Síndrome nefrótico

El síndrome nefrótico es una manifestación clínica de enfermedades glomerulares

caracterizada por una proteinuria intensa (en rango nefrótico), definida como una
proteinuria >3,5 g/24 h o un cociente proteínas/creatinina >2. La tríada de hallazgos
clínicos asociados al síndrome nefrótico derivada de la pérdida importante de proteínas
consiste en hipoalbuminemia (≤2,5 g/dl), edema e hiperlipidemia (colesterol >200 mg/dl).
Epidemiología
El SN idiopático constituye el 90% de los SN en niños entre 2 y 12 años. La incidencia
en población pediátrica menor de 16 años es 2-7 nuevos casos por 100 000 niños por
año, siendo la prevalencia 15 casos por 100 000 niños. Se presenta preferentemente
entre 2-8 años con máxima incidencia 3-5 años. En niños es dos veces más frecuente
en varones.
Clasificación
Puede tratarse de una enfermedad renal primaria
(SN primario) o manifestarse en el transcurso de
una enfermedad sistémica con participación renal
(SN secundario) como ocurre en el Lupus
eritematoso sistémico, sífilis congénita, Diabetes
Mellitus tipo l, amiloidosis, síndrome hemolítico
urémico, etc.
Existen diferentes entidades anatomoclínicas que
forman parte de los SN primarios. Dentro de estos
y bajo la denominación de SN idiopático se
engloban fundamentalmente 3 entidades:
1. SN a cambios mínimos (SNCM): más del
90% de los casos. Lesiones difícilmente
objetivables bajo microscopia óptica. El estudio
ultraestructural permite detectar fusión de los podocitos de las células epiteliales,
lesión inespecífica que se observa siempre que exista proteinuria importante y
capaz de revertir tras el tratamiento.
2. Glomeruloesclerosis segmentaria y focal (GESF): entre un 7-13%. Lesión que
afecta preferentemente a los glomérulos yuxtamedulares y que provoca la
hialinizacion del glomérulo.
3. Glomerulonefritis proliferativa mesangial difusa con depósitos de IgM: 2-3% de
los casos. El estudio mediante microscopio de inmunofluorescencia pone de
manifiesto depósitos de C3 e IgM fundamentalmente, con presencia de zonas
esclerosadas
SN congénito: un 5% de los casos debutan antes del primer año de vida. En este
rango de edad los trastornos genéticos y las infecciones congénitas (TORCHS y
HIV) constituyen las causas más habituales. La forma más frecuente es la de tipo
Finlandés
Etiopatogenia
La etiología del SNP, a pesar de no ser completamente conocida, puede entenderse
como un defecto glomerular primario o como una alteración que resulta de un factor
circulante modificador de la permeabilidad del filtro glomerular.
Muchos pacientes tienen antecedentes de alergia, incluidos atopia, asma o eczema. La
mayoría de los casos son idiopáticos, pero el SNCM también se ha asociado con ciertos
cánceres, especialmente Enfermedad de Hodgkin, en la que puede ser la presentación
síntoma. Finalmente, se ha asociado con el uso de ciertos medicamentos, como
interferón alfa y AINES.
El filtro glomerular está compuesto por tres estructuras: el endotelio, la membrana basal
glomerular y las células epiteliales viscerales, denominadas podocitos, unidos entre sí
por una red de prolongaciones digitales interligadas a través de estructuras
denominadas diafragma en hendidura, que envuelve completamente a los capilares
glomerulares. En individuos sanos, la interacción entre los tres componentes del filtro
glomerular promueve la formación de una barrera de filtración selectiva que impide el
paso de proteínas de tamaño igual o superior a la albúmina (69 kD) hacia el espacio
urinario.
Cuando los podocitos sufren algún tipo de lesión, las estructuras intercelulares y el
citoesqueleto de actina de las prolongaciones digitales de los podocitos presentan
modificaciones, las prolongaciones digitales de la célula epitelial se apagan en la
microscopia electrónica y la estructura típica del diafragma en hendidura desaparece
con el desarrollo de la proteinuria.
La lesión de los podocitos puede producirse por cuatro grandes mecanismos: a)
alteraciones de los componentes del diafragma en hendidura o interferencia con su
estructura; b) desequilibrio del citoesqueleto de actina; c) alteración de la membrana
basal glomerular o de su interacción con el podocito, y d) alteración de la carga negativa
de la superficie del podocito.
Alteraciones genéticas observadas en las formas congénitas y familiares del síndrome
nefrótico y de la GEFS con frecuencia provocan lesión podocitaria; entre ellas cabe citar
las mutaciones del gen de la nefrina (NPH S-1), componente transmembranoso del
diafragma en hendidura.
La falta de regulación del ciclo celular del podocito, con producción de podocitos
