FISIOPATOLOGA. Blanes JI., Lluch I., Morillas C., Nogueira JM., Hernndez A.
CAPTULO II
FISIOPATOLOGA
Blanes JI., Lluch I., Morillas C., Nogueira JM., Hernndez A.
1.- Introduccin
2.- Neuropata
3.- Macroangiopata
4.- Infeccin
1.- INTRODUCCIN
El Grupo de Consenso sobre Pie Diabtico de
la Sociedad Espaola de Angiologa y Ciruga
Vascular propone definirlo como "una alteracin
clnica de base etiopatognica neuroptica indu-
cida por la hiperglicemia mantenida, en la que con
o sin coexistencia de isquemia, y previo desenca-
denante traumtico, se produce la lesin y/o ulce-
racin del pie".
Dicho Consenso establece que el conocimiento
de la fisiopatologa del pie diabtico (PD) es esen-
cial para obtener resultados no tan slo eficaces,
sino tambin eficientes en su prevencin y trata-
miento.
Cuando un enfermo diabtico desarrolla una
lcera en el pie, sta tiene en principio limitadas
probabilidades de cicatrizar con facilidad; ms de
infectarse y que esta infeccin difunda y que, con
relativa facilidad, conduzca a una gangrena que
suponga finalmente la amputacin.
En la fisiopatologa del PD existen tres factores
fundamentales: la neuropata, la isquemia y la infec-
cin.
La Neuropata predispone a los microtrauma-
tismos inadvertidos. La isquemia es secundaria a
las lesiones arterioesclerticas. Desde el punto de
vista fisiopatolgico, la ateromatosis arterial en el
enfermo diabtico no presenta elementos diferen-
ciables con respecto al no diabtico, pero s una
determinada mayor prevalencia en sus morfologa
y topografa: frecuentemente las lesiones son multi-
segmentarias y afectan al sector fmoro-poplteo y
tibio-peroneo de forma bilateral. El tercer factor, la
infeccin, es secundaria a las alteraciones inmuno-
lgicas y a la situacin de isquemia descrita.
2.- NEUROPATA
El Grupo de Estudio de la Diabetes Mellitus
(DM) de la Organizacin Mundial de la Salud, en
su tercer informe tcnico, considera la neuropata
como "la complicacin ms frecuente de la enfer-
medad".
19
Sin embargo, a pesar de su frecuencia y de su
importancia, la neuropata es, de todos los aspectos
degenerativos de la diabetes, probablemente la
menos conocida y la peor estudiada.
Es difcil determinar con exactitud, como se ha
mencionado en el Captulo I, la incidencia y la
prevalencia de la neuropata diabtica (ND), ya que
varan en funcin del criterio seguido para su defi-
nicin y el mtodo empleado para su exploracin.
Por ello no debe sorprender la disparidad de las
cifras de prevalencia existentes en la literatura, y
que oscilan entre el 0% y el 93% .
Los signos y sntomas de ND son manifestados
por el enfermo diabtico nicamente en el 10%-
15% de todos los casos y, por tanto, las cifras ms
bajas de prevalencia se obtienen cuando el estudio
se realiza exclusivamente con los datos de la anam-
nesis clnica.
Sin embargo, la disminucin de la velocidad de
conduccin nerviosa es evidenciable en el 70-80%
de los enfermos diabticos incluso antes de que
aparezcan los sntomas y signos clnicamente mani-
fiestos. Con una evolucin de veinticinco aos de
 TRATADO DE PIE DIABTICO

Tabla I
Esquema de la fisiopatologa de la neuropata diabtica

Otros mecanismos Glicosilacin

inmunes y genticos no enzimtica

Transporte Atrofia
Patologa capilar Hipoxia endoneuronal
axonal axonal

Resistencia vascular
Sntesis mielina
endoneuronal

Flujo sanguneo en Velocidad conduccin

Hiperglucemia
nervio nerviosa

Glucosa, fructosa ATPasa Na+/K+

en nervio del nervio
20

Sorbitol
en nervio

Mioinositol
en nervio

la DM, ms del 50% de stos presentan signos
clnicos de ND.
Diversos autores estiman que cuatro de cada diez
enfermos diabticos presentan algn tipo de altera-
cin neurolgica en el momento del diagnstico de la
DM, alteracin que ha podido correlacionarse con el
grado de control metablico de la hiperglucemia y
con los aos de evolucin de la DM.
de los procesos fisiopatolgicos que intervienen
en el desarrollo de la ND, el metablico es el
inicial; el vascular funcional interviene a conti-
nuacin y, finalmente, la microangiopata se halla
implicada en perodos evolutivos ms avanzados
(Tabla I).
Alteraciones metablicas

