Introduccin:

El profundo impacto que han tenido las tcnicas de gentica y biologa molecular en el campo
de la inmunologa, ha permitido dilucidar varias interrogantes sobre el funcionamiento del
sistema inmune y, adems, ha aumentado enormemente nuestra habilidad para entender,
diagnosticar y tratar una gran variedad de enfermedades inmunolgicas. La identificacin,
clonamiento y secuenciacin de un gran nmero de genes relacionados con las enfermedades
inmunolgicas, se ha constituido en una herramienta extraordinaria para precisar los eventos
genticos y moleculares subyacentes a estas patologas. Inicialmente, la aplicacin de estas
tcnicas en el mbito de la inmunologa bsica permiti caracterizar estructural y
funcionalmente, una serie de complejos moleculares como las inmunoglobulinas (Ig), el receptor
del linfocito T (TCR), las molculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), las
citoquinas, los co-receptores celulares y las protenas del complemento. Esta verdadera
"cartografa molecular" del sistema inmune y sus trastornos posibilitaron a la vez un
conocimiento mucho ms profundo y completo de una serie de procesos inmunolgicos
fundamentales tales como tolerancia, autoinmunidad, seleccin tmica, muerte celular y
mecanismos efectores de la respuesta inmune. Este conocimiento ms preciso y acabado del
sistema inmune y sus trastornos, en conjunto con el desarrollo de modernas tcnicas
diagnsticas, permiti la apertura de un nuevo panorama teraputico cargado de promesas que
ya empiezan a materializarse como terapias mucho ms efectivas y especficas. En este artculo,
discutimos algunos de los avances ms importantes en el esclarecimiento de las enfermedades
inmunolgicas a nivel gentico y molecular, enfatizando aquellas que han tenido un profundo
impacto en la inmunologa, en el diagnstico de enfermedades y en el desarrollo de nuevas
estrategias teraputicas. Hemos escogido con este objeto, tres temas de gran relevancia para la
inmunologa clnica y la medicina en general: las inmunodeficiencias primarias, la
autoinmunidad y la inmunoterapia.
Objetivos:

Determinar cul es el rol de la gentica en el sistema inmune.

Como es que actan los genes codificando las molculas asociadas al sistema inmune.
Relacionar algunas enfermedades a los trastornos genricos.

Conclusiones:

Los genes especficos en cromosomas determinados son importantes para a formacin

de las molculas del sistema inmune.
Se dio respuesta a la relacin que exista en el tema.
Un solo nucletido puede cambiar la configuracin y accin de cierta molcula.
 1. Cul es la relacin entre inmunologa y gentica?

En poblaciones humanas hay dos formas de la glicoprotena, estas formas se denominan M y N.

Los individuos pueden presentar un tipo (LMLM o LNLN) o las dos a la vez (LMLN). La herencia
de esta glicoprotena es codominante. El sistema MN se encuentra bajo el control de
un locus autosmico situado en el cromosoma 4. Los antgenos A y B son distintos de los
antgenos M y N y se encuentran el bajo control de un gen diferente (localizado en cromosoma
9). En la especie humana, los individuos pueden tener antgeno A, antgeno B, antgenos A y B
(son codominantes) o ninguno de los antgenos en el caso del fenotipo 0. La especificidad de los
antgenos A y B se basa en el azcarterminal del grupo carbohidrato. Casi todos los individuos
tienen la sustancia H a la que se aaden los azcares terminales. La sustancia H est
compuesta por tres tipos de azcares: galactosa, N-acetilglucosamina y fucosa. El alelo IA es
responsable de una enzima que puede aadir N-acetilgalactosamina a la sustancia H. El alelo
IB puede aadir galactosa. Los heterozigotos IAIB pueden aadir N-acetilglucosamina y tambin
galactosa. Los individuos de tipo sanguneo 0, no pueden aadir ningn azcar, solo tienen la
sustancia H. La situacin de alelo I0 es especial. Los individuos I0I0 no tienen la
actividad glucosiltransferasa y no pueden modificar la sustancia H. El anlisis del ADN de este
alelo muestra un cambio congruente que es especial, comparando con la secuencia con los otros
alelos. Este cambio es la delecin de un nucletido al inicio de la secuencia codificante, que
provoca una mutacin de cambio de fase. Se transcribe un mRNA completo pero, durante
la traduccin, la fase de lectura cambia justo en el punto de la delecin, contina fuera de la
fase unos 100 nucletidos y se encuentra con el codn de terminacin. Esto produce la
terminacin prematura de la cadena polipeptdica, obtendindose un producto que no es
funcional. La base molecular para estos fenotipos antignicos es el resultado de las mutaciones
en el gen que codifica la enzimaglucosiltransferasa.
 2. Qu significa el paradigma un gen, una protena?

