO
EtSO 4
F 3 CSO 3
C-/ O-alq. >100
60
6.6
4.8
3.7

Lo cual está relacionado con la naturaleza del electrófilo:

  • a) Los electrófilos duros atacan al centro duro del enolato que es el oxígeno.

  • b) Los electrófilos blandos atacan al centro blando del enolato que es el carbono.

Esto se puede generalizar del siguiente modo:

Cuanto más próximo sea el proceso de la SN a un mecanismo SN 1 mayor será la proporción del

producto de O-alquilación.

En la práctica la C-alquilación se favorece aumentando el carácter covalente del enolato.

Con este objetivo Taylor ha introducido los enolatos de Talio (I).

42

O O Tl H 3 C MeI/ benceno H 3 C CH CO 2 Et CH
O
O
Tl
H 3 C
MeI/ benceno
H 3 C
CH
CO 2 Et
CH
CO 2 Et
reflujo
H 3 C
100%
O
O
O
i
Pr
CO 2 Et
i PrI/ benceno
HBr 48%
reflujo
reflujo
CO 2 Et
Tl
96%
  • i Pr

Desde el punto de vista de los factores estéricos se puede establecer que:

La proporción del producto de O-alquilación se favorece cuando se incrementan los impedimentos

estéricos sobre el carbono.

En cuanto a la naturaleza del disolvente se puede afirmar que:

Los disolventes polares próticos favorecen la formación del producto de C-alquilación debido a la

solvatación del oxígeno por formación de puentes de hidrógeno.

O CH 3 O Ph MeI/DMSO Ph + Ph Ph Ph Ph CH 3 O Ph
O
CH 3 O
Ph
MeI/DMSO
Ph
+
Ph
Ph
Ph
Ph
CH 3
O
Ph
50%
50%
Ph
Ph
MeI/ t BuOH
4%
96%

b) FORMACIÓN DE ENOLATOS ISÓMEROS.

Un compuesto carbonílico no simétrico puede dar lugar a la formación de dos enolatos

isómeros:

H 3 C

O O O H 3 C B H 3 C + P.C.T. P.C.C.
O
O
O
H 3 C
B
H 3 C
+
P.C.T.
P.C.C.

43

La composición de la mezcla viene determinada por factores cinéticos y termodinámicos.

En condiciones de control cinético la proporción de enolatos vendrá determinada por la

relación de las constantes de velocidad para su formación:

k A

[A]

=

k B

[B]

y en condiciones de control termodinámico por la constante de equilibrio entre ambos

enolatos, es decir, por su estabilidad relativa:

 

[A]

K

=

 

[B]

La formación del enolato menos sustituido en condiciones de control cinético:

H 3 C

O O O CH 3 CH 3 CH 3 B H 2 C H 3 C
O
O
O
CH 3
CH 3
CH 3
B
H 2 C
H 3 C
H
+
H
CH 3
CH 3
CH 3
C.C.
C.T.

Se puede explicar por un efecto α-estabilizante que supone un cierto grado de

solapamiento entre el orbital p en desarrollo del carbono nucleófilo incipiente y el orbital

π antienlazante del carbonilo. Si tenemos en cuenta que el impedimento estérico dificultará

este solapamiento y que aquél es mayor en el enolato más sustituido se puede concluir que el

efecto α-estabilizante será mayor en el enolato menos sustituido por lo que este se formará en

una mayor proporción en condiciones de control cinético.

H

CH(CH 3 ) 2 O H
CH(CH 3 ) 2
O
H

H

3 C

CH 3 O
CH 3
O

CH 3

Los enolatos derivados de enonas reaccionan regioselectivamente por la posición α con

electrófilos duros y blandos lo cual permite la introducción de grupos alquilo en posición α.

44

CH 3 I O B CH 3 O O H O
CH 3 I
O
B
CH 3
O
O
H
O
  • c) POLIALQUILACIÓN. El enolato alquilado puede experimentar alquilaciones adicionales:

R-CH(CO 2 Et) 2

CO 2 Et CO 2 Et CO 2 Et + + R CO 2 Et CO
CO 2 Et
CO 2 Et
CO 2 Et
+
+
R
CO 2 Et
CO 2 Et
CO 2 Et
polialquilación
°°°°°°°

La polialquilación se puede minimizar con disolventes próticos hidroxílicos siempre que

estos disolventes sean compatibles con la base utilizada:

R

CO 2 Et CO 2 Et + EtOH R + EtO CO 2 Et CO 2
CO 2 Et
CO 2 Et
+
EtOH
R
+
EtO
CO 2 Et
CO 2 Et

Esta reacción de polialquilación es particularmente importante con compuestos con

grupos metileno muy activados (NC-CH 2 -CO 2 C 2 H 5 ) y con electrófilos duros.