inmaduros y proliferativos, también puede considerarse una causa de lesión podocítica
y está asociada a GEFS, que ocurre en cuadros virales como el virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH).
Fisiopatología
Edema
Dos hipótesis:
Hipovolemia o underfill: en el SNP, la salida de agua del espacio vascular al intersticial
se ve favorecida por la reducción de la presión oncótica causada por la hipoalbuminemia
y supera al flujo linfático de retorno. La hipovolemia, consecuencia inmediata de la
hipoalbuminemia, estimula al sistema simpático y al eje renina-angiotensina-
aldosterona. Las sustancias vasoactivas y la liberación de hormona antidiurética
provocan un incremento en la reabsorción tubular de sodio y agua, lo que incrementa el
edema. Esta hipótesis se ha debatido por varias consideraciones.
La primera es la observación bien conocida de ausencia de edema en pacientes con
analbuminemia congénita. La segunda es que un buen número de enfermos presentan
un volumen plasmático normal e incluso aumentado, y no se ha demostrado en éstos el
estímulo al eje renina-angiotensina-aldosterona. La tercera consideración es que, en
pacientes con edema, el bloqueo farmacológico del eje renina-angiotensina-aldosterona
no ha causado natriuresis, que se hubiera producido si el edema hubiera reconocido
como causa el estímulo de dicho sistema. Por último, se han observado pacientes en
los cuales el edema —y, por lo tanto, la retención de sodio y agua— ocurre antes de
que se detecte una hipoalbuminemia y también desaparece antes de que se corrija esta
última.
Para tratar de explicar estas discordancias con respecto a la hipótesis básica de la
hipovolemia, se ha propuesto otra hipótesis
Hipervolemia u overflow: que invoca como inicio un trastorno renal primario que provoca
un aumento de la reabsorción tubular de sodio y agua, la cual propiciaría una expansión
del volumen plasmático, secundariamente incremento de la presión hidrostática y el
edema. La reabsorción de sodio se ubica en los túbulos colectores, mediada por la
resistencia al péptido natriurético auricular y una mayor actividad de la bomba Na-K-
ATPasa del túbulo colector cortical.
En niños con SNP pueden existir ambos mecanismos; parece ser que el mecanismo
hipovolémico sería más probable cuando la hipoalbuminemia fuera más acentuada, en
tanto que la normo o hipervolemia sería preponderante en los demás casos. El
diagnóstico de estas situaciones tiene interés práctico, puesto que en el caso de la
hipovolemia el tratamiento del edema requiere expandir el volumen plasmático, mientras
que el edema con hipervolemia es tributario de diuréticos.
Ciertas medidas ayudan a diferencias clínicamente un estadio del otro, como son la
toma de la presión arterial, la FC, temperatura en sitios periféricos, presencia o no de
ingurgitación yugular y la evaluación de la silueta cardiaca y los campos pulmonares.
Hiperlipidemia
El principal transportador del colesterol plasmático, la lipoproteína de muy baja densidad
(VLDL), se encuentra elevado desde el inicio del síndrome nefrótico. Por lo menos, parte
de la hiperlipidemia proviene del aumento de la síntesis de las lipoproteínas que
comparten su vía metabólica con la albúmina en el hepatocito. . En condiciones
normales, las VLDL se transforman en LDL por acción de la lipasa lipoproteica, la cual
se inhibe en situaciones de hipoalbuminemia; además, un inhibidor potente de la lipasa,
la apolipoproteína plasmática (apo lI), se pierde con la proteinuria y se encuentra muy
reducida en el plasma de pacientes con SNP. Así, la hipercolesterolemia y la
hipertrigliceridemia del SNP provienen no sólo de un aumento en su síntesis, sino
también de un defecto en su catabolismo.
En los niños que responden al tratamiento con esteroides el estado hiperlipidémico se
normaliza rápidamente al desaparecer la proteinuria, a diferencia de los pacientes
corticorresisentes en quienes la hiperlipidemia es constante.
Hipercoagulabilidad
El síndrome nefrótico produce un estado de hipercoagulabilidad consecuencia de
múltiples factores: estasis vascular secundaria a hemoconcentración e hipovolemia,
aumento del número de plaquetas y de su capacidad de agregación y cambios en las
concentraciones de factores de la coagulación. Hay un aumento de la producción
hepática de fibrinógeno junto con pérdida urinaria de factores antitrombóticos, como
antitrombina III y proteína S. Cualquier lecho venoso puede ser la localización de una
trombosis venosa profunda, como los senos venosos cerebrales y las venas
pulmonares. El riesgo clínico es bajo en los niños (2-5%) comparados con los adultos,
aunque pueden producirse consecuencias graves.