Datos procedentes de la experimentacin Las principales anormalidades metablicas

bsica y clnica sugieren que, en la secuencia evidenciadas son:
 FISIOPATOLOGA. Blanes JI., Lluch I., Morillas C., Nogueira JM., Hernndez A.
a).- Acumulacin de sorbitol
Se ha implicado la ND con la va metablica
del sorbitol y la formacin de polioles, al igual que
se ha localizado en la catarata diabtica.
La enzima aldosa-reductasa convierte de forma
irreversible la glucosa en sorbitol.
Una segunda enzima, el sorbitol-deshidrogenasa,
interviene en la formacin de la fructosa a partir
del sorbitol.
La aldosa-reductasa est presente en todos los
tejidos donde se produce lesin en la DM: el cris-
talino, los pericitos de los capilares retinianos, el
rin, el endotelio vascular, y las clulas de Schwann
de los nervios perifricos.
El proceso por el cual el sorbitol acumulado
tiene capacidad para generar lesin no queda total-
mente aclarado, si bien una posibilidad estudiada
es la produccin de edema intraneural en relacin
a la presin onctica que genera el poliol, y que
secundariamente repercutira en la lesin progre-
siva de la clula de Schwann y en su desmieliniza-
cin segmentaria.
Estudios recientes establecen que el mioinositol
polialcohol cclico de seis carbonos, que se
encuentra en conentraciones cinco veces superiores
en el nervio que en el plasma se depleciona en
los nervios del enfermo diabtico, siendo este efecto
parcialmente normalizado con el tratamiento insu-
lnico.
La disminucin en la velocidad de conduccin del
nervio est relacionada con el contenido de mioino-
sitol, y en la DM experimental y utilizando inhibi-
dores de la aldosa-reductasa, se logra recuperar los
niveles de mioinositol, hecho que indicara que el
aumento del sorbitol promueve la deplecin del mismo.
La disminucin de fosfoinositoles altera el nivel
intracelular de diacilglicerol y, secundarimente, se
ve afectada la bomba de Na/K ATPasa, mecanismo
imprescindible en la conduccin neurolgica.
La protein-kinasa, enzima que regula la bomba
de Na/K ATPasa, y que es estimulada por el diacil-
glicerol, se encuentra disminuida por la alteracin
de los fosfoinositoles, y ello contribuye a la anomala
funcional de la clula nerviosa.
Adems de la va de los polioles, deben tenerse
en cuenta otros fenmenos que se encuentran en la
base de la microangiopata tales como la glucosi-
lacin no enzimtica de las protenas y la glucosi-
lacin de la mielina, con desestructuracin de las
protenas de la clula de Schwann.
La va del sorbitol o poliol es una va alterna-
tiva del metabolismo de la glucosa. La conversin
de glucosa a glucosa-6-fosfato es dependiente del
nivel plasmtico de insulina, mientras que la gene-
racin de sorbitol es independiente del mismo y
depende nicamente de la concentracin disponible
de glucosa no fosforilada.
Cuando est aumentada, como sucede en la DM,
la va del poliol se activa y como consecuencia se
produce un acmulo de sorbitol y fructosa en
diversos tejidos.
Sin embargo, el mecanismo por el cual el
acmulo de sorbitol puede producir dao tisular
persiste actualmente como punto de discusin.
Se ha argumentado que la acumulacin de
sorbitol y fructosa en las clulas nerviosas dara
lugar a edematizacin y disfuncin celular, bien por 21
efecto txico directo, bien por efecto osmtico. Sin
embargo, las concentraciones de sorbitol en los
nervios de los enfermos diabticos son micromo-
lares, excesivamente bajas para que sean osmti-
camente significativas. Y, aunque no se cuestiona
la presencia de un aumento de sorbitol fructosa en
relacin directa con el grado de neuropata, parece
ms probable que sean otras alteraciones metab-
licas secundarias a la activacin de la va del poliol
las responsables de la neuropata perifrica.
b).- Dficit de mioinositol
El mioinositol es un polialcohol cclico estruc-
turalmente parecido a la glucosa.
En la DM sus valores plasmticos y su concen-
tracin en el citoplasma de las clulas nerviosas se
hallan disminuidos, y se normalizan con posterio-
ridad a la administracin de insulina.
El elevado nivel plasmtico de glucosa existente
en la DM comporta que sta atraviese fcilmente
la membrana de las clulas nerviosas, y que stas
la utilizan como sustrato energtico, inhibiendo de
 TRATADO DE PIE DIABTICO
forma competitiva el transporte de mioinositol y
reduciendo sus niveles tisulares. Paralelamente, la
acumulacin de sorbitol impide tambin el paso de
mioinositol al interior celular.
El mioinositol es el eslabn de unin de un ciclo
que controla los niveles intraneurales de la acti-
vidad ATP-asa del Na y de K y, por tanto, la velo-
cidad de conduccin nerviosa.
c).- Disminucin de la actividad ATP-asa de la
membrana
El descenso de la actividad ATP-asa est rela-
cionado con las alteraciones funcionales y con los
cambios estructurales que de forma precoz se
producen en las estructuras nerviosas en la DM.
El mioinositol parece ser el nexo de unin del
ciclo que controla los niveles intraneurales de la
actividad ATPasa Na+/K+. Cuando en el enfermo
diabtico se utilizan los inhibidores de la aldosa
reductasa se observa la disminucin del contenido
de mioinositol y de la actividad de la ATP-asa, mejo-
rando la disfuncin nerviosa e incrementando la
22
regeneracin de las fibras nerviosas.
Todo ello sustenta el criterio de la existencia de
una interrelacin entre la va del sorbitol proba-
blemente de baja trascendencia metablica en condi-
ciones de normoglucemia pero que se
activa en las de hiperglucemia, el dficit de mioi-
nositol y la disminucin en la actividad ATP-asa de
membrana, conduciendo todas estas circunstancias
al deterioro de la funcin nerviosa.
d).- Glicosilacin no enzimtica de las protenas
Una de las consecuencias de mayor trascen-
dencia metablica que comporta la hiperglucemia
mantenida es la glicosilacin no enzimtica de las
protenas, hecho bien conocido en la DM, y que
afecta a todas las protenas del organismo. Entre
ellas, la mielina, la tubulina y otras, de la clula
nerviosa, alterndola funcionalmente, lo que contri-
buye al desarrollo de la neuropata.
Se ha observado adems que la mielina glico-
silada es reconocida por determinados macrfagos
que presentan receptores especficos para la mielina
modificada. sta es incorporada en su interior
mediante un fenmeno de endocitosis. La desmie-
linizacin segmentaria probablemente sea la conse-
cuencia de este proceso.
De igual modo se ha evidenciado que la glico-
silacin est relacionada con alteraciones de la
sntesis proteica, que afecta a las protenas de la
clula de Schwann, la mielina y otras protenas
nerviosas bsicas. Hecho que explica su reduccin
en la estructura del nervio perifrico en la DM.
Finalmente, un incremento en la degradacin
proteica de la mielina, relacionada con la glicosi-
lacin, podra tambin estar igualmente involucrado.
Alteraciones vasculares
El posible papel que tiene la enfermedad vascular
en la patogenia de la ND es un tema de controversia.
Se ha mantenido durante muchos aos el
concepto de que la lesin nerviosa en la DM
consista en un fenmeno secundario a la microan-
giopata. No obstante, este concepto ha sido cues-
tionado por estudios recientes, al no poderse eviden-
ciar una relacin causal entre la afectacin de los
vasos del perineuro y el desarrollo de la polineu-
ropata.
Sin embargo, existen ciertas observaciones que
mantienen abierta la teora de la microangiopata
como factor causante de la lesin neuronal.
Algunos autores han demostrado oclusiones
vasculares e infartos de las estructuras neurales en
la ND y alteraciones estructurales y funcionales en
los capilares del endoneuro en estudios frente a
personas no diabticas como grupo control. Se ha
