03/02/2011 MONOGRAFA NEUROPATA DIABETICA

INTRODUCCION La polineuropata diabtica afecta aproximadamente a la mitad de los pacientes con diabetes mellitus, siendo la mayora asintomticos, sin embargo aproximadamente el 10-14% de los pacientes puede experimentar un dolor crnico con alteracin en la calidad de vida del paciente, y el caso de la neuropata autonmica mayor riesgo de muerte sbita de origen cardiovascular (1). DEFINICION Se define neuropata diabtica como la presencia de signos o sntomas de disfuncin nerviosa, en presencia de diabetes, despus de excluir otras causas (2). EPIDEMIOLOGA Es la complicacin a largo trmino ms comn de la diabetes, y es la causa ms frecuente de neuropata. Se caracteriza por la prdida progresiva de las fibras. Hay creciente evidencia de que los test de neuropata son predictores de aparicin de pie diabtico y de mortalidad. Su prevalencia oscila entre 25-50%, y las complicaciones de la ND constituyen el 75% de las amputaciones no traumticas. Se estima que el nmero de personas que afecta en USA es de 600.000 a 3,600.000. Puede aparecer en personas con estado prediabetico. La hiperglicemia prolongada (Hb1ac >9) reduce la densidad nerviosa y retrasa la velocidad de neuro-conduccin (9). El Eurobiat con 3250 pacientes insulinodependiente encontr una prevalencia del 28%. En Olmstead County, Minnesota

OMAR CASTILLA ROMERO. Residente de I nivel de medicina interna. Universidad de Cartagena ASESORES: Dr. Marcos Lujan, Internista,

Docente facultad de medicina universidad de cartagena Dr. Alvaro Fortich, Internista Endoncrinologo. Docente facultad de medicina universidad de cartagena Dr. Martin Torres, Internista Neurlogo. Docente facultad de medicina universidad de cartagena

tuvieron ND 55% con diabetes mellitus tipo 1, y 54% de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2, pero fueron sintomticos solo 15-13% (3). El Rochester Diabetic Neuropathy Study fue realizado en 380 pacientes en 1993, y se encontr que 66% de los pacientes con DM tipo 1 y 59% de los pacientes con DM tipo 2, presentaban algn tipo de neuropata, siendo la primera la neuropata diabtica, y seguida por el sndrome del tnel carpiano. Aproximadamente el 50% de los pacientes con DM tienen neuropata a los 25 aos (4).

FACTORES DE RIESGO Los factores de riesgo para neuropata diabtica pueden dividir en modificables y no modificables. Entre los modificables tenemos obesidad., hipertrigliceridemia., tabaquismo, hipertensin, grado de control metablico, y alcoholismo; y entre los no modificables la duracin de la diabetes, la edad, historia familiar de enfermedad neuroptica, sexo masculino, y factores genticos. El reconocimiento de los factores modificables permite iniciar un manejo intensivo que potencialmente pueda evitar o minimizar la progresin de dicha complicacin (9). Los dos factores que mayormente influyen en la aparicin y severidad de la neuropata diabtica, son la duracin de la diabetes y el grado de control metablico. Otros factores de riesgo independiente para la aparicin de neuropata son el consumo de alcohol y de tabaco, siendo este ltimo causante adems de disfuncin cardiovascular autonmica, aparicin de aterosclerosis, insulino resistencia, disfuncin endotelial y complicaciones microvasculares(5). Entre los factores genticos est el genotipo APO-E3-4, que equivale a tener 15 aos extra de duracin de la diabetes, debido probablemente a la aceleracin de la aterosclerosis. Los

polimorfismos del gen de la aldosa reductasa tambin han sido relacionados con el desarrollo de neuropata y nefropata diabtica. La aldosa reductasa es la enzima limitante de la va de los poliol, la cual se encarga de realizar la reduccin de glucosa a sorbitol, dependiente de NADPH, llevando a la acumulacin intracelular de sorbitol. Por ltimo el alelo D del gen de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), ha sido asociado con mayor riesgo de neuropata diabtica en mujeres pero no en hombres, y se ha encontrado que el uso de IECA disminuye la progresin de complicaciones microvasculares, y mejora la velocidad de conduccin neuronal, sensibilidad trmica, y percepcin de vibracin (5).