Clínica
El edema es el signo inicial y el motivo de consulta en más del 90% de los casos. Al
inicio es palpebral y se va generalizando; en ocasiones avanza a las serosas y puede
constituir un estado de anasarca con ascitis, derrame pleural, pericarditis e hidrocele. El
edema en los genitales puede llegar a ser muy notable y angustiante para el niño y sus
madres. En esta etapa, el paciente pierde interés por el juego, se vuelve irritable y
apático. También es frecuente observar anorexia, dolor abdominal y diarrea.
Los pacientes son más susceptibles a infecciones (especialmente neumococo) por
disfunción inmune de células T y B, pérdida urinaria de inmunoglobulinas, complemento
y properdina, con mayor riesgo de peritonitis primaria, celulitis, neumonía, meningitis y
sepsis.
La presencia de hematuria es rara y con frecuencia la presión arterial es normal.
Ante un niño con un edema importante se debe plantear el diagnóstico diferencial con
la enteropatía perdedora de proteínas, la insuficiencia hepática, la insuficiencia
cardíaca, la glomerulonefritis aguda o crónica y la malnutrición proteica.
Diagnóstico
El diagnóstico de síndrome nefrótico se confirma mediante el análisis en la primera orina
de la mañana del cociente proteínas: creatinina y la determinación en suero de
electrólitos, nitrógeno ureico, creatinina, albúmina y colesterol; así como la biopsia renal
(en niños de 12 años o más con menos probabilidad de padecer un SNCM).
El análisis de orina revela:
Proteinuria (3+ o 4+) mediante el empleo de tiras reactivas, relación proteínas/creatinina
≥2 en micción aislada o la cuantificación en orina de 24 horas (>40 mg/m²/hora)
El nivel de creatinina sérica suele ser normal, pero también puede estar anormalmente
elevado debido a la disminución en la perfusión renal que resulta de la reducción de
volumen intravascular. El nivel de albúmina sérica suele ser <2,5 g/dl y los niveles
séricos de colesterol y de triglicéridos suelen encontrarse elevados. Los niveles de
complemento sérico son normales.