especulado sobre si estas alteraciones estructurales
pueden ser debidas a un aumento en la permeabi-
lidad capilar, que induzca a un efecto txico en la
funcin y morfologa de la clula. Sin embargo,
estudios realizados en animales de experimentacin
indican que la barrera perineural est intacta.
Por otra parte, parece incierto que las lesiones
vasculares estn involucradas en la patogenia de la
ND de tipo autonmico. Algunos investigadores
han evidenciado cambios microvasculares en los
ganglios y nervios autonnomos perifricos, aunque
otros autores no han podido confirmar tales
cambios.
 FISIOPATOLOGA. Blanes JI., Lluch I., Morillas C., Nogueira JM., Hernndez A.
Parece probable que la neuropata autonmica,
especialmente cuando se asocia a neuropata som-
tica, es fundamentalmente el resultado de altera-
ciones metablicas generalizadas, con factores
vasculares que probablemente contribuyen a la
expresin final en ciertos casos.
Otros factores
a).- Autoinmunes
Aunque no hay evidencias directas de una etio-
loga autoinmune en la ND, se han objetivado una
serie de hallazgos que parecen involucrarla.
En estudios necrpsicos de enfermos diabticos
con sintomatologa de neuropata autnoma, se ha
demostrado la presencia de infiltrados inflamatorios
adyacentes a los nervios y ganglios autnomos. Tambin
se ha demostrado un aumento en el nmero de linfo-
citos T activados en enfermos con neuropata aut-
noma cardiovascular, y anticuerpos rgano-especficos
fijadores del complemento dirigidos contra los ganglios
simpticos en el suero de enfermos con DM tipo I.
Por ltimo, algunos estudios han mostrado
asociacin entre la neuropata autnoma y otras
enfermedades autoinmunes. Sin embargo, no est
claramente establecido el papel que puedan desem-
pear los mecanismos inmunolgicos descritos en
la etiopatogenia de la ND.
b).- Herencia
Existen autores que argumentan la teora de que
las lesiones neurolgicas en el enfermo diabtico
tienen una base gentica y que son de aparicin y
curso independientes con respecto a los niveles de
glucosa plasmtica y/o el dficit insulnico. En
consecuencia, pueden preceder a cualquiera de las
alteraciones metablicas.
En funcin de esta argumentacin, el enfermo
diabtico estara predispuesto genticamente a
presentar o no presentes complicaciones, con inde-
pendencia del grado de control metablico y de los
aos de evolucin de la diabetes.
El mecanismo por el cual estos factores inter-
vienen en el desarrollo de la ND es desconocido y
se sugiere que los de tipo autoinmune contribuyen
al desarrollo de esta complicacin en determinados
enfermos.
No obstante, un aspecto definitivamente demos-
trado, a partir de las conclusiones del Diabetes
Control and Complications Trial estudio pros-
pectivo con seguimiento ms largo realizado en
pacientes con DM tipo I, es que el factor respon-
sable directo de las complicaciones de la DM es la
hiperglucemia crnica y mantenida, y que su estricto
control influye significativamente en la aparicin y
progresin de las complicaciones tardas.
Anatoma patolgica de la
neuropata diabtica
Las lesiones fundamentales observadas en la
estructura nerviosa en el curso de la ND son la
desmielinizacin, la degeneracin axonal, y la hiper-
plasia e hipertrofia de las clulas de Schwann, fen-
meno este ltimo probablemente de tipo compen-
satorio.
Otra lesin con menor frecuencia observada es
el edema endoneural, secundario al acmulo de 23
polioles, y cuyo efecto aparece an como desco-
nocido.
En el sistema nervioso autnomo se ha obser-
vado el alargamiento y degeneracin de los ganglios
simpticos y una alteracin similar tambin se ha
observado en las neuronas post-ganglionares.
Existe disminucin de la densidad de las fibras
nerviosas y desmielinizacin segmentaria, que es
parcialmente reversible, al contrario que la axonal,
que no lo es.
3.- MACROANGIOPATA DIABTICA
Ya se ha indicado que la DM es un factor de
desarrollo de arterioesclerosis, cuyo riego incre-
menta de forma importante. Entre un 75% y un 80%
de los enfermos diabticos mueren por complica-
ciones cardacas, vasculares viscerales, de las extre-
midades o cerebrales.
En la DM, como se ha indicado en el Captu-
lo I, la isquemia de los miembros inferiores es alta-
mente prevalente, afectando a uno de cada cuatro
 TRATADO DE PIE DIABTICO
enfermos. De hecho, la DM es la causa ms impor-
tante de amputaciones del miembro inferior de
origen no traumtico, especialmente si a la isquemia
se asocia la ND.
La lesin ateromatosa que aparece en los
pacientes diabticos se desarrolla de forma ms
rpida, precoz y extensa que la que se presenta en
el resto de la poblacin.
Sin embargo, la anatoma patolgica del
proceso ateromatoso es idntica en ambas pobla-
ciones (Figura 1).
La patogenia de la arteriopata de las extremi-
dades inferiores parece estar estrechamente rela-
cionada con determinados factores de riesgo tales
como el tabaquismo y la hipertensin arterial, ms
que con la dislipemia, que generalmente es ms
prevalente en la arteriopata coronaria.
El proceso atergeno se inicia con la retencin
de lipoprotenas en el espacio subendotelial, y su
posterior modificacin por procesos fundamen-
talmente oxidativos.
24 Las lipoprotenas oxidadas actan, con respecto
a los monocitos, como sustancias citotxicas y
quimiotxicas. Con posterioridad a este proceso,
son fagocitadas por stos, que progresivamente se
transforman en clulas espumosas liberando cito-
Figura 1. Pieza quirrgica procedente de endarteriectoma
del sector femoral de un enfermo diabtico, en la que se
observan lesiones estenosantes politpicas y extensas con
trombo mural.
cinas que inducen a su adhesin y a la modifica-
cin y proliferacin de las clulas musculares lisas
de la pared arterial.
El acmulo de los depsitos lipdicos da lugar
a la formacin de la estra grasa, que puede consi-
derarse como la fase inicial y tambin reversible en
la formacin de la placa de ateroma.
El progresivo depsito de lpidos y la acumula-
cin celular condicionan su evolucin, que se carac-
teriza, desde un punto de vista morfolgico, por el
acmulo de lpidos en su centro core lipdico,
detritus celulares y calcio, recubierto por una capa
fibrosa integrada por colgeno, fibras musculares
lisas, macrfagos y linfocitos.
Las razones del mayor riesgo de arterioescle-
rosis en la DM no se han dilucidado completa-
mente, aunque se conoce que sta influye en las
diferentes etapas del proceso ateromatoso, no slo
por la hiperglucemia, sino por una serie de altera-
ciones en los diferentes factores que contribuyen al
desarrollo de la placa de atreroma.
La fisiopatologa del proceso arterioesclertico
puede explicarse slo parcialmente por las anormali-
dades de los lpidos plasmticos inducidas por la DM.
Se ha comprobado que para niveles similares de coles-
terol, la incidencia de cardiopata coronaria es signifi-
cativamente superior en los enfermos diabticos, en
comparacin con la poblacin no diabtica.
Por consiguiente, adems de las alteraciones lip-
dicas, se han investigado otros factores que puedan
explicar el diferencial exceso de morbilidad y morta-
lidad vascular en la DM.
Pasamos a comentar, como los ms importantes,
las alteraciones lipdicas, de las hemostasia, el hiper-
insulinismo asociado a situaciones de resistencia a
la insulina y la glucosilacin de protenas.
a)- Alteraciones lipdicas
La alteracin de las lipopoprotenas se ha referen-
ciado como uno de los factores ms importantes,
aunque no sea el nico, en el desarrollo de la atero-
gnesis en los enfermos diabticos. Las alteraciones
lipdicas en la DM tienen una prevalencia de dos o
tres veces superior a la encontrada en la poblacin
general.
 FISIOPATOLOGA. Blanes JI., Lluch I., Morillas C., Nogueira JM., Hernndez A.