CLASIFICACION La primera clasificacin fue hecha por Leiden en 1893 quien la dividi en hiperestsica, paralitica y atxica. A grandes rasgos la neuropata diabtica se puede dividir en generalizada o simtrica, y focal o asimtrica. Entre las generalizadas tenemos la sensitiva aguda, sensomotora crnica, la autonmica, la secundaria a intolerancia a la glucosa, la caquexia diabtica, la neuropata post-cetoacidosis, amiotrofica, y polineuropatia inflamatoria desmielinizante crnica; y entre las focales tenemos la troncal, la craneal, y la de las extremidades (2,4).

FUENTE: Diabetes Care 2005; 28(4):956-962 Medicine 2010; 38(12):649-655

PATOGENESIS La neuropata diabtica es una complicacin microvascular, al igual que la nefropata, y la retinopata, resultante de una disfuncin del nervio secundaria a una alteracin en la vasa nervorum, debida aterosclerosis del vaso, y produccin de radicales libres que lleva a hipoxia del nervio. Adems estn implicadas alteraciones metablicas como acumulacin de sorbitol, niveles reducidos de L-carnitina, dao en el metabolismo de los cidos grasos esenciales y las prostaglandinas, y excesiva acumulacin de glucgeno (8). Las alteraciones tempranas de la neuropata diabtica son metablicas, y las tardas vasculares. La glicacin de protenas es un mecanismo patognico que integra lo metablico con lo vascular. Esta ocurre por unin no enzimtica irreversible de la glucosa a protenas intra y extracelulares, debido a hiperglicemia, alterando su estructura y funcin. La acumulacin de protenas glicosiladas en la lmina basal lleva a disfuncin nerviosa. En cuanto a lo metablico esta altera el DNA, las protenas antioxidantes (glutatin, catalasa y superoxido dismutasa etc), permitiendo la formacin de radicales libres, metaloproteinasas y sus inhibidores, y TGF-B. Adems interfiere con el transporte axonal y la funcin del nervio. En cuanto a lo vascular, la elastina y el colgeno glicocilado atrapan metales de transicin, los cuales impiden la accin del xido ntrico produciendo hipoxia, y destruccin del nervio. Esto produce adems aumento del reconocimiento y captacin de estas por los macrfagos y la acumulacin de LDL, lo cual lleva a aterogenesis (5). El estrs oxidativo debido hiperglicemia lleva a sobreproduccin de superoxido a nivel mitocondrial, el cual tiene efecto citotoxico, y est ms relacionado con hiperglicemia postprandial (9).

Otro mecanismo de ndole metablica es la activacin de la va de los polioles, la cual lleva a incrementos intracelulares de sorbitol y fructosa, por medio de la aldosa reductasa, los cuales no son capaces de salir de la clula, resultando en un gradiente osmtico, con entrada de agua y aparicin de edema axonal, y alteracin en la funcin neurolgica. la hiperglicemia tambin lleva a la activacin de la proteincinasa C, la cual inicia una compleja cascada de sealizacin intracelular, llevando a alteracin en la permeabilidad y contractilidad vascular, llevando a neuropata (9).

FUENTE : Neurol Clin 2007; 25:30337 Supplement The Journal of Family Practice 2010; 59(5):15:22

SINTOMAS Y EXAMEN FISICO Existe un amplio espectro de presentacin de la neuropata diabtica. Esta puede ser de tipo sensitivo o motor, y puede envolver pequeas fibras, grandes fibras o ambas. La enfermedad de pequeas fibras generalmente precede a la enfermedad de fibras grandes, y los sntomas sensitivos, aparecen primero que los motores. El patrn de presentacin de los sntomas sensitivos es en guantes y medias, comprometindose primero los miembros inferiores. La velocidad de conduccin se disminuye en la neuropata de fibras grandes, pero se mantiene conservada en la de fibras pequeas (7).

