Glomérulopatías que cursan con síndrome nefrótico

Los términos glomerulonefritis y glomerulopatía se utilizan casi siempre de manera indistinta

para describir la lesión glomerular, aunque algunos expertos reservan el primero para designar
el daño que se acompaña de inflamación manifiesta con infiltración de leucocitos, depósito de
anticuerpos o activación del complemento.

Clasificación

Las enfermedades del glomérulo se clasifican como primarias y secundarias. En las primarias la
anatomía patológica se limita al riñón y las demás alteraciones generales son consecuencia
directa de la disfunción glomerular (p. ej., edema pulmonar, hipertensión, síndrome urémico).
Salvo excepciones, el término primario es sinónimo de idiopático.

Las enfermedades glomerulares se clasifican como secundarias cuando forman parte de un

trastorno multigeneralizado.
De acuerdo a la evolución se clasifican en:
Agudas: lesión glomerular que sobreviene en el plazo de días o semanas. Subaguda o
rápidamenteprogresivo: en cuestión de semanas o meses
Crónico: a lo largo de muchos meses o años

Las lesiones se clasifican como focales o difusas si afectan a una minoría

(<50%) o a la mayoría (50%) de los glomérulos, respectivamente.
Se habla de lesiones segmentarias o globales según se afecte parte o casi la totalidad del ovillo
glomerular, en ese orden. El término proliferativo se emplea para describir un aumento en el
número de células proliferativas, que puede ser proliferación verdadera de células glomerulares
residentes o hipercelularidad glomerular causada por infiltración de leucocitos

La descripción membranoso se aplica a la glomerulonefritis en la que predomina la expansión de

la membrana basal del glomérulo (glomerular basement membrane, GBM) por los depósitos
inmunitarios. El término esclerosis significa aumento del material extracelular no fibrilar
homogéneo con el mismo aspecto ultraestructural y la misma composición química que la GBM
y la matriz mesangial. Este proceso se diferencia de la fibrosis, que consiste en el depósito de
colágeno de tipos I y III, y más a menudo obedece a la cicatrización de las semilunas o a una
inflamación tubulointersticial.

Los patrones morfológicos o glomerulopatía más importantes que afectan la barrera de filtración
glomerular para las proteínas, provocando síndrome nefrótico son:
1. Glomerulopatía membranosa
2. Enfermedad de cambios mínimos (minimal
change disease, MCD)
3. Glomerulosclerosis focal y segmentaria (focal and segmental glomerulosclerosis, FSGS).
4. Glomerulonefritis membranoproliferativa
Estas entidades suelen manifestarse con proteinuria dentro del intervalo nefrótico 3 g/24 h o
más y la presencia de relativamente pocos hematíes, leucocitos o cilindros celulares. Como la
proteinuria es intensa, el síndrome nefrótico se acompaña de hipoalbuminemia, edema,
hiperlipidemia, lipiduria y un estado trombótico. La glomerulonefritis membranoproliferativa,
como su nombre lo indica, es una lesión híbrida que muestra signos nefríticos y nefróticos
combinados.

Enfermedad de cambios mínimos (glomerulopatía de cambios mínimos)

Esta glomerulopatía explica 80% de los síndromes nefróticos en niños menores de 16 años y 20%
en los adultos. La incidencia máxima se produce entre los seis y ocho años. Por lo general el
enfermo presenta síndrome nefrótico y sedimento urinario benigno. Se observa microhematuria
en 20 a 30% de los casos. La hipertensión y la insuficiencia renal son excepcionales.

Etiología

1. Idiopática (mayoría)
2. Asociada a enfermedades generales o medicamentos
3. Nefritis intersticial inducida por NSAID, rifampicina, interferón
4. Enfermedad de Hodgkin y otras enfermedades malignas linfoproliferativas
5. Infección por VIH

Fisiopatología

La nefropatía parece ser el resultado de una actividad anormal de los linfocitos T (probablemente
de tipo CD34+), que liberarían linfocinas y factores circulantes aún no identificados. Algunos
estudios apuntan hacia la IL-13 como posible factor circulante responsable.
El aumento de permeabilidad capilar inducido por este o estos hipotéticos factores se debe a una
modificación de los pies de podocitos, que lleva a una fusión completa de los mismos y a una
modificación de las cargas aniónicas de la MBG. Ello permite que proteínas del plasma de bajo
peso molecular y con carga negativa, como la albúmina sérica, atraviesen con mayor facilidad la
pared de los capilares glomerulares. La asociación de síndrome nefrótico por lesiones mínimas
con casos de linfoma de Hodgkin u otros linfomas apoya esta relación con una disfunción de
linfocitos T. No obstante, el hecho de que algunos pacientes muestren una respuesta favorable
al rituximab, un anticuerpo monoclonal contra los linfocitos B CD20+, ha sido invocado como
prueba de una posible implicación paralela de linfocitos B. La toma de AINE puede desencadenar
un síndrome nefrótico por lesiones mínimas y es posible que esta conexión patogénica pase
desapercibida en bastantes casos.
Anatomía patológica
La característica fundamental es la normalidad en el estudio al microscopio óptico y la
negatividad en la inmunofluorescencia. El único dato anómalo se encuentra con el microscopio
electrónico, en el que se objetiva una fusión completa y difusa de los pies de los podocitos.

Cuadro clínico
Es el de un síndrome nefrótico evidente, con edema generalizado y habitualmente intenso y
edema de miembros inferiores y faciales que puede ir acompañado de ascitis y derrame pleural.
Por lo general, el edema aparece abruptamente, en cuestión de días. Analíticamente
encontramos todos los componentes característicos del síndrome nefrótico: proteinuria superior
a 3,5 g/día y que puede ser masiva, hipoproteinemia e hipoalbuminemia, y una acentuada
hiperlipidemia.
El sedimento urinario suele ser normal, aunque en un 10%-15% de los casos se comprueba
microhematuria. La hipoproteinemia es constante y la albúmina sérica está francamente
descendida, aunque no existe una correlación estricta entre la intensidad de la proteinuria y el
grado de hipoalbuminemia. Se observa un aumento en sangre de colesterol, triglicéridos y
fosfolípidos, aumentos que guardan una correlación inversa con los valores de albúmina sérica.
Las LDL y las VLDL están aumentadas y la concentración de HDL puede ser alta, normal o baja. En
la mayoría de los casos se comprueba una hiperlipidemia tipo IIa o IIb (60%) y, con menor
frecuencia, tipo V (30%) o IV (10%). La hipertensión es un hallazgo poco frecuente. Las diferentes
fracciones del complemento sérico son normales. La función renal es normal en la gran mayoría
de los pacientes, aunque en la fase inicial disminuye la diuresis. Algunos pacientes desarrollan un
fracaso renal agudo grave cuya patogenia es desconocida, aunque se ha invocado un edema
intersticial resultante del edema generalizado o una tubulotoxicidad directa por la proteinuria.