Tabla II
Alteraciones lipdicas en la diabetes mellitus
(AGL, acidos grasos libres; VLDL, lipoproteinas de muy baja densidad; Tgs, triglicridos; HDL,
lipoprotenas de alta densidad; LDL, lipoprotenas de baja densidad)

DIABETES MELLITUS

Actividad lipasa
Resistencia insulnica
heptica

Glucemia AGL

VLDL

TGs Patrn B LDL HDL 25

Fenotipo lipoproteico ateromatoso

Las concentraciones de las diferentes fracciones
lipoproteicas en la DM son extremadamente varia-
bles y son dependientes del tipo de DM, del grado
de control metablico y de los numerosos factores
asociados capaces de influir en el metabolismo lip-
dico.
Las alteraciones ms frecuentes son: el aumento
del nivel plasmtico de los triglicridos, secundario
al incremento de las lipoprotenas de muy baja
densidad (VLDL) y la disminucin de las lipopro-
tenas de alta densidad (HDL).
El aumento de los triglicridos es debido a una
mayor sntesis heptica de las VLDL, secundaria
al aumento de la oferta de sustratos en el hgado,
principalmente cidos grasos libres (AGL) y glucosa.
Esta situacin es debida a la resistencia a la accin
de la insulina, que da lugar a hiperglicemia e incre-
mento de la liplisis y, por tanto, a la liberacin de
AGL.
Por otro lado, la falta de accin insulnica dismi-
nuye la actividad de la enzima lipoproteinlipasa
(LPL), lo que impide el aclaramiento plasmtico
normalizado de estas partculas.