TECNICAS

PARA

RESOLVER

LOS

ENOLATOS.

PROBLEMAS

EN

LA

ALQUILACIÓN

DE

  • a) ACTIVACIÓN REGIOSELECTIVA DE UNA DE LAS POSICIONES α.

Esta activación se puede conseguir con grupos carbetoxicarbonilo:

45

O O O CH 3 O OEt CH 3 NaEtO/ EtOH Na 2 B 4 O
O
O
O
CH 3
O
OEt
CH 3
NaEtO/ EtOH
Na 2 B 4 O 7 / Q
CO 2 Et
+
O
OEt
O
O
O
CH 3
CO 2 Et
CH 3
CH 3
CO 2 Et
CH 3
CH 3
a) NaEtO/ EtOH
HCl ac/ reflujo
b)
MeI

o con grupos formilo:

O O O O B + H H OEt O O O a) NaEtO/ EtOH NaOH
O
O
O
O
B
+
H
H
OEt
O
O
O
a) NaEtO/ EtOH
NaOH ac.
H
b) MeI
reflujo
CH 3
CH 3

La introducción de estos grupos es un proceso controlado cinéticamente y de esta manera

se produce la alquilación en el carbono menos sustituido.

Esta técnica es muy útil para introducir grupos metilo angulares en cetonas policíclicas,

produciéndose la reacción con el enolato menos estable que es el más reactivo:

Na O O O Na KNH 2 / NH 3 (l) O O H H K
Na
O
O
O Na
KNH 2 / NH 3 (l)
O
O
H
H
K
HCO 2 Et/ NaEtO
éter/ 0-25 ° C
H
H
H
O
O
H 3 C
H 3 C
CHO
MeI (1 eq)
NH 3 (l)
NaOH ac
Cu(AcO) 2 ac
H 3 O
reflujo
H

H 85%; 44% cis, 56% trans

46

En el proceso de elaboración se emplea acetato de cobre (II) lo que facilita el aislamiento

del producto de alquilación como un complejo metálico que por posterior acidulación rinde

el compuesto alquilado.

b) BLOQUEO REGIOSELECTIVO DE UNA DE LAS POSICIONES α.

La introducción de grupos α-hidroximetilénicos impide la enolización en un sentido:

CHO CH-OH HCO 2 Et/ NaEtO EtOH O O O CH-XR X =NH, enamina RXH/ H
CHO
CH-OH
HCO 2 Et/ NaEtO
EtOH
O
O
O
CH-XR
X
=NH, enamina
RXH/ H
X
=O, éter vinílico
X
=S, tioéter vinílico
O

A continuación se esquematiza una aplicación de esta técnica que permite la metilación

regioselectiva de la 1-decalona en la posición α más sustituída:

O O H H CHO HCO 2 Et H 3 O NaOMe/benceno H H O O
O
O
H
H
CHO
HCO 2 Et
H 3 O
NaOMe/benceno
H
H
O
O
H
H
CH-OH
CH-S n Bu
n BuSH
APTS/benceno/
H
reflujo-Dean-Stark
H

O

 

H 3 C

  • a) K t BuO

a) K BuO

MeI/ t BuOH

  • b) H

O CHS n Bu H 3 C KOH ac./ DEG reflujo
O
CHS n Bu
H 3 C
KOH ac./ DEG
reflujo

H 78%, 50% de cada estereoisómero

47

c) FORMACIÓN IRREVERSIBLE DE ENOLATOS ESPECÍFICOS.