Tratamiento y pronóstico
Mientras persiste el síndrome nefrótico, el paciente está en riesgo de presentar las
complicaciones características del mismo, sobre todo trombosis venosas e infecciones. El
tratamiento obligado son los glucocorticoides, que inducen remisión completa del cuadro en más
del 90% de los casos infantiles. En adultos, la respuesta es también muy elevada, aunque de
aparición más lenta que en niños. La dosis inicial recomendada es de 1 mg/kg de peso y día
(máximo 80 mg/día) o 2 mg/ kg de peso y día en días alternos (máximo 120 mg/día) en adultos y
60 mg/m2 por día en niños. Se recomienda mantener esta dosis inicial durante 3-4 semanas para
reducirla lentamente, de manera que la duración total del tratamiento glucocorticoideo sea de
5-6 meses.
Cuando la aparición de la remisión se retrasa, se recomienda mantener más tiempo esta dosis
inicial, siempre que sea tolerada por el paciente. Aunque no existen estudios controlados,
diversos estudios observacionales sugieren que el riesgo de recidivas del síndrome nefrótico
aumenta con duraciones cortas del tratamiento con glucocorticoides.
Tras el primer brote de la enfermedad son frecuentes las recaídas que, en algunas series, afectan
a más de la mitad de los pacientes.
Cuando son aisladas, se deben tratar con la misma pauta que el brote inicial. Algunos pacientes
presentan un comportamiento clínico definido como recaedores frecuentes (más de 2-3 recaídas
al año). En estos casos, un ciclo de ciclofosfamida p.o. (2 mg/kg de peso al díadurante 8 semanas)
es efectivo para disminuir o incluso erradicar las recaídas. Otros pacientes presentan una
corticodependencia, definida como la reaparición del síndrome nefrótico durante la reducción
de los glucocorticoides o inmediatamente tras la suspensión de los mismos.
La ciclofosfamida puede ser también eficaz en estos casos, pero menos acusadamente que en los
que recaen con frecuencia.
En situaciones de dependencia de los glucocorticoides o en aquellas con recaídas frecuentes que
no responden a ciclofosfamida se emplean los anticalcineurínicos (ciclosporina o tacrolimus), con
lo que se consigue remisión del síndrome nefrótico en una gran mayoría de los casos. Sin
embargo, la dependencia de los glucocorticoides persiste a menudo durante períodos muy
prolongados de tiempo (años), por lo que existe el riesgo de nefrotoxicidad inducida por estos
fármacos. El micofenolato ha mostrado una efectividad similar a la de los anticalcineurínicos, sin
el riesgo de nefrotoxicidad. Por último, el rituximab puede ser efectivo en casos que presentan
recaídas a pesar de los tratamientos comentados anteriormente.
Un porcentaje escaso (5%-10%) de síndrome nefrótico por lesiones mínimas (LM) muestra
resistencia total a glucocorticoides, definida como persistencia del síndrome nefrótico tras más
de 2-3 meses de tratamiento con estos fármacos. Su tratamiento es superponible al de la GSF.
Aunque algunos pacientes presentan numerosos brotes de síndrome nefrótico o dependencia de
los glucocorticoides prolongada, el pronóstico de la GN por LM es excelente. El principal
problema procede de las complicaciones derivadas de los tratamientos.

Glomerulosclerosis segmentaria y focal

Concepto
La glomerulosclerosis segmentaria y focal (GSF) se caracteriza por el hallazgo de áreas de
esclerosis glomerular que afectan a partes de algunos glomérulos en pacientes cuya principal
sintomatología radica en un síndrome nefrótico o una proteinuria sin repercusión bioquímica.

Etiopatogenia
Existen numerosas causas posibles que producen lesiones de GSF. En la tabla 96-3 se reflejan las
principales. Estas causas pueden dividirse en cuatro grandes grupos: las debidas a anomalías
genéticas, las producidas por un hipotético factor circulante permeabilizador (aún no
descubierto), las secundarias a hiperfiltración y las causadas por otras enfermedades
glomerulares que producen esta lesión histológica.
Durante las dos últimas décadas se han descubierto varias alteraciones genéticas en genes que
codifican proteínas esenciales para el mantenimiento de una estructura y función normal del
podocito. Las mutaciones en el gen de la nefrina, que causan el llamado síndrome nefrótico
finlandés, fueron las primeras que se descubrieron; posteriormente, la lista de mutaciones
genéticas se ha engrosado paulatinamente, y las más frecuentes son las que afectan a genes que
codificannla síntesis de podocina, a-actinina-4, gen supresor del tumor de Wilms, CD2AP o
canales iónicos del podocito, como TRPC6. La gran mayoría de estos cuadros de base genética se
manifiesta clínicamente en la infancia y en muchos casos tienen antecedentes familiares. No
obstante, algunas mutaciones parecen asociarse a cuadros esporádicos y de presentación en la
edad adulta. Para muchos autores, las LM y la GSF primaria serían dos estadios distintos de una
misma enfermedad: en los casos de lesiones mínimas corticosensibles, la remisión del síndrome
nefrótico con glucocorticoides impediría la progresión de la enfermedad y la aparición de lesiones
de GSF. Por el contrario, en casos corticorresistentes la persistencia de la proteinuria masiva
causaría la progresiva instauración de lesiones de esclerosis en glomérulos que inicialmente sólo
presentaban los cambios típicos de las LM (fusión de podocitos). No obstante, en pacientes con
GSF que reciben un trasplante renal y en los que recidiva el síndrome nefrótico se ha observado
una transición histológica como la comentada por medio de biopsias renales repetidas. La
hiperfiltración glomerular se debe a una vasodilatación preferente de la arteriola aferente
glomerular, que causa hiperperfusión y aumento de la filtración glomerular. La reducción
extrema en el número de nefronas funcionantes, por cualquiera de las causas enumeradas en la
tabla 96-3, produce una hiperfiltración adaptativa en las nefronas restantes. Sin embargo, existen
otras causas de hiperfiltración glomerular no asociada a reducción de masa renal; la diabetes
mellitus y la obesidad son las más importantes. La obesidad constituye una causa reconocida de
proteinuria y GSF. Estudios epidemiológicos muestran con claridad que la obesidad es un factor
de riesgo independiente para el desarrollo de insuficiencia renal en sujetos por otra parte sanos.
Es probable que la hiperfiltración glomerular y la GSF sean los mecanismos patogénicos básicos
de esta asociación. Por otra parte, la presencia de obesidad acelera la progresión de la
insuficiencia renal en otras muchas enfermedades (reducciones extremas de masa renal,
nefropatía del reflujo, nefropatía IgA) y variaciones en el peso corporal inciden marcadamente
en la cuantía de la proteinuria. Por último, diversas enfermedades inflamatorias glomerulares
dejan como secuela lesiones de GSF. Las vasculitis ofrecen un ejemplo característico. En otras
entidades glomerulares primarias, como la nefropatía IgA (NIgA) o la nefropatía membranosa
(NM), pueden observarse lesiones de GSF, asociadas a una mayor cuantía de la proteinuria y un
peor pronóstico. Algunos fármacos pueden inducir GSF.