A estos cambios de ndole cuantitativa se suelen El descenso de las HDL-colesterol es especial-

asociar alteraciones en la composicin de las dife- mente importante en la DM tipo II, en la que se
rentes lipoprotenas, especialmente de las de baja encuentran reducciones de entre el 10% y el 20%.
densidad (LDL). Este proceso es debido a la disminucin de su
 TRATADO DE PIE DIABTICO
sntesis y al catabolismo acelerado por el aumento
de la actividad de la lipasa heptica.
Actualmente conocemos, por diversos estudios
epidemiolgicos, que la asociacin de la hipertri-
gliceridemia con el descenso del HDL-colesterol,
ya sea ste expresado en valores absolutos o en rela-
cin al LDL colesterol ndice atergeno (PAI-1). Este estado de trombofilia se ve favore-
LDLc/HDLc > 5, constituye un potente factor de
riesgo coronario, mucho ms importante que cuando
estas alteraciones se presentan por separado.
Adems de las anteriores, tambin podemos
encontrar alteraciones en las LDL colesterol. La
subclase de LDL pequeas y densas (patrn B) es
particularmente atergeno ya que es una forma ms
susceptible a la oxidacin.
Se ha demostrado que el aumento de la preva-
lencia del patrn B de las LDL se asocia con el de
triglicridos y con el descenso de HDL colesterol.
A esta asociacin se la ha denominado fenotipo lipo-
proteico atergeno (Tabla II).
Otro aspecto a considerar en la DM es la
26 hiperlipemia posprandial. Se ha postulado que
este perodo es especialmente "atergeno" debido
a que los quilomicrones intestinales, y sobre todo
sus remanentes, contribuyen a este proceso de
forma similar a como lo hacen las partculas
LDL. Los quilomicrones representan un mayor
substrato de accin para la LDL comparados con
las VLDL. Sin embargo, una acumulacin de
estas ltimas da como resultado una hiperqui-
lomicronemia. Debido a esto, los enfermos diab-
ticos que asocian hipertrigliceridemia presentan
hiperlipemia posprandial con descenso del acla-
ramiento de los quilomicrones.
b).- Alteraciones de la hemostasia
Se han demostrado mltiples alteraciones de la
hemostasia en los enfermos diabticos.
Es conocido el aumento del nivel plasmtico de
fibringeno, que en la actualidad se considera un
potente factor de riesgo cardiovascular indepen-
diente, ya que contribuye directamente al proceso
arteriosclertico. Se ha demostrado incluso su efecto
sinrgico con las lipoprotenas de baja densidad en
el desarrollo de la arteriosclerosis.
La DM tambin incrementa la tendencia a la
trombosis, especialmente por aumento de la agre-
gabilidad plaquetaria as como de determinados
factores de la coagulacin, como el VIII y el X.
Adicionalmente, se produce un aumento del
factor inhibidor de la actividad del plasmingeno
cido por el incremento de los niveles de triglic-
ridos y de lipoprotena (a) Lp(a).
La hiperglucemia ejerce cierta influencia sobre
el metabolismo de las prostaglandinas. As, la
produccin por las clulas endoteliales de la pros-
taglandina I2 (PGI2) est disminuida en los enfermos
diabticos, lo que conduce a un estado de trombo-
filia y de contractilidad arterial, debido a los efectos
de inhibicin de la agregacin plaquetaria y a la
potente accin vasodilatadora de la PGI2.
c).- Resistencia a la insulina: hiperinsulinismo
El efecto bioqumico de "resistencia a la insu-
lina" puede definirse como "la ausencia de una
respuesta normal a la hormona en los tejidos peri-
fricos, especialmente del aclaramiento de la glucosa
plasmtica".
Esta situacin se observa fundamentalmente a
nivel del tejido muscular, donde las vas oxidativas
y no oxidativas del metabolismo de la glucosa se
encuentran alteradas.
Tambin se aprecia a nivel heptico, donde la
accin supresora de la insulina sobre la produccin
heptica de glucosa la neoglucogensis funda-
mentalmente aparece disminuida.
La expresin ms inmediata de la resistencia a
la insulina es el incremento de los niveles perif-
ricos de esta hormona o hiperinsulinismo, que repre-
senta una adaptacin o compensacin a la menor
sensibilidad tisular a la misma. Esta situacin de
hiperinsulinismo compensador puede ser compa-
tible con un estado clnico relativamente asinto-
mtico pero tambin con alteraciones bioqumicas
que hacen al individuo especialmente sensible al
desarrollo del proceso arterioesclertico.
Numerosos estudios apoyan la idea de que la
resistencia a la insulina es el comn denominador
de una serie de alteraciones que se asocian frecuente-
 FISIOPATOLOGA. Blanes JI., Lluch I., Morillas C., Nogueira JM., Hernndez A.
mente en la prctica y que constituyen el llamado
"sndrome X" o sndrome plurimetablico,
consistente en la asociacin de obesidad centrpeta
androide, hipertensin arterial, intolerancia a
la glucosa o DM tipo II, hipertrigliceridemia y
descenso del colesterol HDL. La sospecha de que
la insulina pueda verse envuelta en el desarrollo del
proceso arteriosclertico procede de la observacin
de que existen niveles elevados de esta hormona en
enfermos con cardiopata isqumica.
En la actualidad existen datos suficientes para
considerar el hiperinsulinismo como factor inde-
pendiente de riesgo cardiovascular. Segn el Paris
Prospective Study, realizado en una serie superior
a los siete mil individuos, podemos considerar situa-
ciones de hiperinsulinismo a partir de valores plas-