Indicaciones de Bx renal

Tratamiento
Medidas generales
Actividad física: El niño con edema importante limita por sí mismo su actividad habitual.
Se recomienda la movilización pasiva si no es posible la activa. También es
recomendable que se abstenga de asistir a sitios concurridos para evitar el contagio de
infecciones. Una vez en remisión, es conveniente impulsarlo a que desarrolle todas las
actividades lúdicas y deportivas correspondientes a su edad.
Dieta: Durante la fase edematosa, la dieta debe ser variada y bien equilibrada, con
contenido de 2-3 g/kg de peso de proteínas por día, sin agregar sal, lo que da un aporte
de 2 g/día. Esta restricción se puede liberar al desaparecer la proteinuria. Los líquidos
no tienen por qué ser restringidos salvo moderadamente en casos de edema muy
intenso
Diuréticos: El edema puede llegar a ser muy importante y requerir tratamiento diurético
o expansores del volumen plasmático. En casos de edema con hipervolemia puede
emplearse furosemida oral 1-2 mg/kg, una o dos veces al día; ante la falta de respuesta
(mala absorción intestinal) se utiliza la vía intravenosa, a la misma dosis diluida en 25
ml de solución glucosada. Ante la sospecha de hipovolemia se aplica albúmina libre de
sal, al 20% 0,5-1 g/kg en solución glucosada al 5%, 50-100 ml, para infundir en 2-4 h,
con monitores de la frecuencia cardíaca y la presión arterial; en caso de taquicardia o
aumento de la presión arterial durante la infusión deberá agregarse un bolo de
furosemida a la dosis señalada.
La aplicación de albúmina debe vigilarse clínicamente y midiendo el hematocrito;
comparándolo con los valores preedema, si éste se reduce a valores inferiores al
hematocrito anterior, indica hipervolemia por reincorporación del agua intersticial y
deberá suspenderse por riesgo de producir edema pulmonar agudo. En casos de
recaídas frecuentes o dependencia de corticoides con edema moderado puede
indicarse espironolactona (antialdosterónico) a la dosis de 2 mg/kg/día dividido en dos
tomas
Antibióticos: No se recomienda antibioterapia profiláctica. Toda infección intercurrente
deberá tratarse de inmediato con el antibiótico adecuado.

Medidas especificas

Tiene por objeto provocar la remisión del síndrome procurando la mínima toxicidad y la
aparición de efectos secundarios.

Primera manifestación
Prednisona oral en dosis de 60 mg/m2 /día (2 mg/kg/día) durante 4-6 semanas (máximo
60 mg si peso 60 kg), seguido de 40 mg/m2 /días alternos (1,5 mg/kg) durante 4-6
semanas (máximo 40 mg 60 kg). Toma única matinal o repartida en dos dosis en las
siguientes situaciones: niños menores de tres años, edema grave, diarrea,
hiperglucemia o falta de respuesta a las dos semanas de tratamiento bajo dosis única.
La dosificación de prednisona por kilo de peso subestima la dosis total comparada con
dosis por superficie corporal especialmente en niños pequeños.

Estado clínico en respuesta al tratamiento

• Estado de remisión: desaparición de la proteinuria
•Remisión completa: desaparición de la proteinuria y normalización de la albuminemia
•Remisión parcial: normalización de la albuminemia (> 3g/l) con persistencia de
proteinuria en rango no nefrótico (4-40 mg/ m2 /hora)
•Recaída: aparición de proteinuria en tira reactiva >2+ durante cinco días consecutivos
en cualquier momento evolutivo.
• Resistencia: persistencia de proteinuria en rango nefrótico tras ocho semanas de
tratamiento

Estrategia de seguimiento
• Remisión: retirada progresiva de la prednisona en 4-6 semanas (tiempo mínimo de
tratamiento, tres meses) con reducción de dosis 5 mg/semana.
• Resistencia y remisión parcial: bolus IV de metilprednisolona a 1 g/1,73 m2 (600 mg/
m², máximo 1 g) hasta tres dosis en días alternos a la corticoterapia oral. Diluir en 100
ml de suero salino al 0,9%, a pasar en un periodo de cuatro horas, con dosis única de
furosemida oral 2 mg/kg, al inicio de la perfusión.