Anatomía patológica
Las áreas de esclerosis sólo afectan a algunos glomérulos (focal) y, en los glomérulos afectados,
únicamente a algunas asas capilares (segmentaria). La inmunoflorescencia muestra depósitos
granulosos de IgM y C3 en las áreas afectadas, pero es negativa en el resto. El examen al
microscopio electrónico muestra la fusión de podocitos característica de las LM, además de las
lesiones inespecíficas de esclerosis en las áreas afectadas.
Cuadro clínico
El síndrome nefrótico completo es la manifestación habitual de la GSF primaria y de los casos
genéticos. Una minoría de casos se presenta con proteinuria no nefrótica. Cursa con hematuria
microscópica en el 65% de los casos, aunque la hematuria macroscópica es rara.
Algunos pacientes presentan hipertensión (30%-50%) o insuficiencia renal (20%-30%) en el
momento de descubrir la enfermedad, sobre todo en los adultos.
En los casos secundarios a hiperfiltración puede observarse proteinuria no nefrótica aislada o
proteinuria en rango nefrótico. No obstante, es característica la ausencia de síndrome nefrótico
(ausencia de edema e hipoalbuminemia) en los pacientes con nefropatías de la hiperfiltración,
incluso en casos con proteinurias masivas (superior a 10-15 g/24 h).
Tratamiento y pronóstico

El diagnóstico diferencial entre las formas primarias y secundarias es fundamental, dado que el
enfoque terapéutico es radicalmente distinto.
En las formas secundarias el tratamiento radica en todos los puntos enumerados en la tabla 96-
2 acerca del tratamiento general, no inmunodepresor, de las GN. El uso adecuado de los fármacos
bloqueantes del sistema renina-angiotensina-aldosterona es básico para reducir la proteinuria
hasta límites razonables (generalmente inferiores a 1 g/día) en los que no suele asociarse a
progresión del daño renal. Obviamente, la pérdida de peso es decisiva en los casos de GSF por
obesidad.
El diagnostico de mutaciones genéticas es también decisivo, dado que estos casos no responden
a los tratamientos inmunodepresores.
En los casos primarios con proteinuria no nefrótica, el tratamiento será conservador, con
IECA/ARAII y adecuado control de PA como pilares. No obstante, en los casos con síndrome
nefrótico completo, que son la mayoría, el tratamiento inicial radica en los glucocorticoides.
La dosis es similar a la indicada en LM: 1 mg/kg de peso y día (máximo 80 mg/día) o 2 mg/kg de
peso y día en días alternos (máximo 120) en adultos y 60 mg/m2 al día en niños. Los
glucocorticoides consiguen una remisión completa en el 20%-30% de los casos tratados durante
un mínimo de 8 semanas, pero se obtienen remisiones parciales o completas en más del 50%
cuando se mantienen durante periodos más prolongados (6-12 meses). No obstante, la tolerancia
a dosis altas de glucocorticoides mantenidos durante varios meses es mala, particularmente en
adultos. Por este motivo, se recomienda pasar a una segunda línea de tratamiento ante un
paciente con síndrome nefrótico cuya proteinuria no muestra clara tendencia a la reducción
transcurridos 2-3 meses de tratamiento con dichos fármacos.
La segunda línea terapéutica radica en los anticalcineurinicos: ciclosporina (4-5 mg/kg de peso y
día) o tacrolimus (0,05-0,1 mg/kg de peso y día), en general asociada a dosis bajas de prednisona
(0,5 mg/kg de peso en días alternos). Más de dos tercios de los casos muestran remisión (más a
menudo parcial) del síndrome nefrótico con anticalcineurinicos, pero un 50%-60% recaen tras su
suspensión.
Por ello se recomienda mantener anticalcineurinicos durante periodos de 1-2 años, con una
reducción muy lenta. El micofenolato de mofetilo se ha usado en casos resistentes o que no
toleran glucocorticoides o anticalcineurinicos.

Glomerulopatía membranosa (nefropatía membranosa)

Esta lesión morfológica es una de las principales causas de síndrome nefrótico idiopático en el
adulto (30 al 40%), pero supone una etiología rara en los niños
(<5%). Alcanza una incidencia máxima entre los 30 y 50 años, y la proporción entre varones y
mujeres es de 2:1
La mayoría de los enfermos (>80%) presentan síndrome nefrótico y la proteinuria no es, en
general, selectiva. Hasta 50% de los casos tienen microhematuria. Al principio sólo se documenta
hipertensión en 10 a 30% de los enfermos, aunque su frecuencia aumenta posteriormente en los
pacientes con insuficiencia renal progresiva. Las pruebas serológicas del tipo de anticuerpos
antinucleares, ANCA, anticuerpos anti-GBM, títulos de crioglobulinas y valores de complemento
son normales en la forma idiopática.
El síndrome nefrótico remite de manera espontánea y completa hasta en 40% de los pacientes.
La evolución natural en otro 30 a 40% se caracteriza por recidivas y remisiones constantes. El 10
a 20% restante muestra un descenso progresivo y lento de la filtración glomerular que
generalmente culmina en insuficiencia renal terminal al cabo de 10 a 15 años. Los rasgos de
presentación que predicen un pronóstico desfavorable son sexo masculino, edad avanzada,
hipertensión, proteinuria e hiperlipidemia graves, así como alteraciones de la función renal. En
ensayos controlados con glucocorticoides no se ha constatado que la proteinuria mejore ni que
se proteja la función renal. Ciclofosfamida, clorambucilo y ciclosporina reducen la proteinuria y
pueden retrasar la disminución de la GFR en los enfermos con un trastorno progresivo, según
algunos estudios de pequeño tamaño o no controlados. Estas observaciones deben confirmarse
en estudios controlados y prospectivos. El trasplante supone una alternativa eficaz para tratar a
los enfermos con insuficiencia renal terminal.
Glomerulonefritis membranoproliferativa
Esta entidad afectada, también conocida como glomerulonefritis mesangiocapilar, se caracteriza
por engrosamiento de la membrana basal glomerular (GBM) y alteraciones proliferativas en la
microscopia óptica. Se conocen dos tipos Ambos se caracterizan por el incremento difuso de la
celularidad y la matriz mesangiales, y el engrosamiento y repliegue de la GBM, de tal forma que
se exagera el patrón lobulillar del ovillo glomerular. El signo característico de la MPGN de tipo I
son los depósitos subendoteliales y mesangiales que se observan al microscopio electrónico, los
cuales contienen C3 e IgG o IgM; raramente se detectan depósitos de IgA con el microscopio de
inmunofluorescencia. La característica de la MPGN de tipo II (enfermedad por depósitos densos)
es la presencia de depósitos electrodensos dentro de la GBM y otras membranas basales renales
(según la microscopia electrónica), que se tiñen con C3 pero apenas o nada con las
inmunoglobulinas.
La mayoría de los enfermos con MPGN de tipo I presentan proteinuria masiva o síndrome
nefrótico, sedimento urinario activo y un filtrado glomerular normal o mínimamente alterado.
Los valores de C3 están casi siempre reducidos, y los de C1q y C4 son limítrofes o bajos. La MPGN
de tipo I es una glomerulonefritis por inmunocomplejos que puede asociarse a diversas
infecciones crónicas (p. ej., endocarditis bacteriana, virus de la inmunodeficiencia humana,
hepatitis B y C), enfermedades generales por inmunocomplejos (p. ej., SLE, crioglobulinemia) y
enfermedades malignas (p. ej., leucemias, linfomas). La MPGN de tipo I suele tener un curso
prolongado, y hasta 50% de los pacientes llegan a la insuficiencia renal terminal en plazo de 10
años. No se conoce ningún tratamiento para los pacientes con una lesión progresiva, aparte de
la eliminación de la infección, la enfermedad maligna o el proceso generalizado de base, si es
posible. Parece que la incidencia de la glomerulonefritis membranoproliferativa de tipo I está
disminuyendo, debido posiblemente a que la incidencia total de hepatitis C se ha reducido de
manera impresionante en los países occidentales en el último decenio.
La MPGN de tipo II también se presenta con proteinuria y síndrome nefrótico, pero algunos
enfermos muestran síndrome nefrítico, glomerulonefritis rápidamente progresiva o
macrohematuria recidivante. La MPGN de tipo II es una enfermedad autoinmunitaria, con un
autoanticuerpo IgG denominado factor nefrítico C3, el cual se une a la convertasa de C3 (la
enzima que metaboliza C3) y la hace resistente a la desactivación. La MPGN de tipo II sigue una
evolución variable; el filtrado glomerular se mantiene estable en algunos enfermos y disminuye
gradualmente hasta una ESRD en un plazo de cinco a 10 años en otros. No se cuenta con
tratamiento eficaz para esta enfermedad, que se puede acompañar de lipodistrofia parcial,
aunque en ocasiones se administran corticoesteroides.
Una tercera forma más rara de MPGN se caracteriza por depósitos inmunitarios
subepiteliales. Debe señalarse que un patrón membranoproliferativo de lesión glomerular
también puede complicar las microangiopatías trombóticas (p. ej., síndrome de anticuerpo
antifosfolípidos, rechazo crónico de aloinjerto, fase de resolución del síndrome hemolítico y
urémico y púrpura trombocitopénica
trombótica) y la enfermedad por depósitos glomerulares (p. ej., glomerulopatía fibrilar