"Un gen, una protena" es simplista ya que un mismo gen puede a veces dar lugar a mltiples
productos, dependiendo de cmo se regula su transcripcin y traduccin.

Muchas protenas una vez sintetizadas son modificadas por la unin de otras molculas, tales
como fosfatos, acilos, azucares, lpidos, etc., molculas que se unen de forma estable y pueden
modificar radicalmente la actividad biolgica de la protena. Entonces, si consideramos las
modificaciones postrancripcionales (edicin de ARN) y postraducionales (fosforilacin,
ubiquitinilacin, glicosilacin, adenilacin, unin a lpidos, clivaje proteoltico, etc.) vemos que
se puede arribar a protenas de actividad biolgica muy diversa partiendo de un mismo gen.

En 1948 Beadle y Tatum estableci un paralelismo entre genes y enzimas, y a esta hiptesis se
le denomin "teora de un gen - una enzima". Al alterarse la secuencia de nucletidos de un gen,
falta una enzima. Es pues mediante las enzimas como se controlan las sustancias y por ellas las
caractersticas de los organismos. Las enzimas son grandes protenas que aceleran las reacciones
qumicas.

Hacia 1950, se impuso el concepto de gen como la cadena de ADN que dirige la sntesis de una
protena. ste es un concepto que proporciona una naturaleza molecular o estructural al gen. El
gen codifica protenas y debe tener una estructura definida por el orden lineal de sus tripletes.

Ms tarde surge el concepto de gen como la cadena de ADN capaz de dirigir la sntesis de un
polipptido. Este concepto surge al comprobar que la mayora de las protenas estn formadas
por ms de una cadena polipeptdica y que cada una de ellas est codificada por un gen
diferente.
 3. Cul es el mecanismo para que en los anticuerpos, un gen produzca muchas
protenas?

Phillip Allen Sharp y Richard J. Roberts recibieron el Premio Nobel por sus descubrimientos
acerca de los genes interrumpidos. Lo que Sharp y Roberts descubrieron fueron unas regiones
no codificantes en el interior de la secuencia gnica denominadas intrones (intragenic region),
y que se alternan con otros fragmentos codificantes, los exones (expressed region). Los
intrones deben ser eliminados del ARN tras la transcripcin mediante un proceso
denominado splicing, que ensambla los exones para formar la secuencia final, o ARN maduro,
que ser traducido en una protena. Esto ya se conoca desde veinte aos antes, aunque se
pensaba que los intrones eran regiones no codificantes sin funcin alguna.

Sin embargo, la importancia de los descubrimientos de Sharp y Roberts consiste en que este
proceso no se realiza siempre de la misma forma. Durante el proceso de splicing pueden
producirse diferentes recombinaciones de los exones, lo que se denomina splicing alternativo.
De esta forma, de un nico ARN primario (y, por lo tanto, de un nico gen) podemos obtener
varios ARNm y consecuentemente, varias protenas. Este mecanismo es muy comn en
Eucariotas, habindose encontrado tambin en algunos virus.
Estos mecanismos de splicing alternativo permiten aumentar considerablemente el nmero de
protenas resultante, lo que explica la falta de equivalencia entre el genoma y el proteoma de
un organismo. Algunos genes llegan a codificar un nmero muy elevado de protenas diferentes,
siendo el ms numeroso conocido el del gen Dscam de Drosophila, que presenta 38.000
variantes de splicing, un nmero mayor que el del total de sus genes.

El tipo de splicing viene determinado por complejos factores reguladores cuyo mecanismo no
conocemos bien, como la familia de proteinas ASF (Factores de Splicing Alternativo) o protenas
SR, que reconocen y seleccionan los lugares para los diferentes cortes y empalmes. Estos
reguladores pueden variar segn el tejido en el que nos encontremos o el estado de maduracin
de la clula, por ejemplo.