La neuropata sensitiva crnica es la forma ms comn de ND, es de inicio insidioso, y de predominio distal. Puede acompaarse de sntomas motores. El dolor puede ser provocado o en reposo, y se exacerba ms en las noches. En cuanto al tipo de fibra comprometida podemos decir que en la alteracin de las fibras pequeas hay dolor, perdida de la sensibilidad trmica, disminucin del tacto fino, y sensacin de pinchazo, o quemazn. En la afeccin de las fibras grandes hay parestesias, anestesia, debilidad, alteracin de la sensacin de vibracin, tacto, propiocepcin, y prdida de reflejos. La neuropata de fibras gruesas se correlaciona de forma significativa con los factores de riesgo cardiovascular (gnero masculino, LDL, HTA, tabaquismo y sobrepeso) (7).

callosidades y deformidades que puedan indicar artropata de Charcot. Se debe explorar adems el reflejo Aquiliano, cuya ausencia es un signo avanzado de ND. Otro factor que se debe evaluar es la propiocepcin, la presencia de alodinia, y valoracin de sensibilidad (9). A continuacin describiremos algunos de los diferentes tipos de neuropata:

Polineuropatia sensomotora cronica: Es la

ms comn de las neuropatas en el paciente diabtico. Aparece como un dficit sensorial lentamente progresivo, con sntomas que inician en los pies y progresan hacia los miembros superiores, con distribucin en guantes y medias, teniendo en los casos ms severos compromiso motor, llevando incluso a presentar pie cado. Puede haber compromiso de fibras grandes o de fibras pequeas (4).

neuropatia autonomica diabetica: Afecta una

gran variedad de rganos, entre los cuales estn las pupilas, glndulas sudorparas, sistema genito-urinario, tracto gastrointestinal, medula suprarrenal, y sistema cardiovascular. A nivel cardiovascular se asocia con alteracin en el control de la frecuencia cardiaca, y de la dinmica vascular, y se correlaciona con hipotensin postural, intolerancia al ejercicio, incremento de isquemia asintomtica, infarto del miocardio, y disminucin de probabilidad de supervivencia despus de un infarto. Esta ocurre en aproximadamente 17% de los pacientes con DM tipo 1, y 22% de los pacientes con DM tipo 2. En estos pacientes se puede observar aumento de la frecuencia cardiaca en reposo, e intolerancia al ejercicio. Los pacientes con neuropata autonmica cardiovascular, tienen mayor incidencia de isquemia silente (38% vs 5%), y debido a que la mortalidad en los pacientes con isquemia silente es mayor que en los que tienen dolor torcico (51% vs 34%), se debe estudiar la presencia de esta al momento

FUENTE: Kronenberg: Williams Textbook of Endocrinology, 11th Ed.Filadelphia, 2008

Los pacientes con ND, a menudo son asintomticos, y solo se encuentran alteraciones al examen fsico. Por este motivo todo paciente con nuevo diagnstico de DM, debe ser evaluado para encontrar neuropata, con el objetivo de detectarlo en fases tempranas y prevenir que progrese a un estadio avanzado e irreversible. Se debe realizar evaluacin del pie al momento del diagnstico y luego anualmente, en busca de piel seca, venas distendidas,