Nefropatía diabética

Concepto y epidemiología

La nefropatía diabética (ND) consiste en la presencia de oligoalbuminuria persistente (igual o

superior a 300 mg/24 h o igual o superior a 200 mg/min) junto con retinopatía diabética y
ausencia clínica o de laboratorio de otra enfermedad del riñón o las vías urinarias. Esta definición
vale tanto para la diabetes tipo 1 (DM1) como para la diabetes tipo 2 (DM2).

La nefropatía diabética es la causa predominante de enfermedad renal terminal (ESRD) en los

países desarrollados y representa 30 a 35% de los casos de tratamiento sustitutivo renal en
Estados Unidos. La diabetes mellitus de tipo 1 (DM tipo 1, denominada con anterioridad diabetes
mellitus insulinodependiente) y la diabetes mellitus de tipo 2 (DM tipo 2, antes llamada diabetes
mellitus insulinoindependiente) afectan alrededor de 0.5 y 4% de la población, respectivamente.
La nefropatía complica 30% de los casos de DM tipo 1 y alrededor de 20% de los de tipo 2. No
obstante, la mayoría de los diabéticos con ESRD padece DM tipo 2, debido a la mayor prevalencia
de ésta en el mundo (90% de todos los diabéticos). Los factores de riesgo para la aparición de
nefropatía diabética consisten en hiperglucemia, hipertensión arterial, hipertensión e
hiperfiltración glomerulares, proteinuria y, posiblemente, tabaquismo, hiperlipidemia y
polimorfismos génicos que afectan la actividad del eje renina-angiotensina-aldosterona. Por
razones desconocidas, la ESRD causada por la nefropatía diabética es más común en los negros
con DM tipo 2 que en los blancos (proporción 4:1), mientras que sucede lo contrario en la DM de
tipo 1.
La ND se acompaña muy frecuentemente de HTA y disminución de la función renal. Aunque la
presencia de retinopatía diabética es un criterio de diagnóstico de ND, su ausencia no excluye la
existencia de ND.

Fisiopatología y anatomía patológica

La fisiopatología de la ND es compleja, con numerosos mediadores y trastornos identificados. La
hiperglucemia y la elevación de la presión arterial (PA) son los principales desencadenantes, a los
queNse unen la activación del sistema renina-angiotensina y factores genéticos.
La hiperglucemia es responsable de la glucosilación no enzimática de proteínas circulantes y
estructurales. Este proceso es capaz de inducir hiperfiltración glomerular e incrementar la
secreción de citosinas y factores de crecimiento que producen proliferación mesangial e
incremento de la matriz extracelular. Junto al aumento en la expresión y síntesis de TGF-b y PDGF,
la hiperglucemia per se aumenta la expresión de receptores AT1 de angiotensina II. Todo ello
lleva a un acúmulo de matriz extracelular por aumento de producción y reducción de la
degradación del colágeno.
La elevación de la PA produce lesión vascular e incrementa la presión intraglomerular. La
transmisión de la PA sistémica a los capilares glomerulares se facilita por la disminución del tono
de la arteriola aferente, característica de esta enfermedad, y por el incremento del tono de la
arteriola eferente inducido por la angiotensina II. Se provoca así hipertensión intraglomerular
que induce proliferación mesangial y daño glomerular. Aunque el paciente diabético presenta
una actividad de renina-plasmática disminuida, se ha demostrado una hiperactivación intrarrenal
del sistema renina angiotensina. Esta hiperactivación local aumenta la concentración de
angiotensina II, que incrementa la expresión de citocinas, factores de crecimiento, estrés
oxidativo y producción de colágeno tipo IV. Es decir, la hiperactividad de angiotensina II amplifica
los efectos de la hiperglucemia y de la HTA. La existencia de una historia familiar de enfermedad
renal o cardiovascular (como la HTA) es un factor de riesgo claro de desarrollo de nefropatía.
Existen también mecanismos relacionados con la existencia de una inflamación crónica, ligada al
incremento de TNF-a.
Cuando existe proteinuria, esta resulta tóxica para los túbulos y el intersticio, con lo que se
acelera la progresión hacia la insuficiencia renal. En ausencia de tratamiento, el filtrado
glomerular decrece a razón de 10 mL/min al año y se acentúa con la mayor intensidad de la
proteinuria, el peor control de la PA y metabólico.
Desde el punto de vista anatomopatológico, la lesión renal característica de la DM1 es la
glomerulosclerosis nodular o nefropatía de Kimmelstiel-Wilson, con la presencia de lesiones
nodulares entre los capilares glomerulares, que colapsan progresivamente las luces vasculares.
No obstante, la lesión más frecuente es la Glomerulosclerosis difusa (expansión mesangial por
aumento de la matriz mesangial), con engrosamiento difuso de la membrana basal glomerular.
Estas lesiones aparecen sólo en un 30% de los pacientes con DM2; el resto presentan lesiones
vasculares inespecíficas e intersticiales con mínima afección glomerular o, incluso sin ella, debido
a que se suelen diagnosticar a edades más avanzadas, cuando la presencia de lesiones vasculares
e intersticiales es más prevalente. El hallazgo de patrones o nefropatías diferentes en pacientes
DM2 está dado en parte porque la indicación de la biopsia renal en estos pacientes se basa en
datos clínicos o analíticos que ponen en duda la ND (p. ej., ausencia de retinopatía)

