UNIVERSIDAD DE CÓRDOBA

FACULTAD DE CIENCIAS BÁSICAS

PROGRAMA: QUÍMICA

CURSO: QUÍMICA ORGÁNICA 4.

PROFESOR: Gílmar Santafé Patiño. Dr.Sc

CAPÍTULO 2. ANÁLISIS RETROSINTÉTICO

El análisis retrosintético es una herramienta de la síntesis orgánica y como tal, es un

proceso hipotético.

Una de las estrategias más importantes en el diseño de cualquier síntesis orgánica es la

que tiene que ver con el planteamiento inverso del procedimiento real que se seguirá en el
Laboratorio, es decir, se empieza por el producto final y se va retrocediendo hasta los
posibles productos de partida. Para ello, se hace una disección o degradación mental de la
estructura a sintetizar y se procede luego análogamente con las diferentes partes hasta
generar una frecuencia de intermedios que van desde e! producto final hasta los de partida.
En contraposición al camino sintético, Corey llamó a este proceso ANTITÉTICO (Análisis
retrosintético), y lo representó por una flecha doble (⇒), introduciendo además el término
transformación o desconexión en el lugar de reacción.

𝑨 → 𝑩 (Reacción) 𝑩 ⇒ 𝑨 (Desconexión)

Estos posibles caminos sintéticos se elaboran reconociendo ciertas unidades estructurales

dentro de una molécula, las cuales pueden juntarse otra vez por medio de operaciones
sintéticas conocidas o concebibles. A estas unidades estructurales se les conoce como
sintones, por estar relacionadas con posibles operaciones sintéticas. En realidad los
sintones pueden ser fragmentos tan pequeños como un simple protón o tan grande como
una molécula compleja, aunque generalmente son estructuras incompletas, ideales, que
necesitan una posterior elaboración mental, la cual debe ser químicamente lógica y el
sintón se representa entonces como intermedio real, denominándose equivalente
sintético.

Para elaborar un diagrama sintético a partir del producto a sintetizar, deben tenerse en
cuenta entre otros, los siguientes pasos:

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1. Se procede con un análisis racional y lógico de la estructura de la molécula a sintetizar

(molécula objetivo, MO), considerando los aspectos estructurales más significativos.
De especial interés son:

➢ Simetría real o potencial de la molécula.

➢ Grupos funcionales, incluyendo la reactividad química, sensibilidad e inestabilidad
en cada punto de la molécula.
➢ Esqueleto carbonado, anillos y apéndices.
➢ Aspectos estereoquímicos, en especial: quiralidad, conformación y configuración de
anillos, efectos de proximidad (propincuidad) entre grupos.

2. Sobre la base de las características estructurales evaluables se procede entonces a la

simplificación de la complejidad molecular.

3. Una vez la simplificación se ha llevado a un límite, la siguiente fase consiste en generar

un conjunto de intermedios precursores. En algunos casos sencillos, la simplificación
puede haber llegado a tal extremo que permita establecer directamente un plan general
de síntesis (ruta de síntesis). Pero, en general, el proceso de simplificación se aplicará
a cada sucesivo intermedio generado hasta llegar a los posibles productos de partida.

La generación de las secuencias y cada intermedio específico se lleva a cabo mediante

procesos antitéticos que suponen la desconexión de enlaces. Para ello, el interesado debe
hacer uso de un conjunto de principios heurísticos fundamentales, no directamente
demostrables, pero cuya validez y eficacia son indiscutibles, y que se fundamentan en los
métodos generales de síntesis. No debe olvidarse que en los procesos antitéticos se aplica
todo en cuanto se ha dicho sobre la naturaleza de las reaccione orgánicas. Es decir, que
los procesos de desconexión o ruptura de enlaces, no son estrictamente separables de la
manipulación de grupos funcionales y por ello ocurre frecuentemente que las
desconexiones solo pueden efectuarse una vez que se ha funcionalizado
convenientemente la molécula a sintetizar (Intercambio de Grupo Funcional, IGF) o
alternativamente, puede procederse directamente a la desconexión de los enlaces
considerados estratégicos y funcionalizar luego. Los sintones resultantes deben revertir al
producto a sintetizar según una secuencia lógica de reacciones.

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TÉRMINOS RELEVANTES:

➢ Desconexión. Es la operación analítica que consiste en la ruptura de un enlace,

convirtiendo a la molécula en un producto de partida. Es la operación la reacción
inversa a una reacción química. Se representa por ⟹ y una línea cruzada sobre el
enlace que fragmenta.

➢ IGF (interconversión de grupos funcionales). Es la sustitución de un grupo

funcional por otro que permita realizar la desconexión. Se trata, de nuevo, de la
inversa a la reacción química. Se representa por un signo ⟹, con las siglas IGF
sobre la doble flecha.