Tratamiento de las recaídas

Prednisona oral a 60 mg/m2 /día hasta proteinuria negativa durante cinco días, seguido
de 40 mg/m2 /días alternos durante 4-6 semanas con retirada progresiva en 4-6
semanas.

SN recaídas frecuentes o corticodependiente

En recaídas frecuentes, corticodependencia (dosis >0,5-1 mg/kg en días alternos) o
efectos secundarios de los corticoides se recomienda terapia alternativa a los corticoides
con fármacos inmunosupresores en administración secuencial tras inducir remisión con
prednisona.
1. Ciclofosfamida: dosis de 2-2,5 mg/kg/día durante ocho semanas, vía oral,
realizando una retirada progresiva de la prednisona en las cuatro primeras
semanas (dosis total máxima 168 mg/kg).
2. Micofenolato: • Micofenolato mofetilo en dosis de 400- 600 mg/m2 /12 horas
durante 6-12 meses, asociado durante el primer mes a prednisona oral, disminuir
dosis de forma progresiva a lo largo del segundo mes y retirar al inicio del tercer
mes, para intentar mantener remisión con monoterapia (micofenolato mofetil).
Retirada progresiva 3-6 meses
3. Ciclosporina A: dosis inicial de 100 mg/m2/día (2,5 mg/kg/día) en dos tomas.
Aumentar cada 15 días 10-20 mg/m2 /día para alcanzar niveles en sangre entre
75 y 150 ng/ml (dosis máxima 200 mg/m2 /día o 5 mg/kg/día). Mantener seis
meses y retirar progresivamente en 3-6 meses.
4. Rituximab: rescate de pacientes con alto grado de dependencia a tratamientos
con corticoides asociados a otros inmunosupresores y con severos efectos
secundarios de los mismos. Dosis de 375 mg/ m2 IV administrada con una
periodicidad semanal y un máximo de dos dosis.

Tratamiento del SN corticorresistente

Pauta de tratamiento secuencial: ciclofosfamida en primera linea, anticalcineurínicos en
segunda y micofenolato en tercera. Alternativa: bolus de metilprednisolona IV previos al
fármaco inmunosupresor
1. Ciclofosfamida: dosis oral de 2,5 mg/kg/día durante 12 semanas, asociado a
prednisona 0,2 mg/kg en días alternos.
2. Anticalcineurínicos:
- Ciclosporina: dosis inicial y ajuste de niveles como en apartado anterior.
Asociada a prednisona 0,2 mg/kg/días alternos durante seis meses. Si
remisión retirar progresivamente en seis meses. Suspender a los 4-6 meses
en caso de no respuesta o empeoramiento de la función renal.
- Tacrólimus: dosis de 0,05-0,1 mg/kg/día para alcanzar niveles entre 5 y 8 ng/
ml. Asociado a prednisona 0,2 mg/kg en días alternos durante seis meses.
Si remisión retirar progresivamente en seis meses. Suspender a los 4-6
meses en caso de no respuesta o empeoramiento de la función renal

3. Micofenolato mofetilo: dosis de 600 mg/ m2 /12 horas durante 12 meses

asociado a prednisona 0,2 mg/kg/días alternos. Ajustar dosis para niveles entre
2,5-5 ng/ml. Si intolerancia digestiva sustituir por micofenolato sódico 432 mg/m2
/12 horas.

4. Rituximab: si persiste la corticorresistencia valorar rituximab en dosis de 375

mg/m2 IV, máximo cuatro dosis con periodicidad semanal.
SN resistente a corticoides y a terapia alternativa: tratamiento antiproteinúrico,
hipolipemiante y antiagregante y vigilar estrechamente la evolución de la funcional renal.
Valorar el riesgo-beneficio de mantener inmunosupresión prolongada si se ha obtenido
respuesta clínica o bioquímica parcial.

Síndrome nefrótico pediátrico, Servicio de nefrología Pediátrica. Hospital Universitario

Politécnico La Fe. Valencia