del diagnstico de DM tipo2, y a los 5 aos del diagnstico de DM tipo 1, y luego anualmente. La gastropata autonmica diabtica ocurre hasta en un 75% de los pacientes diabticos, saciedad rpida, anorexia, nauseas, vmitos, y plenitud gstrica. El diagnostico se hace por el hallazgo de comida en el estmago despus de 12 horas en ausencia de obstruccin, esto se hace por medio de scintigrama con comida marcada con radionclidos. La diarrea tpicamente es profusa, liquida, de carcter nocturno, puede alternar con constipacin. La disfuncin erctil puede afectar entre un 3575% de los pacientes diabticos, esta es adems un marcador de desarrollo de enfermedad vascular generalizada, y de infarto de miocardio. La vejiga neurgena puede aparecer hasta en 70% de los pacientes diabticos, se manifiesta como elevacin del umbral para la evacuacin, y su diagnstico se hace por la presencia de ms de 150 cc de orina postmiccional en la vejiga. La vejiga neurgena puede predisponer a infecciones de vas urinarias. Tambin puede aparecer disfuncin sudomotora con anhidrosis en extremidades, e hiperhidrosis en tronco.

las parlisis oculo-motoras pueden ser por ND (4).

DIAGNOSTICO El screening para neuropata diabtica se debe hacer anualmente. La combinacin de monofilamento ms diapasn dan una sensibilidad > 87%. Ambos son buenos predictores de pie de riesgo.
El monofilamento 5.07 permite valorar la

percepcin de presin, al ejercer 10 G. Tiene 86-100% de sensibilidad para pie de riesgo. Se deben evaluar 4 sitios diferentes del pie como son halux 1, 3, y 5 dedo del pie, y es diagnostico si hay ausencia de sensibilidad en un punto en 2 ocasiones. El diapasn de reydel-seifer evala la percepcin de vibracin, tiene 100% de sensibilidad para pie de riesgo. Se debe examinar si hay callos deformidades o ulceras. Y se debera examinar el calzado (2,3). Los Test autonmicos se deben hacer en presencia de ortostatismo o alteraciones gastrointestinales. Se basa en la deteccin de cambios en la tensin arterial y frecuencia cardiaca, funcin sudo motora, gastrointestinal (50-75%) y genitourinaria (27-75%). A todo paciente diabtico tipo 2, al diagnstico y tipo 1 a los 5 aos se le debe realizar un test de variabilidad de la frecuencia cardiaca como puede ser con la variacin del R-R, maniobra de valsalva, y test de presin postural (2,3). La electromiografa y la velocidad de neuroconduccion se realizan solo en casos atpicos como los asimtricos progresivos rpidos o por compromiso de miembros superiores. Permite descartar otras causas de neuropata. La DM reduce la amplitud de los voltajes. La neuropata diabtica solo disminuye la velocidad de conduccin nerviosa 0,5 m/seg, por ao. Por cada 1% de HBA1c que baja

Neuropata craneal: ocurre en menos del

0,05% son principalmente del III, IV, VI, y VII, se debe a infarto microvascular, y resuelve espontneamente durante varios meses. Se caracteriza por Dolor ocular, paresia de los rectos superior, inferior y medial, y oblicuo inferior, adems de Ptosis palpebral y ausencia de alteraciones pupilares, porque las fibras parasimpticas son perifricas, y en la ND el mecanismo causante es isqumico, ms que compresivo. Si aparecen alteraciones pupilares deben descartar otras causas, como es el aneurisma de la arteria comunicante posterior. El pronstico es bueno y puede haber recuperacin en pocos meses. Hasta un 13% de

mejora la velocidad de conduccin en 1,3 m/s (2,3). Si no se tiene claridad de la causa, y se sospecha neuropata de pequeas fibras se debe hacer biopsia de piel.