mticos de insulina superiores a 16 U/mL en situa-
cin basal y superiores a 63 U/mL a las dos horas
de una sobrecarga oral de glucosa. Con estos crite-
rios, que afectan casi al 20 % de la poblacin, el
riesgo cardiovascular se multiplica por 1,6.
Al plantearnos la relacin entre hiperinsulinismo
y arteriosclerosis, debemos considerar la accin
directa de la insulina sobre la pared arterial y aque-
llos mecanismos que, mediados por la hormona,
influyen en la fisiopatologa de la placa de ateroma,
tales como las alteraciones de las lipoprotenas y
de la presin arterial. Se ha demostrado que la insu-
lina favorece la proliferacin de las clulas muscu-
lares lisas parietales, probablemente por una reac-
cin cruzada con el receptor del factor de
crecimiento semejante a la insulina IGF-I,
mediante un fenmeno de "especificidad
desbordada". Tambin se consideran como efectos
de la insulina a este nivel el incremento de tejido
conectivo y la disminucin de la sntesis de pros-
taciclina.
Ha sido descrita la relacin entre resistencia a
la insulina e hipertensin arterial, tanto en enfermos
hipertensos sin otra anomala metablica como en
aquellos con intolerancia a la glucosa o diabticos.
Existen adems estudios que demuestran cmo
en situacin de hiperinsulinismo se incrementa la
presin arterial por diferentes mecanismos, entre
los que destacan el aumento de la reabsorcin de
sodio en el tbulo renal el incremento de la acti-
vidad simptica y el descenso de la actividad
ATPasa-Na+, K+ y de la ATPasa-Ca2+, lo que da
lugar al cambio electroltico del medio celular,
situacin que favorece el incremento intracelular
de Na+ y Ca2+.
En situaciones de resistencia a la insulina tambin
se ha comprobado un incremento en el intercambio
sodio-litio y Na+ / H+ a nivel eritrocitario. Este hecho,
en conjuncin al anteriomente comentado, dara
lugar a un aumento de la contractilidad de las clulas
musculares lisas con el consiguiente aumento de la
resistencia vascular perifrica.
d.).-Fenmenos de glucosilacin de protenas
La glucosilacin proteica consiste en la reac-
cin no enzimtica entre un glcido y el grupo N-
terminal de la cadena polipptidica. Esta reaccin
produce una aldimina inestable base de Schiff
que experimenta posteriormente un reordenamiento
molecular lento que la transforma en un compuesto
estable cetoamina, fructosamina o compuesto de
Amadori.
El aumento de la concentracin de glucosa
guarda una relacin directa con el incremento del
compuesto de Amadori, el cual puede seguir tres
vas metablicas: tranformarse nuevamente en almi- 27
dina mediante un proceso de reaccin lenta; en los
denominados productos avanzados de glicosilacin
(PAG) bien, degradarse.
Los PAG son compuestos estables y su forma-
cin constituye un proceso irreversible. Se depo-
sitan en diferentes tejidos, especialmente en la pared
arterial, donde van generando una lesin que evolu-
cionar de forma independiente de los niveles de
glucemia que puedan ser alcanzados. En la fisio-
patologa del proceso ateromatoso, la glucosilacin
no enzimtica interviene a diferentes niveles.
De hecho, estos fenmenos dan lugar a modifi-
caciones de las lipoprotenas, de los factores de
coagulacin, de las enzimas, del colgeno y del
DNA, as como a la generacin de radicales libres.
La glucosilacin del colgeno, mediante un
proceso de unin covalente con las lipoprotenas,
aumenta el grado de rigidez parietal y disminuye
la accin de la colagenasa.
La unin de las LDL al colgeno glucosilado
dar lugar a su atrapamiento en la capa ntima
de la pared arterial, que de esta forma presenta
 TRATADO DE PIE DIABTICO
una mayor susceptibilidad a los procesos oxida-
tivos.
Se han demostrado receptores especficos para
los PAG en los macrfagos y en clulas endote-
liales. Cuando interactan con estos receptores celu-
lares, se generan mecanismos que producen secre-
cin del factor de necrosis tumoral TNF ; de
interleucina-1 IL-1 ; del factor de crecimiento
derivado de las plaquetas PDGF; y del factor
de crecimiento semejante a la insulina I IGF-1.
Estos factores implican un incremento de la
sntesis proteica, con el consiguiente aumento de la
matriz vascular y proliferacin celular. Otra accin
importante de los PAG es su probable interaccin
con los grupos amino de los cidos nucleicos. El
incremento de la formacin de complejos PAG-
DNA se asocia con mutaciones que potencialmente
pueden condicionar alteraciones de la expresin
gnica, y manifestarse con un incremento de la
misma en los genes tranformadores a nivel de las
placas de ateroma en las arterias coronarias.
4.- INFECCIN
28
El desarrollo de infecciones en el PD es multi-
factorial.
A la predisposicin de los enfermos diabticos
a desarrollar lceras de causa neuroptica y a la
propia macroangioptica, se asocia, como conse-
cuencia de las alteraciones metablicas, la altera-
cin de la flora microbiana "fisiolgica" de origen
endgeno y el descenso en la eficacia de los meca-
nismos de resistencia a la infeccin.
a).- Alteraciones de la flora microbiana
La neuropata autonmica condiciona una
prdida de las funciones vasomotoras y del reflejo
de sudoracin a nivel del pie. Como consecuencia
directa, provoca la sequedad de la piel y la apari-
cin de grietas que, asociadas a la disminucin del