Volviendo a nuestra reflexin original, podemos comprender la falta de equivalencia no solo

entre nmero de genes y protenas, sino entre mutaciones y consecuencias. La alteracin de un
exn puede modificar todas las protenas en las que participa, produciendo unas consecuencias
mayores que las que se desprendan de la vieja hiptesis. Sumado a sto, la mutacin de un
factor regulador de splicing puede acarrear unas consecuencias mucho ms complejas que la
modificacin de una nica protena.

4. Cmo se relaciona la capacidad de respuesta y el tipo de intensidad de respuesta

inmune con el genotipo de cada individuo?

La influencia del genotipo del hospedador se puede comprobar en experimentos usando razas
puras de animales de laboratorio. Supongamos que disponemos de una raza pura A que induce
altos niveles de Ac en respuesta a un determinado Ag, y otra raza B que produce bajos niveles
de Ac ante ese mismo Ag. Los individuos de la F1 procedentes del cruce de AxB exhiben niveles
intermedios de Ac al ser enfrentados con el citado Ag.

Por anlisis de retrocruzamiento se comprob que los genes que controlan la mayor o menor
respuesta se cartografiaban en una zona concreta de un cromosoma, dentro del
llamado complejo principal de histocompatibilidad (MHC).

Las protenas sintetizadas por dicho complejo MHC funcionan para presentar el Ag procesado a
las clulas T, y juegan un papel esencial en determinar el grado de respuesta a cada antgeno.

Aparte de la dotacin de alelos del complejo MHC que cada individuo posee, existen otros genes
que tambin influyen en el grado de respuesta inmune, como los que codifican el BCR, el TCR y
los de citoquinas. Esto ser tratado en el captulo dedicado a la regulacin de la respuesta
inmune.

5. Cmo se puede explicar las diferencias entre individuos frente a la susceptibilidad a

enfermedades infecciosas?

La importancia adaptativa del polimorfismo MHC en una poblacin es que tiende a proteger a
la especie frente a agentes infecciosos, ya que ampla la variedad de antgenos que se pueden
reconocer. Cuando por alguna circunstancia disminuye el grado de polimorfismo del MHC,
aumentan los riesgos de enfermedades infecciosas en las poblaciones.

Por ejemplo: la poblacin actual de guepardo est amenazada de extincin, y posee poca
variedad de haplotipos de MHC; de hecho, los guepardos actuales (y otros flidos silvestres) son
muy susceptibles de ataques por ciertos virus.

En ciertos casos se ha llegado a determinar qu alelos son los responsables de la susceptibilidad

o resistencia.

Por ejemplo: pollos con el alelo B19 son susceptibles al virus de la enfermedad de Marek,
mientras que sus parientes con el alelo B21 no son susceptibles.

En humanos se conoce un caso bien datado histricamente: en 1845 emigr a Sudamrica un

grupo de 50 familias holandesas, con slo 367 individuos. A las dos semanas de su llegada haban
muerto el 50% a causa de fiebres tifoideas. A los 6 aos sucumbi un 20% adicional por la fiebre
amarilla. Los sobrevivientes se casaron entre s (en vez de hacerlo con los autctonos de la
regin, que hubiera "vigorizado" genticamente al grupo). Los descendientes actuales se
caracterizan por mostrar un repertorio muy limitado de haplotipos, seleccionados respecto de
la media de haplotipos de los holandeses de los Pases Bajos.

En regiones del sureste de China y en Papa-Nueva Guinea un 60% de la poblacin humana lleva
el alelo HLA-A11. En estas poblaciones, muchas cepas del virus de Epstein-Barr han mutado un
epitopo que originalmente era presentado de forma dominante por HLA-A11, pero ahora los
pptidos mutantes del virus ya no se unen a esta forma allica de MHC-I, por lo que ya no son
reconocidos por los linfocitos T.

As pues, el polimorfismo de cada locus dentro de poblaciones normales hace que las
poblaciones resistan el ataque de gran variedad de patgenos, aunque algunos individuos
dotados de alelos poco aptos para determinado parsito puedan verse afectados.

