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Hepatitis por

frmacos
La hepatitis
por frmacos:
Tambin es conocida
como hepatitis txica o
hepatitis
medicamentosa.
Es una lesin inducida por frmacos (DILI, por
sus siglas en ingls), tambin conocida como
hepatotoxicidad, y se refiere a la lesin causada
por frmacos u otros agentes qumicos, y
representa un tipo especial de reaccin adversa
a un medicamento.
DILI:
Es un evento poco
frecuente, con una
incidencia estimada de 1
por cada 10.000 a 1 por
cada 100.000 pacientes
tratados.
Representa entre 2 y 5% de los casos de
ictericia de pacientes hospitalizados y 10%
de las hepatitis agudas del adulto y ms de
40% en los mayores de 50 aos.
Factores de riesgo

Personas mayores 18 aos


Mujeres
Abuso del alcohol
Desnutricin
Enfermedad heptica preexistente
Obesidad
Polimorfismos genticos
Embarazo
Hipertiroidismo
Dosis
Clasificacin de frmacos
segn DILI:
Se dividen como dos hepatotoxinas:

Previsibles
(intrnsecas)
Son dosis
dependientes,
predecibles y
reproducibles (ej.
Acetaminofn).
Imprevisibles (idiosincrsicas)
No son dosis dependientes, se debe a las
caractersticas genticas y ambientales. No es
reproducible, la mayora pertenece a este grupo.
Clasificacin de DILI, segn
la lesin:
Lesin

Hepatocelular Colestsica Mixta

Caractersticas
Afecta los Afecta los tanto de
hepatocitos colangiocitos hepatocelular y
colestsica

Hepatitis aguda o
Hepatitis
crnica, hepatitis
colestsica aguda
granulomatosa.

La lesin puede ser:


Aguda: dura menos de 3 meses.
Crnica: dura ms de tres meses.
Lesin hepatocelular aguda

Se caracteriza por: incremento aislado de ALT mayor


del doble del LSN, con elevaciones mnimas de la
fosfatasa alcalina srica o una relacin entre ALT/FA
expresada en mltiplos del lmite superior de la
normalidad mayor de 5.

Cuadro clnico inespecfico, simulando una hepatitis


viral aguda: anorexia intensa, ictericia, malestar
general, nuseas y vmitos, con frecuencia, fiebre o
dolor en el cuadrante superior derecho del abdomen.

Resolucin: 1-3 meses despus de suspender el


frmaco.
La biopsia heptica suele mostrar grados
variables de inflamacin y necrosis de
predominio centrolobulillar.

Complicaciones: la lesin hepatocelular


grave puede evolucionar a insuficiencia
heptica aguda con disfuncin heptica
sinttica y encefalopata heptica, que lleva
un muy mal pronstico y con frecuencia
requiere trasplante heptico para la
supervivencia.
Lesin colestsica aguda

Se caracteriza por un incremento aislado de


Fosfatasa Alcalina (FA) mayor del doble del LSN o
una relacin entre Alanina aminotransferasa/
Fosfatasa Alcalina (ALT/FA) menor de 2.

Hepatitis aguda colestsica:


se manifiesta clnicamente por un cuadro de dolor a
nivel del hipocondrio derecho, acompandose
frecuentemente de manifestaciones de
hipersensibilidad, prurito, ictericia, dolor a la
palpacin.
Hallazgos histolgicos: incluyen inflamacin portal y
ductal, y necrosis hepatocitaria, junto a colestasis
prominente de predominio centrolobulillar.

Resolucin: 3 meses despus de suspender el


frmaco.

Complicaciones: lesin heptica colestsica grave,


se caracteriza por molesto, a menudo persistente,
prurito severo e ictericia, por lo general no da lugar
a la insuficiencia heptica. De vez en cuando, sin
embargo, puede convertirse en sndrome de fuga de
las vas biliares.
Lesin mixta

Tiene caractersticas tanto de la


hepatocelular y de la colestsica.

Aumento de ALT y FA mayor del doble del


LSN y una relacin entre ALT/FA entre 2 y
5.