Cuadro clínico
Cabe distinguir una fase preclínica que cursa con normo- o microalbuminuria y una fase clínica
caracterizada por la presencia de albuminuria.
Los principales factores de riesgo que favorecen la aparición de nefropatía, tanto en DM1 como
en DM2, son: normoalbuminuria superior a la media, microalbuminuria, sexo masculino,
agregación familiar, HTA o predisposición a tenerla, etnia (afroamericana,
mexicoestadounidense), DM1 de inicio antes de los 20 años de edad, mal control glucémico,
hiperfiltración (debatido) y tabaquismo.
Tras una primera fase preclínica, a partir de los 5 años de evolución de la DM puede aparecer
microalbuminuria, que es la primera señal que muestra el riñón acerca de la presencia de
disfunción microvascular- endotelial. En un tercio de los pacientes con DM1, en las primeras fases
de la enfermedad se observa hiperfiltración glomerular (tasa de FG superior a 120 mL/min), sobre
todo al inicio del diagnóstico de la diabetes o en fases de mal control metabólico. El incremento
en la excreción urinaria de albúmina y otras proteínas marca la progresión hacia la proteinuria
establecida y el inicio de la nefropatía, que en la DM1 puede ir precedida de la aparición de
HTA,mientras que en la DM2 esta suele ya estar presente cuando se diagnostica.
Específicamente, la prevalencia de HTA en las fases de normo, micro y albuminuria es del 42%, el
52% y el 79%, respectivamente, en la DM1 y del 71%, el 90% y el 93%, respectivamente, para la
DM2. La progresión vendrá marcada por el incremento de la proteinuria y el descenso progresivo
de la tasa de filtrado glomerular.
La IRC terminal suele llegar entre los 20 y 30 años de evolución de la DM1. En la DM2, la evolución
puede ser muy diferente ya que, cuando se diagnostica la diabetes, la HTA suele estar presente
e incluso el motivo de la detección de la diabetes es la presencia de nefropatía. Así, la presencia
de lesiones de nefrosclerosis avanzada modifica el curso evolutivo de la nefropatía diabética,
muchas veces con presencia de insuficiencia renal en ausencia de proteinuria o con esta escasa.
En cuanto a la magnitud de la proteinuria, pacientes con proteinuria basal igual o superior a 3
g/día pueden tener hasta cinco veces más probabilidad de duplicar la cifra de creatinina en el
tiempo y de hasta ocho veces de llegar a IRC terminal que los pacientes con proteinuria inicial
inferior a 3 g/día.
Los pacientes con nefropatía diabética tienen una elevada prevalencia de afección extrarrenal,
como retinopatía (100% en DM1, 50%-n60% en DM2), macroangiopatía (AVC, estenosis
carotídea, enfermedad coronaria, hipertrofia ventricular izquierda enfermedad vascular
periférica), así como neuropatía periférica y autonómica.
Debe sospecharse una nefropatía no diabética cuando existen signos clínicos «discordantes»:
rápido deterioro de la función renal en forma de glomerulonefritis rápidamente progresiva,
microhematuria persistente, proteinuria intensa de aparición brusca o progresiva o fondo de ojo
sin retinopatía, aunque cabe encontrar lesiones de ND en ausencia de retinopatía, especialmente
en la DM2. En estos casos se debe intentar practicar una biopsia renal, para descartar la
existencia de una glomerulonefritis asociada, que podría tener un tratamiento diferenciado.
Tratamiento y prevención
Los principales tratamientos que se han investigado son el control de la glucemia, de la HTA, de
los lípidos y la restricción de proteínas.
A continuación se expone el efecto de los tratamientos en las diferentes fases de la enfermedad.
El control glucémico estricto es capaz de reducir el paso de normoalbuminuria a micro- o a
macroalbuminuria, tanto en DM1 como en DM2. Por el contrario, sus efectos en la regresión de
la microalbuminuria o de la nefropatía clínica han sido menos evidentes.
Además, recientemente se ha observado que el control demasiado estricto de la glucemia puede
tener complicaciones sobre el uso de hipoglucemiantes orales en la insuficiencia renal, las
sulfonilureas y las biguanidas deben ser evitadas, mientras que están aceptadas las glinidas y la
pioglitazona.
El control de la presión arterial es un pilar fundamental del tratamiento de la nefropatía diabética.
Como prevención primaria, en la fase de normoalbuminuria, la reducción de la presión arterial,
especialmente con el bloqueo del sistema renina-angiotensina con IECA o ARAII, retrasa la
aparición de la microalbuminuria en la DM1 y la DM2. En la fase de microalbuminuria, evidencias
de grado A establecen que el bloqueo del sistema renina-angiotensina mediante IECA en la DM1
o de ARAII en la DM2 es la medida más eficaz para frenar la progresión desde microalbuminuria
a proteinuria, con unos efectos que en parte son independientes del nivel de PA alcanzado con
el tratamiento. Incluso estos tratamientos pueden promover la regresión a normoalbuminuria.
En la nefropatía establecida (proteinuria), el tratamiento más eficaz se basa en
IECA y ARAII, que permiten frenar la progresión. La reducción de la PA disminuye la albuminuria
y además enlentece la velocidad de descenso de la tasa de filtrado glomerular, aunque esto no
se suele conseguir en fases avanzadas de la enfermedad. El control de la PA debe persistir en el
tiempo para que sea eficaz. Además del descenso de la PA, la magnitud del descenso de la
proteinuria en respuesta al tratamiento también es un factor independiente de protección renal.
Se recomienda rebajar las cifras de PA en el paciente diabético a valores de igual o menor a
130/80 mmHg para conseguir una renoprotección eficaz.
La magnitud de la albuminuria es además un marcador independiente de riesgo cardiovascular,
incluso en el rango bajo de microalbuminuria, y, por ello, su normalización constituye un objetivo
terapéutico. Para conseguir estos objetivos de reducción de PA y proteinuria, a menudo, si no
siempre, es necesario añadir a los IECA o ARAII otros antihipertensivos como calcioantagonistas
(no dihidropiridínicos o dihidropiridínicos) y/o tiazidas o diuréticos de asa si la tasa de FG es
inferior a 30 mL/min y/o alfabloqueantes. Los betabloqueantes se deberían reservar para
pacientes con una indicación adicional a usarlos, por ejemplo, en prevención secundaria de
cardiopatía isquémica.
La restricción proteica es necesaria para frenar la progresión de la ND. Conforme avanza la
insuficiencia renal, ha de ser compensada para evitar la desnutrición y el riesgo de
hipercatabolismo, con un ajuste de la ingesta proteica a 0,6-0,8 g/kg al día, con un 60% a 65% de
hidratos de carbono, reducción de grasas saturadas a 1/3 de las calorías totales y reducción de
peso, especialmente en la DM2.
Completan la protección de estos pacientes los tratamientos concomitantes, encaminados a
controlar todos los factores que pueden influir en la progresión y el desarrollo de dicha
complicación y en la morbimortalidad cardiovascular. Entre estos factores se encuentran la
obesidad, el control de los lípidos con estatinas (objetivo de colesterol LDL inferior a 100 mg/dL,
HDL-colesterol superior a 45 mg/dL en varones y a 55 mg/dL en mujeres, triglicéridos por debajo
de 150 mg/dL), cese del hábito tabáquico y antiagregación plaquetaria en mayores de
45 años.
En presencia de insuficiencia renal crónica, la anemia es más precoz en el diabético que en el no
diabético y debe ser tratada tempranamente con agentes estimuladores de la eritropoyesis, dado
que puede contribuir a mejorar la cardiopatía isquémica y a frenar la progresión de la hipertrofia
ventricular izquierda y de la retinopatía, así como a mejorar la calidad de vida del paciente. En
las fases avanzadas de insuficiencia renal se debe prevenir la malnutrición con dieta adecuada y
suplementos.
Cuando todas estas medidas fracasan y se avanza hacia la fase de
IRC terminal, debe prepararse al paciente para su entrada en tratamiento sustitutivo renal. El
paciente diabético puede ser candidato a un trasplante combinado renal siempre bajo una
estricta valoración del riesgo cardiovascular bien individualizada del paciente.

Diabetes insípida nefrógena congénita

Esta enfermedad genética rara suele heredarse ligada al cromosoma X; tiene expresión completa
en los varones y penetrancia variable en las mujeres. La vasopresina actúa por medio de dos
receptores; los de tipo 1 se encuentran en los vasos, y los de tipo 2, en los túbulos colectores del
riñón. En la diabetes insípida nefrógen ligada al sexo, sólo son anómalos los efectos mediados
por los receptores de tipo 2. Las mutaciones del receptor de vasopresina del tipo 2 producen
plegamiento incorrecto y captura del receptor en el retículo endoplásmico, sin que se encuentre
receptor alguno en la superficie celular. Con menos frecuencia la diabetes insípida nefrogenica
se hereda como rasgo autosómico, ya sea recesivo o dominante, en el que las mutaciones en el
gen para los canales de agua de las células del conducto colector (acuaporina 2) ocasionan
direccionamiento celular anormal de la acuaporina 2.