flujo sanguneo en los capilares nutritivos, secun-
daria a la apertura de los shunts arterio-venosos,
hacen que el pie en la DM constituya un potencial
e importante punto de inicio de infecciones.
La flora implicada en las infecciones del PD es
la habitual de la superficie cutnea en otras locali-
zaciones: Staphylococcus coagulasa negativo, cocos
gram-positivos y difterioides.
Por otra parte, los enfermos diabticos mayores
de sesenta y cinco aos estn colonizados con mayor
frecuencia por bacilos gram-negativos, levaduras y,
en menor medida y de forma ocasional, por algunos
hongos filamentosos.
Diferentes estudios microbiolgicos de la flora de
la piel demuestran que es compleja y cambiante, presen-
tando variaciones en funcin del rea anatmica.
En este sentido, es el entorno el que predispone
a los distintos tipos de colonizacin bacteriana. En
las zonas secas, la flora es limitada 1.000 bacte-
rias/cm2 debido a las condiciones fsico-qumicas
de la superficie de la piel.
En zonas hmedas se promueve el crecimiento
fngico y bacteriano, tanto en densidad como en
variedad.
La etiologa en las lceras infectadas en el pie
suele ser polimicrobiana y los microorganismos que
con mayor frecuencia las infectan son los bacilos
gram-negativos; aerobios y anaerobios facultativos
E. coli, Proteus, Klebsiella, las Pseudomonas
y la flora anaerobia Peptoestreptococcus y
Bacterioides.
Los enfermos diabticos pueden tener un riesgo
incrementado de colonizacin por dermatfitos,
especialmente en los espacios interdigitales. Las
dermatofitosis interdigitales constituyen un factor
de primer orden predisponente en la DM para el
desarrollo de infecciones complicadas. La presencia
de fisuras epidrmicas y erosiones crean una impor-
tante facilidad de infeccin para bacterias pigenas.
b).- Disminucin de los mecanismos de defensa
Los enfermos diabticos desarrollan infecciones
relevantes desde el punto de vista clnico, sin que
funcionen de forma correcta los mecanismos de
defensa ni de alerta frente a las mismas. Por ello
lesiones inicialmente poco graves e incluso banales
pueden evolucionar a situaciones extremas cuyo nico
desenlace posible es frecuentemente la amputacin.
La neuropata sensorial, que afecta a la sensibi-
lidad nociceptiva y trmica, implica que lesiones
 FISIOPATOLOGA. Blanes JI., Lluch I., Morillas C., Nogueira JM., Hernndez A.
mnimas pasen inadvertidas al afectarse especial-
mente la sensibilidad al dolor desencadenado por
la presin, lo que es sustrato para la aparicin de
necrosis de decbito que, por lo general, afectan a
un pie previamente deformado.
Las fibras C sensoriales forman parte de una red
que participa en la respuesta nociceptiva y neuro-
inflamatoria. Su estimulacin produce la liberacin
de sustancias con accin neuroquinina como son la
sustancia P, la serotonina y el pptido relacionado
con el gen de la calcitonina (CGRP).
Todo ello condiciona la liberacin de histamina
por las clulas cebadas, provocando un incremento
en la permeabilidad del endotelio capilar y la vaso-
dilatacin.
La importante afectacin de estas fibras en los
enfermos diabticos da lugar a una disminucin de
los signos de infeccin y de la respuesta inflama-
toria vital inherente al control de las infecciones.
c).- Alteracin de la respuesta inflamatoria
Se han descrito mltiples defectos en la respuesta
inmune en la DM, que contribuyen al desarrollo y
control de las infecciones.
Estas disfunciones afectan especialmente a la
respuesta de la serie blanca, alterndose fenmenos
como la diapdesis, la adherencia leucocitaria, la
quimiotaxis y la capacidad destructiva de los poli-
morfonucleares, defectos que se agravan cuando
son concomitantes a un control incorrecto de la
glucemia.
La respuesta inflamatoria es un componente
esencial tanto en los mecanismos de defensa ante
la infeccin, como en el proceso de la cicatrizacin.
Fisiolgicamente, el proceso inflamatorio y de
cicatrizacin de las heridas puede describirse con
arreglo a tres fases:
- Fase de aumento del aporte sanguneo en la
zona lesionada.
- Fase de acumulacin de exudado hiperproteico,
participado por leucocitos para la destruccin
bacteriana.
- Fase de formacin de tejido colgeno fibroso.
Estas tres fases pueden estar alteradas en la DM.
As, una disminucin del aporte sanguneo, que
en ausencia de complicaciones puede ser suficiente
para mantener la viabilidad de la piel intacta, no lo
es para conseguir la cicatrizacin incluso de
pequeas heridas, con lo que stas evolucionan hacia
la necrosis y la infeccin.
El crecimiento de grmenes anaerobios est favo-
recido en estos tejidos isqumicos, sobre todo si es
concomitante con la presencia de grmenes aero-
bios. Adems de la posibilidad de la aparicin de
gangrena gaseosa por clostridio, en la DM puede
desarrollarse una miositis por anaerobios no clos-
tridiales, que generalmente es de mal pronstico en
cuanto a la viabilidad del segmento afectado.
La denervacin de los vasos sanguneos por la
neuropata autonmica puede provocar una dismi-
nucin de la respuesta vascular a la inflamacin y
a otros estmulos.
En este sentido, se ha demostrado un aumento
de la vasoconstriccin en respuesta a catecolaminas 29
y al fro, lo que puede ser un obstculo adicional