Se asocia frecuentemente a sntomas de


hipersensibilidad y el pronstico es
generalmente bueno.
Lesin crnica
La persistencia del dao heptico puede
ser debida a una exposicin prolongada al
producto responsable o bien a la secuela
de un dao agudo.

Las lesiones crnicas pueden ser


necroinflamatorias (hepatitis crnica
activa similar a la autoinmune),
colestsicas, esteatsicas, por
fosfolipidosis, fibrosis heptica y cirrosis,
lesiones vasculares, granulomatosas o
neoplsicas
Imagen tomada en: Tejada F. Hepatotoxicidad por frmacos.
REV CLN MED FAM 2010; 3 (3): 177-191.
Patrones clinicopatolgicos de hepatotoxicidad y factores de
susceptibilidad asociados
Tipo de lesin Agentes Factores de riesgo
Paracetamol Alcoholismo, ayuno, isoniazida
Alcoholismo, edad avanzada,
Hepatitis
Isoniazida genotipo lento NAT-2, rifampicina,
hepatocelular
VIH, HVB, HVC
Diclofenaco Sexo femenino, osteoartritis

Amoxicilina-clavulnico
Varones, edad avanzada, alelos HLA
Hepatitis
clases I y II
colestsica
Eritromicina,
clorpromacina
Nitrofurantona
Sexo femenino, edad avanzada
Hepatitis crnica
Diclofenaco, metildopa,
bentazepam

Amiodarona Tratamiento prolongado (> 1 ao)


Esteatohepatitis
no alcohlica Tamoxifen Hgado graso
Etiopatogenia

El estrs oxidativo, metabolitos reactivos,


la toxicidad mitocondrial, la modulacin
de los transportadores de
metabolizadoras de frmacos, la
induccin de apoptosis o necrosis, as
como reacciones inmunoalrgicos y
aductos de protena pueden estar
involucrados en DILI, pero para la mayora
de las drogas de los mecanismos
especficos que contribuyen a DILI son
desconocidos.
Fases del metabolismo de
frmacos

FASE 1 FASE 2
Reacciones de oxidacin y Reacciones de conjugacin
reduccin
Reacciones de hidrlisis : Se acoplan con substratos
rompen los enlaces steres y endgenos como el cido
amidas glucurnico, actico o
sulfrico
Aumento de la
hidrosolubilidad
Citocromo P-450
Generacin de metabolitos reactivos durante la fase
I,controladas por el citocromo P-450 (CYP450).

La ausencia de un CYP o la presencia de polimorfismo


determinara la inactivacin del compuesto original
(txico) o la formacin de metabolitos aberrantes.

Resultado: presencia intracelular de radicales libres o


compuestos electroflicos que deplecionan el glutatin
de las clulas, se unen covalentemente a protenas,
lpidos o cidos nuclicos o inducen peroxidacin
lipdica.
Citocromo P-450
La lesin citotxica culmina en:
Estrs oxidativo

Sin embargo, el efecto citotxico tambin puede


ser secundario al estrs oxidativo que se genera
durante el metabolismo de las toxinas.

En situacin de estrs oxidativo se produce una


deplecin de ATP, la oxidacin de grupos
sulfhidrilo de las protenas, trastornos en la
hemostasis inica y un aumento sostenido en la
concentracin intracelular de Ca2+. Todo esto
conduce en ltima instancia a la prdida de la
integridad celular.
Aductos con protenas

El metabolito reactivo presumiblemente forma


aductos con protenas o con el propio enzima micro
somal que lo ha generado, comportndose como un
neoantageno.

Estos neoantgenos migran a la membrana desde


donde estimulan la respuesta inmune celular y
humoral dirigida contra las clulas hepticas
originando as las reacciones idiosincrsicas
inmunoalrgicas o por hipersensibilidad.
Etiopatogenia

Imagen
tomada en:
Tejada F.
Hepatotoxicida
d por
frmacos. REV
CLN MED FAM
2010; 3 (3):
177-191.
Imagen tomada de:
Cuadro adaptado de:
Andrade R, Lucena M.
Hepatitis txica.
[Monografa en
internet]. Espaa:
Asociacin Espaola de
Gastroenterologa. 2001
[Acceso 15 de octubre
del 2016]. Disponible
en:
https://www.aegastro.es/
sites/default/files/arch
ivos/ayudas-practicas/50
_Hepatitis_toxica.pdf
Diagnstico
Hacer un diagnostico es muy difcil
debido a que no existen pruebas
especificas para este problema, con la
excepcin de ACET (aductos de
acetaminofn en protenas) en la
intoxicacin por paracetamol.