Manifestaciones clínicas
La presentación clínica consiste en poliuria persistente, deshidratación y orina hipotónica en
presencia de hipernatriemia. Las concentraciones de vasopresina están elevadas de manera
apropiada en el estado hipertónico, pero el riñón no reacciona a ellas. Se diagnostican
proporciones cercanas a 90% de los casos durante los primeros 2.5 años de la vida. La
hipernatriemia recurrente ocasiona convulsiones o retraso mental. Cuando el niño alcanza una
edad suficiente para saciar por sí solo su sed se produce una estabilización clínica, pero a
expensas de un estado crónico de poliuria y polidipsia. La función renal es normal y los estudios
de imagen del aparato urinario muestran dilatación de los uréteres y la vejiga debido al aumento
crónico del flujo urinario. Como la variante más común de la enfermedad está ligada al
cromosoma X, la mayoría de los enfermos son varones
Tratamiento
El tratamiento consiste en mantener una hidratación adecuada. En el lactante suele bastar con
alimentos pobres en solutos y una ingestión elevada de agua. La adición de un diurético tiazídico
reduce el flujo de orina, ya que inhibe la reabsorción de sodio en el túbulo contorneado distal.
De esta manera disminuye la producción de agua libre; al ocurrir contracción del volumen
extracelular, aumenta la reabsorción proximal de sal y agua y se reduce el flujo en la nefrona
distal. Se emplean a menudo amilorida o indometacina para potenciar los efectos de los
diuréticos tiazídicos. La administración de vasopresina y sus análogos carece de función en el
tratamiento de este trastorno.

Acidosis tubular renal

La acidosis tubular renal (renal tubular acidosis, RTA) es un trastorno de la acidificación renal,
desproporcionado para la reducción del filtrado glomerular. La RTA se caracteriza por acidosis
metabólica hiperclorémica con brecha aniónica [Na+ – (Cl– + HCO3–)] normal en el suero. Existen
varias formas de RTA, dependiendo de los elementos del control de la acidez renal afectados. Los
defectos de la reabsorción de bicarbonato en el túbulo proximal, la supresión de la
amoniagénesis renal y la secreción inadecuada de protones por el túbulo distal constituyen las
anomalías que producen la RTA.
Se conocen tres tipos principales de RTA: Los tipos 1 y 2 pueden ser hereditarios o adquiridos; el
tipo 4 es adquirido y se asocia a hipoaldosteronismo o a una respuesta tubular menor a los
mineralocorticoides. El trastorno del tipo 3 es una forma muy rara de
RTA con características de los tipos 1 y 2. Se debe a deficiencia de anhidrasa carbónica II, enzima
que se encuentra tanto en los túbulos proximales como en los distales. Es una enfermedad
autosómica recesiva que se acompaña de
osteopetrosis y retraso mental.

Comparación de las acidosis con brecha

aniónica normal
Rta de tipo 1 (distal)
En este caso, la nefrona distal no reduce el pH de la orina normalmente, bien porque los tubos
colectores permiten una retrodifusión excesiva de hidrogeniones desde la luz hasta la sangre o
porque existe un transporte inadecuado de iones hidrógeno. La eliminación de la acidez titulable
disminuye, porque la secreción protónica inadecuada impide la titulación de los tampones
urinarios como el fosfato. La eliminación de amoníaco por la orina es insuficiente para el nivel de
acidosis, puesto que el defecto de la acidificación reduce el atrapamiento iónico que se necesita
para la eliminación de iones amonio. La concentración urinaria y la conservación de potasio
también suelen alterarse. La acidosis crónica reduce la reabsorción tubular de calcio, con el
resultado de hipercalciuria renal e hiperparatiroidismo secundario leve. El amortiguamiento óseo
por la sobrecarga diaria metabólica de ácido contribuye a la hipercalciuria.
La eliminación urinaria de citrato es baja, porque la acidosis y la hipopotasiemia estimulan la
reabsorción de citrato en el túbulo proximal. Hipercalciuria, orina alcalina y concentraciones
bajas de citrato en la orina propician la formación de cálculos de fosfato de calcio y la
nefrocalcinosis. Es frecuente el retraso del crecimiento, que mejora con la corrección de la
acidosis mediante sustancias alcalinas. Las enfermedades óseas de los niños y de los adultos se
deben en parte a las pérdidas de hueso inducidas por la acidosis y a la producción inadecuada de
1,25-dihidroxivitamina D3. Como el riñón no conserva el potasio ni concentra la orina de la forma
ordinaria, se presentan poliuria e hipopotasiemia. Cuando se superpone una enfermedad
intercurrente, con el consiguiente estrés, la acidosis y la hipopotasiemia llegan a poner en peligro
la vida.

Consideraciones Genéticas
La RTA del tipo 1 puede ser familiar y la forma de herencia autosómica dominante es la que
predomina. Se han informado casos autosómicos recesivos y esporádicos.

Diagnóstico
El diagnóstico de RTA de tipo 1 es sugerido por una acidosis metabólica con brecha aniónica
normal y pH urinario simultáneo >5.5. Se inclinan a favor del diagnóstico los cálculos de fosfato
de calcio y la nefrocalcinosis, aunque no se encuentran en todos los casos. No hay bicarbonaturia,
lo que distingue a este trastorno de la RTA de tipo 2. Si la acidosis no es grave y el pH urinario es
equívoco, puede confirmar el diagnóstico la prueba oral de carga de cloruro de amonio. En los
pacientes con RTA del tipo 1, conforme empeora la acidosis diseminada con el cloruro de amonio
el pH no disminuye por debajo de 5.5.
Las enfermedades diarreicas crónicas se asocian a acidosis con brecha aniónica normal e
hipopotasiemia; el pH de la orina puede exceder de 5.5 si la producción de amonio es muy
elevada. La brecha aniónica urinaria (Na+ + K+ – Cl–) sirve para calcular la producción renal de
amonio y diferenciar la RTA de las pérdidas digestivas de bicarbonato. En condiciones normales,
la brecha aniónica urinaria es positiva, ya que los aniones no medidos exceden a los cationes no
medidos. Si los valores de amonio en orina son elevados, la concentración urinaria de cloruro
aumenta para compensar la sobrecarga. El catión no medido (sobre todo amonio) excede
entonces al anión no medido y la brecha aniónica en orina se hace negativa. Una brecha aniónica
negativa en la orina durante la acidosis metabólica sugiere una causa extrarrenal de acidosis,
mientras que una brecha aniónica urinaria positiva indica RTA. La brecha aniónica urinaria no
sirve cuando aparecen grandes cantidades de aniones no medidos en la orina, del tipo de
bicarbonato y cuerpos cetónicos.