Por estos procedimientos se evita el uso de bases y con ello las reacciones secundarias de

condensación aldólica y polialquilación y se asegura la regioselectividad en una de las

posiciones α. En este tipo de procedimientos se hace uso del hecho de que los enolatos

metálicos se equilibran fácilmente solamente en presencia de algún dador de protones como

un disolvente prótico o un exceso de cetona no ionizada. En consecuencia, si se puede

generar un enolato metálico determinado en un disolvente aprótico y en ausencia de cetona

no ionizada, el enolato retendrá su estructura y su estereoquímica por períodos de al menos

varias horas. En la práctica el procedimiento se complica por el hecho de que la equilibración

del enolato puede ocurrir una vez que se ha producido algo de cetona monoalquilada. Si la

velocidad de esta equilibración es comparable a la de la alquilación de enolato, se pueden

tener cantidades apreciables del producto de monoalquilación isómero.

H

n C 4 H 9

CH 3

n C 4 H 9 I DME 0-25 °C n (C 4 H 9 ) 2
n C 4 H 9 I
DME 0-25 °C
n (C 4 H 9 ) 2 HC
CH 3
O
B= enolato
O
Li
55%
equilibración
n C 4 H 9 -H 2 C
n C 4 H 9 I
CH 2

( n C 4 H 9 ) 2 -CH

Li

O

dialquilación

( n C 4 H 9 ) 2 -HC

CH 2 - n C 4 H 9

47 c) FORMACIÓN IRREVERSIBLE DE ENOLATOS ESPECÍFICOS. Por estos procedimientos se evita el uso de bases

O

12%

CH 2 - n C 4 H 9

O

6%

Esta complicación puede evitarse por la elección correcta del metal en el anión enolato y

por el uso de agentes alquilantes en concentraciones relativamente elevadas para

incrementar la velocidad de alquilación del enolato inicialmente formado. La velocidad de

equilibración de los enolatos se retarda con cationes metálicos como el litio, calcio, cinc y

magnesio que tienden a formar enlaces covalentes, o pares iónicos íntimos, con el anión

enolato. Aunque los enolatos de cinc y magnesio pueden usarse con agentes alquilantes muy

reactivos (yoduro de metilo por ejemplo), estos enolatos alcalino-térreos son relativamente

poco reactivos con agentes alquilantes a menos que se empleen disolventes muy polares

(HMPT, por ejemplo). Los enolatos de litio ofrecen el mejor compromiso para obtener

velocidades de reacción razonables con agentes alquilantes y al mismo tiempo poseer

velocidades de equilibración relativamente bajas.

48

Procedimientos para la formación de enolatos específicos:

c.1) Reducción de enonas, α-halocetonas o α-acetoxicetonas con Li/NH 3 (l):

O

CH 3 CH 3 CH 3 Li/ NH 3 (l) éter/ t BuOH n C 4
CH 3
CH 3
CH 3
Li/ NH 3 (l)
éter/ t BuOH
n C 4 H 9 I/ NH 3 (l)
O
O
H
H
n C 4 H
Li
9

c.2) Empleo de trimetilsililenoléteres como precursores de enolatos metálicos:

-H 2 C

48 Procedimientos para la formación de enolatos específicos: c.1) Reducción de enonas, α -halocetonas o α

O

H Me 3 SiCl/ H
H
Me 3 SiCl/ H

H

RM
RM

OSiMe 3

OM

+

RSiMe 3

En este procedimiento hay que efectuar la separación de los enolatos de trimetilsililo

isómeros antes de generar el enolato metálico.

Me 3 SiO LiO O MeLi/ monoglime MeI
Me 3 SiO
LiO
O
MeLi/ monoglime
MeI

80%

c.3) Formación de enolatos metálicos vía acetatos de enol: Eligiendo las condiciones

adecuadas, se puede obtener el enolato más sustituído (PCT) o el menos sustituído (PCC):

49

CH 3 OCOCH 3 OCOCH 3 OCOCH 3 APTS (C.C.) + O 60% 40% A B
CH 3
OCOCH 3
OCOCH 3
OCOCH 3
APTS (C.C.)
+
O
60%
40%
A
B
OCOCH 3
OCOCH 3
Ac 2 O/ APTS
Cl 4 C (C.T.)
+
>90%
<10%

Los enolatos del proceso cinéticamente controlado se separan por tratamiento con ácido

peracético formándose más rápidamente el epóxido de B y el acetato de enol A se separa por

destilación. Una vez obtenido el acetato de enol puro, el enolato de litio se prepara por

tratamiento con metillitio:

OCOCH 3 O a) MeLi (2.2 eq)/ DME b) MeI/ DME OLi CH 3 I Li(CH
OCOCH 3
O
a)
MeLi (2.2 eq)/ DME
b)
MeI/ DME
OLi
CH 3 I
Li(CH 3 ) 3 CO +

CH 3

c.4) Utilización de enolatos de Estaño y Aluminio:

La estrategia consiste en aumentar el carácter covalente del enolato para lograr los siguientes

objetivos: a) Favorecer la C-alquilación; b) Evitar la polialquilación y c) Evitar la

transenolización (equilibración).