reduciendo adems la progresin de esta. Tambin se encontr que poda reducir los sntomas. En los pacientes diabticos de larga data, el mantener una HB1Ac < 8% mantiene la incidencia en menos del 20%. Tambin es til el control lipdico, y de la presin arterial (3,4). El uso del cido alfa lipoico es respaldado en varios estudios como el Sidney, que mostr disminucin de los sntomas dolorosos, y mejora en la velocidad de conduccin nerviosa (algo que no ha mostrado ninguna otra medicacin) a las 14 semanas. Sin embargo, el estudio ALADIN no mostr diferencias con el placebo a los 7 meses. Otros blancos especficos son el bloqueo de la produccin de sorbitol, inhibicin de la produccin de radicales libres (3,4). La acetil l-carnitina mostr incrementar el nmero de fibras nerviosas (7). En cuanto a los inhibidores de la aldosa reductasa, los estudios con sorbinil no han mostrado beneficios significativos. El tolrestat demostr mejora a las 24 semanas pero no se mantuvo a 52 semanas. El factor recombinante de crecimiento nervioso rhNGF mostro en un primer estudio de 250 personas mostro una tendencia a la mejora que se vio en un posterior estudio doble ciego en 1019 pacientes (3,4).

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL El estudio de Rochester encontr que hasta 10% de las neuropatas en pacientes diabticos son por otras causas. El hipotiroidismo, deficiencia de vitamina B12, la uremia y PIDC son ms frecuentes en el paciente diabtico. Otras causas son intoxicacin por metales pesados, consumo de alcohol, gamapata monoclonal, medicamentos como isoniacida, agentes quimioterapicos, altas dosis de vitamina B6, estatinas, hipotiroidismo, sfilis, colagenosis, porfiria, esclerosis multiple, lupus, sarcoidosis, e infeccin por VIH (9).

TRATAMIENTO El tratamiento de la neuropata diabtica se puede dividir en protectivo y sintomtico.

Tratamiento protectivo:
El tratamiento protectivo est limitado al control glicmico y de factores de riesgo, y al uso de cido alfa lipico, en fases iniciales de la enfermedad. El UKPDS demostr que el control estricto de la presin arterial fue tan efectivo como el control estricto de la glicemia para prevenir eventos microvasculares. El DDC (The Diabetes Control and Complications Trial) fue un estudio de 1441 paciente tipo 1, seguidos por 6,5 aos los cuales fueron divididos en tratamiento convencional e intensivo que encontr disminucin de la neuropata en 64%, 44% de mejora en la conduccin nerviosa, y disminucin en 53% de neuropata autonmica,

Tratamiento sintomtico:
El estricto control glicmico y el acido lipoico tambin han mostrado mejorar los sntomas. La mayora de las drogas sintomticas han demostrado una eficacia similar; sin embargo las metodologa de los estudios no ha sido similar, y las poblaciones son diferentes.

FUENTE : Endocr Pract 2007 american association of clinican endocrinologist.

Los antidepresivos triciclicos tienen un muy buen efecto modulador del dolor, pero tienen efectos adversos colinrgicos importantes que limitan su uso. Se deben utilizar dosis graduales, hasta llegar a un mximo de 150 mg VO da en el caso de la amitriptilina. Deben usarse con precaucin en pacientes mayores de 65 aos, o con enfermedad cardiovascular, y en pacientes con hipotensin ortostatica o frecuentes cadas. Pueden producir sedacin, la cual desaparece a las 2 semanas de uso. Tambin ocasionan ganancia de peso, lo cual no es conveniente en el paciente diabtico. Otros antidepresivos son inhibidores de la recaptacin de noradrenalina y serotonina, entre los cuales est la venlafaxina, que tiene menor efecto modulador del dolor, pero tambin tiene menos efectos adversos. Duloxetina es una de los dos medicamentos aprobados por la FDA, la cual inhibe la recaptacin de norepinefrina y serotonina; se debe evitar en pacientes con enfermedad heptica o consumo sustancial de alcohol, y se les debe hacer monitorizacion de presin arterial, frecuencia cardiaca, y enzimas hepticas. Los SIRS son poco efectivos en la ND (3,8). El otro grupo til para el manejo del dolor en la neuropata diabtica son los anticonvulsivantes. El primero que demostr utilidad fue la carbamazepina, la cual acta perifricamente bloqueando los canales de sodio en las fibras nerviosas A. Su eficacia ha sido demostrada en 3 estudios controlados, pero es asociado