Tratamiento
El tratamiento estándar son los suplementos alcalinos. Se debe prescribir una cantidad suficiente
de álcalis para compensar la producción metabólica diaria de ácido; en general, se necesitan de
0.5 a 2.0 mmol/kg de peso corporal, repartidos en cuatro o seis tomas al día. El bicarbonato
sódico y la solución de Shohl son tratamientos frecuentes. Si la hipopotasiemia constituye un
problema prolongado se pueden utilizar sales alcalinas de potasio. El citrato no necesita
intervalos de dosificación tan cortos como las sales de bicarbonato, puesto que se metaboliza a
bicarbonato después de su absorción. La RTA incompleta secundaria a hipercalciuria idiopática
se corrige con diuréticos tiazídicos junto con citrato potásico

Rta de tipo 2 (proximal)

La RTA de tipo 2 suele formar parte de un trastorno general de la función del túbulo proximal
que se manifiesta como acidosis hiperclorémica y otros rasgos del síndrome de Fanconi. La
reabsorción de bicarbonato en el túbulo proximal es defectuosa. El túbulo distal recibe grandes
cantidades de bicarbonato que exceden su capacidad de absorción y producen bicarbonaturia, a
pesar de que los valores plasmáticos son normales. A medida que disminuye el bicarbonato
plasmático, el túbulo proximal puede absorber la carga más baja del bicarbonato filtrado, con lo
que el túbulo distal recibe una cantidad normal de este soluto. En ese momento, la nefrona distal
es capaz de acidificar la orina normalmente, de lo que resulta la excreción normal de la
producción metabólica diaria de ácido, pero a expensas de un descenso del bicarbonato sérico.
Son frecuentes la hipofosfatiemia y los valores reducidos de calcitriol, que a veces ocasionan
raquitismo u osteomalacia. También ocurre hipercalciuria, pero la formación de cálculos es rara
porque los valores de citrato en orina son normales o están aumentados ya que la reabsorción
de éste en el túbulo proximal disminuye. La RTA de tipo 2 sin síndrome de Fanconi puede
heredarse como trastorno autosómico dominante o recesivo. Se han informado mutaciones del
cotransportador de H+-HCO3 en algunas familias con la forma autosómica recesiva. La RTA de
tipo 2 puede adquirirse con otras enfermedades o ser secundaria a la administración de fármacos
que inhiben la actividad de la anhidrasa carbónica, como la acetazolamida.
La RTA de tipo 2 se distingue de la de tipo 1 porque se conserva la capacidad de acidificar la orina
durante la acidosis espontánea o inducida por cloruro amónico. La corrección de la acidosis con
bicarbonato induce bicarbonaturia en la RTA de tipo 2, pero no en la de tipo 1. La eliminación
fraccionada de bicarbonato excede de 15% para valores de bicarbonato sérico normales o casi
normales. En la RTA distal, esta cantidad es menor de 10%. Es raro que las concentraciones de
bicarbonato sódico desciendan por debajo de 15 mmol/L en la RTA proximal. La brecha aniónica
urinaria es positiva.
Tratamiento
Los niños deben ser tratados para evitar el retraso del crecimiento. Los preparados alcalinos se
administran en grandes cantidades, de 5 a 15 mmol/kg/ día, porque el bicarbonato se elimina
rápidamente en la orina. Se puede utilizar un diurético tiazídico junto con una dieta hiposódica
para reducir la cantidad necesaria de bicarbonato. Las necesidades de potasio aumentan durante
el tratamiento con sustancias alcalinas a causa de la pérdida renal incrementada de este ion como
consecuencia de la bicarbonaturia.

Rta de tipo 4
En la RTA de tipo 4, también conocida como RTA distal hiperpotasiémica, la secreción de potasio
e hidrogeniones por el túbulo distal es anormal y produce acidosis hiperclorémica con
hiperpotasiemia. La RTA de tipo 4 es una enfermedad adquirida; la mayoría de los enfermos
presentan insuficiencia renal moderada.
Aquéllos con RTA de tipo 4 se distinguen de los enfermos con RTA de tipo 1 por la acidez de la
orina (pH <5.5) durante los períodos de acidosis e hiperpotasiemia. Por su parte, también se
diferencian de los pacientes con RTA de tipo 2 porque la fracción de bicarbonato eliminada es
<10% y las necesidades diarias de ese ion varían entre 1 y 3 mmol/kg de peso corporal al día.
Dada la anomalía en la eliminación de potasio y iones hidrógeno, estos enfermos padecen
disfunción generalizada de la nefrona distal secundaria a producción insuficiente de aldosterona
o a una enfermedad renal intrínseca conocida como resistencia a la aldosterona. La
hiperpotasiemia resultante disminuye la producción de amoníaco en el túbulo proximal, además
de alterar la secreción de protones; todo ello causa la eliminación inadecuada de la carga
protónica metabólica diaria.
Estos enfermos tienen orina ácida, pese a que secretan menos protones, porque no disponen de
suficiente amoníaco para amortiguar los protones del túbulo distal. Si la llegada de sustancias
amortiguadoras a la nefrona distal aumenta, el pH urinario también se eleva, a pesar de la
acidosis persistente.

La RTA del tipo 4 causada por producción inadecuada de aldosterona tiene múltiples etiologías.
El hipoaldosteronismo hiporreninémico es la causa más frecuente de RTA del tipo 4 y suele estar
relacionado con nefropatía diabética.
Las concentraciones plasmáticas de renina y aldosterona son subnormales, incluso durante la
deficiencia de volumen extracelular. Pueden inducir RTA del tipo 4 y reducir la producción de
aldosterona fármacos como IANES, inhibidores de la ACE, trimetoprim y heparina. La RTA de tipo
4 inducida por medicamentos suele observarse en enfermos con insuficiencia renal previa. La
menor producción de aldosterona obedece a una enfermedad suprarrenal, que puede aparecer
de manera aislada o como parte de un proceso más general. En las enfermedades suprarrenales
los valores de renina se encuentran normales o elevados.

Tratamiento
Éste consiste fundamentalmente en disminuir el potasio sérico, porque la acidosis casi siempre
mejora cuando desaparece el bloqueo hiperpotasiémico de la producción de amonio. Todos los
enfermos deben seguir una dieta baja en potasio. Hay que suspender cualquier medicamento
que suprima la producción de aldosterona o bloquee sus efectos. Los suplementos de
mineralocorticoides (0.1 a 0.2 mg/día de fludrocortisona) mejoran la hiperpotasiemia y la
acidosis; sin embargo, los enfermos con resistencia tubular parcial a los mineralocorticoides
precisan dosis más altas. La reposición de mineralocorticoides no resulta apropiada para los
enfermos hipertensos o con antecedentes de insuficiencia cardíaca. En estos casos, un diurético
de asa junto con la ingestión de sodio a discreción suelen favorecer una eliminación adecuada de
potasio. Las resinas de intercambio disminuyen los valores de potasio, pero no suelen tolerarse
en tratamientos prolongados.

Trastornos tubulointersticiales del riñón

Los trastornos tubulointersticiales primarios se caracterizan por anomalías histológicas y

funcionales que afectan los túbulos y el intersticio en mayor medida que los glomérulos y los
vasos renales. La enfermedad tubulointersticial secundaria constituye una secuela de la lesión
glomerular o vascular progresiva. Morfológicamente, las formas agudas de estos trastornos se
caracterizan por edema intersticial, a menudo asociado a infiltración cortical y medular por
células mononucleares y leucocitos polimorfonucleares, así como por zonas segmentarias de
necrosis de las células tubulares. En las formas más crónicas predomina la fibrosis intersticial, las
células inflamatorias son normalmente mononucleares y las anomalías de los túbulos tienden a
ser más extensas, como lo demuestran la atrofia, la dilatación de la luz y el engrosamiento de las
membranas basales del túbulo. Dada la naturaleza inespecífica de la histología, sobre todo de las
enfermedades tubulointersticiales crónicas, las muestras de biopsia rara vez permiten establecer
un diagnóstico específico. También es improbable que el sedimento urinario resulte diagnóstico,
excepto en las formas alérgicas de la enfermedad tubulointersticial aguda, en las que predominan
los eosinófilos en el sedimento urinario.