➢ Reactivo. Es compuesto que reacciona por conducir a un intermedio en la síntesis

propuesta, o que conduce a la propia molécula objetivo. Es el equivalente sintético
de un sintón.

➢ Equivalente Sintético. Es un reactivo que desempeña la función sintón cuando

éste no puede ser empleado correctamente y en muchos casos, debido a su
inestabilidad.

➢ Sintón. En general es un fragmento, muy frecuentemente un ion, producido por una

desconexión. (algunos autores emplean el termino <<sintón>> como sinónimo de
equivalente sintético).

➢ Molécula Objetivo. Es la molécula cuya síntesis se pretende. Se representa como

M.O. y por su número correspondiente.

➢ Ruta de síntesis. Son los pasos o etapas lógicas y reales que son necesarios para
desarrollar un proceso de síntesis

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TEMA 1. Desconexión de moléculas con un grupo funcional.

EJEMPLO 1. El propósito del ejercicio es desconectar la molécula objetivo (2-hexanol), hasta llegar a moléculas
menos complejas, comerciales, es decir que se puedan conseguir en un laboratorio

Paso 1, inicia con una resonancia electrónica de los electrones libres del oxígeno que hace parte del grupo hidroxi,
al moverse los electrones, el carbono 2 que soporta el OH es afectado, en un momento tendría cinco enlaces por
lo tanto se desconecta rompiendo el enlace que tiene con el carbono 3.

La ruptura de la molécula conduce a un sintón electrofílico y a uno nucleofílico, los sintones son estructuras
hipotéticas que conducen a los equivalentes sintéticos que son moléculas reales.

Paso 2, Tenemos que para el sintón nucleofílico se requiere un carbono con características nucleofílicas, puede
utilizarse el reactivo de Grignard, conservando el mismo número de carbonos. Para el sintón electrofílico
emplearemos el correspondiente compuesto carbonílico – el etanal -, en este caso el carbono unido por un doble
enlace al oxígeno, tiene características nucleofílicas.

Tenemos entonces a los equivalentes sintéticos: etanal y bromuro de butilmagnesio.

Paso 3, son comerciales los equivalentes sintéticos?

El etanal es un compuesto comercial, pero el bromuro de butil magnesio no lo es, por lo tanto su análisis
retrosintético debe continuar

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El bromuro de butilmagnesio, puede obtenerse del correspondiente haluro de alquilo, es decir, del bromuro de
butilo, retrosintéticamente la operación se llama Intercambio de Grupo Funcional (IGF). Si en el laboratorio no está
el haluro, se puede realizar otro IGF llevando el compuesto hasta el butanol, que es un compuesto comercial. Debe
tenerse en cuenta que las operaciones retrosintéticas conservan el número de carbonos en cada uno de los casos.

Cuando se llega a reactivos o compuestos menos complejos, comerciales, es cuando termina el análisis
retrosintético, el cual se constituye en la herramienta fundamental para construir una RUTA DE SÍNTESIS para la
molécula objetivo.

Y, claro, el análisis retrosintético es relevante si a partir de el se diseña la síntesis, entonces:

Paso 4, Diseño de una ruta sintética para la obtención del 2-hexanol (molécula objetivo, MO)

La ruta de síntesis se construye en sentido inverso al análisis retrosintético y debe hacer referencia a reacciones
lógicas, conocidas e informadas en los textos de química orgánica:

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Según el proceso retrosintético, se debe partir del correspondiente alcohol para obtener el haluro y después el
reactivo de Grignard. En este sentido, el butanol fue tratado con HCl en presencia de bromuro de sodio obteniendo
el bromuro de alquilo, el cual reaccionó con Magnesio en éter seco y en presencia de yodo obteniendo el bromuro
de butil magnesio.

Es importante resaltar que la reacción de Grignard, permite invertir la polaridad del carbono, es decir, el carbono
que en el haluro (enlace C-Br) es electrofílico cuando hace parte del reactivo de Grignard cambia su polaridad y
ahora es nucleofílico (C-MgBr), debido a la presencia del metal.

El bromuro de butilmagnesio, nucleofílico, se adiciona nucleofílicamente al carbono electrófilo del etanal o

acetaldehído produciendo la pérdida del doble enlace C=O por una deslocalización electrónica formándose un
alcóxido, el cual es protonado mediante ácido clorhídrico obteniéndose la molécula objetivo (2-hexanol).

RETROSÍNTESIS - EJEMPLOS DE APLICACIÓN

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Realice el análisis retrosintético y proponga una ruta de síntesis del 2-metil-4-heptanol.

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ANÁLISIS RETROSINTÉTICO DEL ISOBUTILMAGNESIO:

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ANÁLISIS RETROSINTÉTICO DEL BUTANAL:

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SÍNTESIS:
Del primer equivalente sintético principal:

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Del segundo equivalente sintético principal:

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Los dos equivalentes sintéticos principales reaccionan:

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