50

H 1 n Bu 3 SnCl R R OSn n Bu 3 R 2 H R
H
1
n Bu 3 SnCl
R
R
OSn n Bu 3
R 2
H
R 2 -X
R
R 1
R
R 1
OM (M= Li, MgX)
O
H
AlEt 3
R
R 1
OAlEt 3
M
Una aplicación de estos procedimientos se esquematiza a continuación:
OSiMe 3
O
CH 3
MeLi
MeI

Formación enolato

Condiciones alquilación

Prod. monoalq.

Prod. dialq.

CH

3 Li

DME/MeI(2 eq)/0ºC/1h

89%

3%

CH

3 Li/ n Bu 3 SnCl

DME/MeI(2 eq)/0 ºC/1h

93%

--

CH

3 Li/AlEt 3

DME-HMPT/MeI(2 eq)/0 ºC/45h

94%

--

ALQUILACIÓN VIA ENAMINAS.

1) Formación de enaminas: Stork introdujo el empleo de enaminas como procedimiento para

efectuar la C-alquilación. La formación de enaminas partir de aminas secundarias se puede

representar de modo general según el siguiente esquema:

H O C
H
O
C

+

RR 1 NH

50 H 1 n Bu 3 SnCl R R OSn n Bu 3 R 2 H

NRR 1

+

H 2 O

(orden de reactividad) RR 1 NH = pirrolidina> morfolina> piperidina

CONDICIONES DE REACCION: K

2 CO 3 anh. ó APTS/ destilación azeotrópica en benceno ó toluen

51

El mecanismo de formación de las enaminas es diferente para aldehídos y cetonas:

O R R C + RR 1 NH CH C N CCN OH H HO R
O
R
R
C
+
RR 1 NH
CH
C
N
CCN
OH
H
HO
R 1
H
R 1
"carbinolamina"
H 2 O
+
R
N
R 1
O
H
R
H
-H 2 O
destilación
C
+
2 RR 1 NH
CH
C
N
+
H
H
N
R 1
N
R 1
R
R 1
R

"aminal"

RR 1 NH

Otros procedimientos para la preparación de enaminas emplean tetracloruro de titanio

como catalizador y agente deshidratante o una trimetilsililamina como nucleófilo:

2

NR 2 R-CH 2 R 1 TiCl 4 + 6 R 2 NH 2 R-CH +
NR 2
R-CH 2
R 1
TiCl 4
+
6 R 2 NH
2
R-CH
+
4
R 2 NH 2 Cl
+ TiO 2
R 1
O
NR 2
R-CH 2
R 1
+
R 2 NSiMe 3
R-CH
+
Me 3 SiOH
R 1
O

La alquilación de enaminas se puede producir en el carbono y/o en el nitrógeno:

N N
N
N
CH 3 I/ benceno reflujo I + N N H 3 C CH 3 I
CH 3 I/ benceno
reflujo
I
+
N
N
H 3 C
CH 3
I
H 3 O H 3 O O O H CH 3
H 3 O
H 3 O
O
O
H
CH 3

52

La alquilación de enaminas posee una serie de ventajas con respecto a la alquilación de

enolatos:

  • a) Se evitan las reacciones secundarias de condensación aldólica.

  • b) No se obtienen productos secundarios de dialquilación.

  • c) El producto secundario de N-alquilación revierte al producto inicial después de la

hidrólisis por lo que se puede reciclar.

  • d) Cuando la cetona no es simétrica la alquilación tiene lugar regioselectivamente sobre el

carbono menos impedido debido a que la enamina con el doble enlace menos sustituido es la

más estable: O N N H 3 C H 3 C H 3 C APTS/ benceno
más estable:
O
N
N
H 3 C
H 3 C
H 3 C
APTS/ benceno
+
+
reflujo
N

H

2) Competencia entre C- y N-alquilación:

10%

90%

Si el electrófilo es un derivado de alilo aumenta la C-alquilación debido a que el producto de

N-alquilación experimenta una transposición intramolecular al de C-alquilación. Los dos

productos de C-alquilación son iguales solamente si el resto alilo es simétrico.