El diagnostico se hace por exclusin.

Es importante una buena anamnesis


general y farmacolgica, as como de los
factores de riesgo.
Laboratorio: medir los
niveles de ALT,
fosfatasa alcalina
srica, glutamil
transferasa,
bilirrubina y cidos
biliares.
Excluir otras causas de hepatitis:
Virales o autoinmunes
Colestasis mecnica
Hepatopata alcohlica
Insuficiencia cardiaca o shock reciente
Ultrasonido, CPRE, TC, RM
Biopsia: de poca utilidad.
Mtodos de causalidad hepatotoxica:
Mtodo Roussel Uclaf de Evaluacin de
causalidad (RUCAM)
Escala del Council for International Organizations
of Medical Sciences (CIOMS).
Imagen: MARIA
VA, VICTORINO
RM.
Development
and validation
of a clinical for
the diagnosis of
druginduced
hepatitis.
Hepatology
1997; 26: 664-
9.
Tratamiento
La base del tratamiento de DILI es
detener rpidamente y evitar la
exposicin a la droga implicado.

NAC (Mucomyst): para la intoxicacin


por paracetamol.
L-carnitina: intoxicacin por valproato.
Colestiramina (Questran): toxicidad
severa de la leflunomida (Arava).
DILIcolestsica: cido ursodesoxiclico
(Actigal).
Tratamiento

Glucocorticoides: son beneficiosos


solamente en el dao heptico inducido
porfrmacosy relacionado con reacciones
inmunolgicas.

Cuando la lesin heptica hepatocelular es


ms grave, la nica terapia efectiva puede
ser el trasplante de hgado.

Las personas conhepatitis agudadeben


evitar el ejercicio fsico intenso, el alcohol, el
paracetamol y cualquier otra sustancia que
sea daina para el hgado.
Pronstico
El dao heptico es probable que sea ms severo en el
tipo hepatocelular .

Los pacientes con el tipo colestsica o mixta son


propensos a desarrollar la enfermedad crnica con
ms frecuencia.

DILI generalmente no produce consecuencias


significativas de morbilidad.

Su mortalidad depende del frmaco utilizado, la


deteccin oportuna de DILI incluyendo la toma de
medidas, cofactores individuales y las comorbilidades.
Marcadores de mal
pronstico
Una ALT srica elevada (> 3 x lmite superior de
la normalidad) acompaado de ictericia lleva a
una mortalidad considerable del 10% al 50% (Ley
de Hy).

Un aumento en el tiempo de protrombina (o la


relacin normalizada internacional) y una
disminucin de albmina de suero.

DILI grave como para causar encefalopata


heptica tiene un pronstico grave y se asocia
con un 70% a 80% de probabilidad de muerte sin
trasplante heptico rpido.
Prevencin
La reexposicin al mismo frmaco se debera
evitar debido a la tasa de mortalidad
considerable reportado despus de la re-
exposicin.

Educar al paciente que toma medicamentos


ensendole los sntomas de lesin heptica
para que acuda rpido al mdico.

Pruebas de funcin heptica durante el


tratamiento.
Referencias
Malaguarnera G, Cataudella E, Giordano M,
Giuseppe N, Giuseppe C, Malaguarnera M. Toxic
hepatitis in occupational exposure to solvents. World
J Gastroenterol 2012 June 14; 18(22): 2756-2766.

Weiler-Normann C, Schramm C. Drug induced liver


injury and its relationship to autoimmune hepatitis.
Journal of Hepatology 2011; 55: 747749.

Davern T. Drug-Induced Liver Disease. Clin Liver Dis


16 (2012) 231245.

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