para el desarrollo de los mecanismos autorregula-
dores locales.
Todo ello puede aumentar el desarrollo de las infec-
ciones, y en este sentido existen evidencias de que la
vasoconstriccin local producida por la inyeccin de
noradrenalina aumenta la agresividad bacteriana.
El ya mencionado engrosamiento del endotelio
capilar puede contribuir a alterar la fase de migra-
cin leucocitaria a la zona lesionada y de forma-
cin de lquido hiperproteico, fase que cursa con
un proceso inicial de transporte a la zona inflamada,
seguido de la migracin al intersticio tisular a travs
de las paredes del capilar e identificacin o reco-
nocimiento del espcimen a fagocitar, y que
concluye con la fagocitosis, la destruccin y la diges-
tin del material fagocitado.
En el contexto de este proceso, existen eviden-
cias de que varias de estas fases se hallan alteradas
en la DM.
En primer trmino, existe una disminucin de
la adherencia de los leucocitos al endotelio
 TRATADO DE PIE DIABTICO
capilar, circunstancia que probablemente tenga
una repercusin clnica, ya que enfermos con
trastornos genticos capaces de afectar a la capa-
cidad de adherencia de los leucocitos cursan con
un incremento del riesgo para las infecciones
bacterianas.
En segundo trmino, en la DM parecen existir
alteraciones en las propiedades reolgicas de los
leucocitos que afectaran a la diapdesis, proceso
en el que es fundamental la gluclisis.
Tras atravesar el endotelio capilar, la progresin
celular es una funcin mediatizada por gradientes
qumicos.
La quimiotaxis se ha encontrado alterada en
algunos enfermos diabticos, hecho al parecer deter-
minado genticamente, pues se observa en fami-
liares diabticos de primer grado. Adems, las
anomalas en la quimiotaxis no se han podido
demostrar a partir de clulas de personas no diab-
ticas y cuyo plasma se ha colocado en un medio
hiperglucmico.
30 La capacidad de los polimorfonucleares de fago-
citar y destruir las bacterias est reducida en la
DM, alteracin que puede corregirse totalmente
pero sin llegar a normalizarse con el correcto control
metablico.
El mecanismo consiste probablemente en una
reduccin en la generacin de factores bactericidas
derivados del oxgeno. La produccin de estas
sustancias depende del metabolismo de la glucosa
mediante la va de la pentosa fosfato, que est direc-
tamente conectada con el metabolismo hidrocar-
bonado de la clula.
Un componente muy importante de la respuesta
celular es la intervencin de los monocitos con
funcin fagoctica. Se ha demostrado que la alte-
racin de la misma modifica de forma relevante la
actividad fibroblstica en animales de experimen-
tacin, y que los monocitos tienen reducida su acti-
vidad metablica en la DM.
Los cambios que implica esta respuesta infla-
matoria son esenciales en la fase previa de forma-
cin del tejido colgeno fibroso.
Existen muy pocas evidencias clnicas demos-
trativas de que, en ausencia de infeccin, la cura-
cin de las heridas sea menos efectiva en los
enfermos diabticos.
Algunos estudios demuestran diferencias signi-
ficativas en la tasa de curacin en las amputaciones
a nivel del pie en estos enfermos con respecto a los
no diabticos, pero es una evidencia difcilmente
demostrable desde el punto de vista clnico, por
tratarse de un proceso muy interrelacionado con el
aporte sanguneo.
No obstante, otras evidencias demuestran que
la curacin de heridas es diferente en los animales
con deficiencia insulnica en los que previamente
se ha demostrado un dficit de produccin de DNA
cercano a la herida, observndose alteraciones en
la formacin de nuevos capilares y en la produc-
cin de colgeno.
El dficit de insulina va asociado a disminucin
de granulocitos y de fibroblastos; a un mayor grado
de edema y a una disminucin de estructuras capi-
lares. Estos hechos sugieren que es la falta de insu-
lina ms que la propia hiperglicemia la responsable
del dficit de crecimiento capilar.
En el enfermo diabtico tambin se han eviden-
ciado alteraciones en la formacin del tejido de
granulacin, si bien no son exclusivas de la DM,
afectando igualmente a enfermos con niveles plas-
mticos elevados de urea de forma crnica y en
situaciones de malnutricin.
Se interpreta que el efecto del dficit de insu-
lina en el proceso de curacin de las heridas se debe
a cambios que se producen en las primeras fases y
con posterioridad al inicio de la lesin, como lo
demostrara el hecho de que la administracin precoz
de insulina recupera la capacidad de producir tejido
de granulacin.
Se ha postulado, finalmente, que determinadas
citoquinas, como el factor de crecimiento plaque-
tario PDGF pueden influir en la mala evolu-
cin de las heridas en la DM. Este hecho se ha
demostrado en modelos animales en los que, con
posterioridad a una diabetes experimental, se ha
observado una respuesta negativa al incremento
esperado de este factor (Tabla III).
FISIOPATOLOGA. Blanes JI., Lluch I., Morillas C., Nogueira JM., Hernndez A.

Tabla III
Fisiopatologa del proceso infeccioso en el pie diabtico

Respuesta
Neuropata Isquemia
inflamatoria

N. Autnoma N. sensitiva

N. motora Ateroesclerosis Lesin

microcirculacin

Piel seca Falta de respuesta

neuroinflamatoria

Fracaso de la
Fagocitosis
cicatrizacin
Necrosis
metatarsiana

Infeccin

31