H 3 C H 3 C H N(CH 3 ) 2
H 3 C
H 3 C
H
N(CH 3 ) 2
H 3 C CH 3 -CH=CH-CH 2 Br acetonitrilo/ reflujo C-alquilación + H 3 C H(CH
H 3 C
CH 3 -CH=CH-CH 2 Br
acetonitrilo/ reflujo
C-alquilación
+
H 3 C
H(CH 3 )
H
N(CH 3 ) 2
Br
Producto de N-alquilación
H 3 C CH 3 CH=N(CH 3 ) 2 Br C(CH 3 )H-CH=CH 2
H 3 C
CH 3
CH=N(CH 3 ) 2 Br
C(CH 3 )H-CH=CH 2
H 3 O H 3 C
H 3 O
H 3 C

CH 3

CH=O C(CH 3 )H-CH=CH 2

Producto de C-alquilación

53

Stork modificó el procedimiento para que no se produzcan productos secundarios de N-

alquilación usando la sal magnésica de la enamina:

O benceno/ reflujo BrMgEt/ THF (CH 3 ) 2 -CH + t BuNH 2 (CH 3
O
benceno/ reflujo
BrMgEt/ THF
(CH 3 ) 2 -CH
+
t BuNH 2
(CH 3 ) 2 CH-CH
N- t Bu
dest. azeotrópica
H
a)
PhCH 2 Cl
(CH 3 ) 2 -C
CHO
b)
H 2 O
CH 2 Ph
H
H 3 C
80%
t Bu
N
H 3 C
MgBr
CH 3
a) CH 3 -CH=CH-CH 2 Br
CH 3
CH=O
  • b) H 2 O

CH 2 -CH=CH-CH 3

71%

Además de los derivados halogenados se pueden usar como electrófilos olefinas activadas:

H 3 C

N
N

+

CH 2 =CH-CN

3) Aplicaciones sintéticas.

53 Stork modificó el procedimiento para que no se produzcan productos secundarios de N- alquilación usando
O H 3 C H 3 O
O
H 3 C
H 3 O

CN

65%

3.1) Síntesis asimétricas de α-alquilciclohexanonas: En estos procesos la sal de litio de la

enamina, obtenida a partir de una amina ópticamente pura, asegura la estereoselectividad

del proceso por coordinación del litio con el haluro:

O Ph N Ph H 2 N + H H O CH 3 enantioméricamente pura O
O
Ph
N
Ph
H 2 N
+
H
H
O
CH 3
enantioméricamente pura
O
CH 3
O
N
Ph
H
Li
H
a) R-X
b) H 3 O
O
CH 3
R-X

LiN i Pr 2

53 Stork modificó el procedimiento para que no se produzcan productos secundarios de N- alquilación usando

THF/ -20 °C

R

54

3.2)

α-Alquilación

de

cetonas

vía

N,N-dimetilhidrazonas.

La

alquilación

de

N,N-

dimetilhidrazonas seguida de oxidación es otra alternativa a la alquilación de enolatos:

H 3 C

N-N(CH 3 ) 2

54 3.2) α -Alquilación de cetonas vía N,N-dimetilhidrazonas. La alquilación de N,N- dimetilhidrazonas seguida de oxidación
N-N(CH 3 ) 2 CH 3 O H 3 C H 3 C CH 3 a)
N-N(CH 3 ) 2
CH 3
O
H 3 C
H 3 C
CH 3
a) LiN i Pr 2 / THF
b) CH 3 I
NaIO 4
MeOH/ H 2 O
95%, 97% trans

3.3) Síntesis de compuestos 1,4-dicarbonílicos o β-hidroxicarbonílicos: La reacción de

enaminas con epóxidos o compuestos carbonílicos constituye una vía para la preparación de

compuestos 1,4-dicarbonílicos o β-hidroxicarbonílicos:

O O O H O oxidación 2 + CCC C C O N HO comp. 1,4-dicar-
O
O
O
H
O
oxidación
2
+
CCC
C
C
O
N
HO
comp. 1,4-dicar-
bonílico
O
H
O
2
+
O
C
C
N
HO
alternativa a la conden-
sación aldólica

ALQUILACIÓN DE α-TIOCARBANIONES.