Principales causas de la enfermedad tubulointersticial del riñón

A menudo, estas alteraciones de la estructura tubular e intersticial se acompañan de defectos de
la función renal. La disfunción del túbulo proximal se manifiesta como un defecto selectivo de la
reabsorción que causahipopotasiemia, aminoaciduria, glucosuria, fosfaturia, uricosuria o
bicarbonaturia (acidosis tubular renal de tipo II o proximal. En conjunto, estos defectos
constituyen el síndrome de Fanconi. La proteinuria, predominantemente de proteínas de bajo
peso molecular, suele ser moderada y raras veces excede de 2 g/día.
Toxinas
Aunque el riñón es vulnerable a la lesión tóxica, la lesión renal producida por diversas
nefrotoxinas suele ser de naturaleza inespecífica y de inicio insidioso. El diagnóstico depende en
gran medida de los antecedentes de exposición a una determinada toxina. Se deben considerar
de manera especial los antecedentes laborales y valorar además la exposición —actual y
remota— a fármacos, en particular antibióticos y analgésicos, así como suplementos dietéticos
o productos de fitoterapia. Resulta crucial reconocer cualquier posible vínculo entre la nefropatía
del paciente y la exposición a una nefrotoxina, ya que, a diferencia de lo que sucede con muchas
otras formas de enfermedad renal, es posible prevenir e incluso corregir la progresión de las
anomalías funcionales y morfológicas asociadas a las nefropatías inducidas por toxinas si se evita
una nueva exposición.

Toxinas exógenas
Nefropatía por analgésicos
Se ha descrito un síndrome clinicopatológico peculiar que afecta a los consumidores masivos de
mezclas de analgésicos que contienen fenacetina junto con ácido acetilsalicílico, paracetamol o
cafeína. Desde el punto de vista morfológico, la nefropatía por analgésicos se caracteriza por
necrosis papilar e inflamación tubulointersticial. En los primeros estadios, el trastorno de la
perfusión de la parte interna de la médula (vasos rectos) induce una reacción inflamatoria
intersticial local y, en última instancia, isquemia, necrosis, fibrosis y calcificación papilares. Se
cree que la vulnerabilidad de las papilas renales a la lesión por fenacetina se vincula con el
establecimiento de un gradiente renal para uno de sus metabolitos, el paracetamol
(acetaminofén), que origina concentraciones papilares diez veces mayores que las de la corteza
renal. El ácido acetilsalicílico contenido en estos compuestos analgésicos contribuye a la lesión
renal al desacoplar la fosforilación oxidativa de las mitocondrias renales e inhibir la síntesis de
prostaglandinas renales, potentes hormonas vasodilatadoras renales endógenas.

Nefropatía por plomo

La intoxicación por plomo a veces causa enfermedad renal tubulointersticial crónica. Los niños
que ingieren de manera repetida pinturas con plomo (pica) pueden padecer de adultos una
enfermedad renal.
Algunos trabajos se caracterizan por exposición importante al plomo, como aquéllos en que se
calientan metales o pinturas a base de plomo a altas temperaturas, por ejemplo en fábricas de
acumuladores eléctricos, fundiciones, depósitos de material reutilizable y campos de tiro. El
alcohol destilado ilegalmente en dispositivos fabricados a partir de radiadores de automóviles
representa otra causa de intoxicación por plomo. La exposición ambiental al plomo, sobre todo
en las regiones industriales, puede alcanzar proporciones suficientes para alterar la función renal.
Los procesos de transporte tubular aumentan la acumulación de plomo en las células renales, en
especial en el túbulo contorneado proximal, con lo que se origina degeneración celular,
tumefacción mitocondrial y cuerpos de inclusión intranucleares eosinófilos ricos en plomo.
Además de degeneración y atrofia tubulares, la nefropatía por plomo se asocia a lesiones
isquémicas del glomérulo, fibrosis de la adventicia de las pequeñas arteriolas renales y focos de
cicatrización cortical. Finalmente, los riñones se atrofian. Puede aumentar la secreción urinaria
de plomo; de los precursores de porfirinas, como ácido aminolevulínico delta y coproporfirina;
y de urubilinógeno. Los pacientes con nefropatía crónica por plomo presentan de manera
característica hiperuricemia como consecuencia de la mayor reabsorción del urato filtrado. La
artritis gotosa aguda (la denominada gota saturnina) se detecta en aproximadamente la mitad
de los pacientes con nefropatía por plomo, en sorprendente contraste con otras formas de
insuficiencia renal crónica en que la gota es rara. La hipertensión constituye otra complicación.
Por consiguiente, es necesario tener en cuenta el diagnóstico de intoxicación aguda por plomo
en el caso de cualquier paciente con insuficiencia renal lentamente progresiva, riñones atróficos,
gota e hipertensión. Casi nunca se encuentran signos de intoxicación aguda por plomo (cólico
abdominal, anemia, neuropatía periférica y encefalopatía).
Se sospechará el diagnóstico ante una concentración sérica elevada de plomo. No obstante, dado
que estas cifras no siempre se elevan, ni siquiera en presencia de una sobrecarga total tóxica, la
cuantificación de la eliminación de plomo tras infundir el agente quelante edetato disódico
cálcico representa un indicador más fiable de la exposición grave a plomo. Aunque por lo general
la eliminación urinaria de más de 0.6 mg/día de plomo se considera indicativa de intoxicación,
algunos datos recientes sugieren que basta con una cantidad de 0.15 a 0.6 mg/ día para provocar
pérdida progresiva de la función renal.
Tratamiento
El tratamiento consiste en apartar al paciente de la fuente de exposición y aumentar la
eliminación de plomo con un agente quelante como el edetato
disódico cálcico.
Litio
El empleo de sales de litio para tratar el trastorno bipolar se acompaña de nefropatía
tubulointersticial crónica, por lo general manifiesta como desarrollo insidioso de insuficiencia
renal crónica. Es frecuente la diabetes insípida nefrógena, que puede ocurrir de manera aislada
o como acompañante de insuficiencia renal. Se manifiesta como poliuria y polidipsia y se debe a
regulación decreciente inducida por el litio en los canales de agua controlados por vasopresina
que se encuentran en el conducto colector. Puede ocurrir proteinuria leve. El dato predominante
en la biopsia renal es atrofia tubular con fibrosis intersticial fuera de proporción con la magnitud
de la enfermedad glomerular o vascular. Son frecuentes los quistes tubulares y puede observarse
glomeruloesclerosis segmentaria focal concomitante.
Reflujo vesicoureteral
Cuando se altera el funcionamiento de la unión vesicoureteral, la orina puede volver a los
uréteres debido a la elevada presión
intravesical que se origina al orinar. Clínicamente suele detectarse reflujo en las radiografías
miccional y posmiccional obtenidas en el curso de una pielografí intravenosa, aunque para
establecer el diagnóstico definitivo se precisa una cistouretrografía. A veces, una infección de la
vejiga asciende por las vías urinarias hasta los riñones a través de esfínteres ureterovesicales
defectuosos.
Así, no debe extrañar que entre los pacientes con infecciones agudas o crónicas de las vías
urinarias se descubra a menudo reflujo. Conforme se acentúa el reflujo (es decir, se dilatan los
uréteres y la pelvis) suele producirse una lesión renal progresiva, y aunque a veces persiste una
infección activa, se duda que ésta contribuya a la nefroesclerosis de la nefropatía por reflujo. A
menudo se detectan proteinuria notable y lesiones glomerulares similares a las de la
glomeruloesclerosis focal idiopática junto con lesiones de la enfermedad tubulointersticial
crónica. La corrección quirúrgica del reflujo sólo resulta necesaria en los grados más graves, dado
que la lesión renal se relaciona con la magnitud de aquél. Por supuesto, si ya existe
glomeruloesclerosis extensa, la reparación urológica no está justificada.