tambin con serios efectos adversos como anemia aplsica. La lamotrigina tambin es un bloqueador de los canales de sodio. Su eficacia ha sido demostrada en 2 estudios. Tiene menor efecto que la carbamazepina, y puede producir anemia aplasica, y necrolisis epidermica toxica. La gabapentina acta disminuyendo la percepcin perifrica del dolor, y tiene un NNT es 4,2. Se han realizado 4 estudios, de los cuales 2 han demostrado su utilidad, otro no demostr diferencia estadsticamente significativa al placebo, pero se hizo con un dosis baja (900 mg vo dia), y otro en el que fue comparado con amitriptilina, y demostr tener un efecto inferior al de la amitriptilina. Tiene pocos efectos adversos entre los que se destaca la sedacin y mareo, y la ganancia de peso. Pregabalin es el segundo agente aprobado por la FDA, acta perifricamente sobre el receptor de GABA bloqueando la percepcin del dolor. Ha sido evaluado en 3 estudios controlados y tiene un NNT de 4,2. Es bien tolerado y causa escasa somnolencia. Debe tenerse precaucin por el riesgo de aparicin de rabdomiolisis, falla renal aguda, hipertermia, y glaucoma de ngulo estrecho. Puede producir edema perifrico y ganancia de peso; no deben utilizarse junto con las tiazolinedionas, y deben evitarse en los pacientes con falla cardiaca e hipertensin arterial. El Valproato ha sido comparado en tres estudios controlados con placebo. Fue eficaz en 2 de estos, pero equivalente a placebo en el otro. Su mecanismo de accin es perifrico. Entre sus efectos adversos estn la trombocitopenia, anemia aplstica, necrolisis epidermica toxica, y pancreatitis. Se debe hacer monitoreo de la funcin heptica y recuento sanguneo completo con plaquetas. El topiramato no ha mostrado ser altamente eficaz en el tratamiento del dolor por neuropata diabtica (NNT de 7,4, similar al placebo), sin embargo es uno de los pocos agentes que han ocasionado prdida de peso. Acta perifricamente sobre los canales de sodio

y el receptor de GABA. Tiene efectos adversos como mareos, pensamiento lento, y glaucoma de ngulo estrecho, por lo que a menudo no es tolerado por los pacientes (3,8).

constipacin, retencin urinaria, y efectos en el SNC. La mexiletina es un anlogo oral de la lidocaina y tambin ha mostrado efecto sobre el dolor neuroptico, sin aumento del riesgo de arritmias. Los AINES tambin han sido utilizados pero se debe tener cuidado con sus efectos adversos, principalmente sobre la funcin renal (3,8).

CONCLUSIONES La neuropata diabtica es una de las complicaciones frecuentes de la diabetes mellitus, que causa graves comorbilidades en los pacientes que la padecen, afectando su calidad de vida, debido en gran parte, a que en la mayora de los pacientes es asintomtica, y cuando se diagnostican ya han ocurrido cambios irreversibles, o serias complicaciones como el pie diabtico, y la amputacin no traumtica. Por ello es importante hacer un buen control de las cifras de glicemia y de los factores riesgo asociados, y manejar el dolor que causa esta, de una manera adecuada, ya que muchas veces afecta la calidad de vida, y es difcil manejo.

FUENTE: JAMA 2009; 302(13): 1451-1458

La capsaicina es un alcaloide derivado del aj, que acta repletando la sustancia P en las terminales nerviosas, puede causar quemazn en la regin aplicada, y despus de aplicarse, se debe evitar frotar la cara, antes de lavarse las manos. Es una buena estrategia en los casos en que no es posible el uso de agentes orales. El tramadol tiene efectos sobre la recaptacin de aminas y sobre los receptores opioides en SNC. Tiene menor riesgo de abuso que los dems opiaceos, y su NNT de 3,5. Puede causar

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