El azufre posee orbitales d vacíos por lo que puede actuar como ácido de Lewis estabilizando

una carga negativa en posición α:

H S C
H
S
C
base R-X S S R H reducción S C R C
base
R-X
S
S
R
H
reducción
S
C
R
C

Este proceso está favorecido por la presencia de otros grupos que puedan estabilizar la

carga negativa (Z=S o C=C):

base S CH 2 Z S CH Z
base
S
CH 2
Z
S
CH
Z

55

a) Sulfuros de fenilalilo y alquenilo: Aplicaciones sintéticas.

Los sulfuros de fenilalilo se transforman fácilmente en carbaniones que se pueden alquilar:

PhS

Cl Li n BuLi PhS THF/ -78 ºC SPh Li/ EtNH 2
Cl
Li
n BuLi
PhS
THF/ -78 ºC
SPh
Li/ EtNH 2

b) Sulfuros de ciclopropilo y fenilo. Aplicaciones sintéticas.

Los sulfuros de ciclopropilo y fenilo se adicionan regioselectivamente a enonas y el producto

resultante se puede convertir en una espirociclobutanona por tratamiento en medio ácido:

H n BuLi/ THF 0 ° C SPh
H
n BuLi/ THF
0 ° C
SPh

Li

SPh

PhS HO Ad1,2 O
PhS
HO
Ad1,2
O
HBF 4
HBF 4

O

La apertura de las espirociclobutanonas aporta un carbono cuaternario según el proceso

esquematizado en el siguiente esquema: O Li a) SPh b) HBF 4
esquematizado en el siguiente esquema:
O
Li
a)
SPh
b)
HBF 4

O

Br Br O Br 2 / Cl 4 C
Br
Br
O
Br 2 / Cl 4 C

a) NaMeO/ MeOH

55 a) Sulfuros de fenilalilo y alquenilo: Aplicaciones sintéticas. Los sulfuros de fenilalilo se transforman fác
  • b) H 2 O

56

CO 2 CH 3 n Bu 3 SnH CHBr 2 CO 2 CH 3 CHO CH(OCH
CO 2 CH 3
n Bu 3 SnH
CHBr 2
CO 2 CH 3
CHO
CH(OCH 3 ) 2
CO 2 CH
CO 2 CH 3
3
AgNO 3
H 3 O
MeOH
ALQUILACIÓN DE BISTIOCARBANIONES. APLICACIONES SINTÉTICAS.

Los carbaniones derivados de gem-ditianos obtenidos por los procedimientos que se indican

a continuación:

SH S O R S R HCl (g) n BuLi + R seco THF/ -78 °
SH
S
O
R
S
R
HCl (g)
n BuLi
+
R
seco
THF/ -78 ° C
H
SH
H
S
Li
S
SH
OCH 3
S
H
S
BF 3
n BuLi
H
+
OCH 3
hexano/ -30 ° C
SH
H
S
Li
S

presentan una gran variedad de aplicaciones sintéticas que se desarrollan a continuación:

1) Síntesis de cetonas cíclicas: En este caso el electrófilo es un derivado α,ω-dihalogenado: S S
1) Síntesis de cetonas cíclicas: En este caso el electrófilo es un derivado α,ω-dihalogenado:
S
S
Cl
S
Cl
H
Cl(CH 2 ) 3 I
H
Li
n BuLi
Li
THF/ -50 ºC
THF/ -70ºC
S
S
S
S
H 2 O/ HgCl 2
O
S

57

2) Síntesis de compuestos 1,2-dicarbonílicos: En estos casos los electrófilos son cloruros de

ácido:

O CH 3 S S CH 3 CH Cl Li THF/ -50 ° C S S
O
CH 3
S
S
CH 3
CH
Cl
Li
THF/ -50 ° C
S
S
O

3

CH 3

H 2 O/ HgCl 2 H 3 C CH 3 O O
H 2 O/ HgCl 2
H 3 C
CH 3
O
O

ALQUILACIÓN DE CARBANIONES DERIVADOS DE SISTEMAS HETEROCÍCLICOS.

La alquilación de carbaniones derivados de diferentes sistemas heterocíclicos, cuyo esquema

general se indica a continuación:

Y Y X
Y
Y
X
R-X Y X
R-X
Y
X

NaBH 4

X R Y H 3 O O R X H
X
R
Y
H 3 O
O
R
X
H

H