Factores genticos, inmunolgicos y ambientales

asociados a la autoinmunidad

Genetic, immunologic and environmental factors associated

with autoimmunity

Lic. Sylvia Torres Odio, Ms. C. Zuzet Martnez Crdova

Hospital Clinicoquirrgico "Hermanos Ameijeiras". La Habana, Cuba

Palabras clave: Enfermedades autoinmunes, sistema HLA, tolerancia central y perifrica.

ABSTRACT

The autoimmunity is characterized by a loss of immunologic tolerance producing the destruction of cells and own tissues. The
major complex system of histocompatibility has a close association with the autoimmune diseases although determined genes
codifying for cytokines and co-stimulators molecules increase the genetic susceptibility. Concordance studies among monozygotic
twins demonstrate the role of environmental factors in appearance of autoimmune diseases. Despite the scientific advances
achieved in this research field, the underlying mechanisms of these affections are unknown. The objective of present paper is to
expose in a summarized way the role of the genetic, immunologic and environmental factors in autoimmunity.

Key words: Autoimmune diseases, HLA system, central and peripheral tolerance.

INTRODUCCIN

Durante varias dcadas los inmunlogos se han dedicado a descifrar el enigma de la tolerancia inmunolgica. En estado fisiolgico,
cmo los componentes del sistema inmune, en particular los linfocitos, son capaces de reaccionar contra agentes invasores (virus
o bacterias) mientras permanecen inertes ante las molculas del propio organismo? Los mecanismos de tolerancia central y
tolerancia perifrica son los encargados de mantener este estado de no respuesta. La prdida o falla en alguno de ellos desencadena
una respuesta inmune contra los tejidos y clulas del propio individuo, que se denomina autoinmunidad.1

El desarrollo de las enfermedades autoinmunes (EAs) involucra no solo la prdida de la tolerancia, sino tambin factores genticos
y ambientales. La principal asociacin gnica se encuentra con las molculas del HLA I-II. No obstante, la predisposicin gentica
por s sola no es suficiente para desencadenar una respuesta autoinmune. Las infecciones vricas y bacterianas actan como
agentes desencadenantes al crear el microambiente adecuado para la trasvasacion de las clulas del sistema inmune al sitio del
dao. El rgano o tejido infectado libera citoquinas y protenas capaces de alertar al sistema inmune y estimular la proliferacin
de clones de linfocitos T autorreactivos.2

Las EAs pueden ser rgano-especficas como la diabetes mellitus tipo 1 (DM1) y la artritis reumatoidea (AR), mientras otras son
rgano-inespecficas como el lupus eritematoso sistmico (LES).3

Las EAs presentan un 4 % de prevalencia en los pases de Amrica del Norte y Europa, con tendencia al ascenso cada ao. Este
incremento est relacionado linealmente con una disminucin del nmero de infecciones, debido a mejores condiciones
socioeconmicas e higinicas.4

El objetivo de esta revisin es exponer, de forma sintetizada, aquellos factores genticos, inmunolgicos y ambientales que
contribuyen al desarrollo de las EAs. La comprensin de los mecanismos inmunolgicos subyacentes de estos trastornos constituye
uno de los principales desafos que debe enfrentar la inmunologa.

FACTORES INMUNOLGICOS, GENTICOS Y AMBIENTALES ASOCIADOS CON LA

AUTOINMUNIDAD

Factores inmunolgicos

Prdida de la tolerancia

La induccin de la tolerancia central tiene lugar en el timo para las clulas T inmaduras y en la medula sea para las clulas B.
Durante la ontogenia de los linfocitos, aquellos receptores de linfocitos T (TCR) que reconocen con elevada afinidad/avidez pptidos
propios expuestos en las molculas del HLA son eliminados por delecin clonal, con el objetivo de evitar los clones autorreactivos.
Solo los clones cuyos TCR reconocen con mediana afinidad/avidez pptidos propios, maduran en los rganos linfoides secundarios.
Lo anterior evidencia que las molculas del HLA propias determinan el repertorio de TCR. Los mecanismos de tolerancia perifrica
incluyen la anergia clonal (ausencia de las molculas coestimuladoras), la ignorancia y la supresin por la activacin de clulas T
reguladoras CD4+ CD25+ FOXP3+. En el reconocimiento antignico estn involucrados los segmentos 1 y 1 de las molculas
del HLA (ambos polimrficos), el pptido procesado y el TCR. De hecho, algunos pptidos procesados solo se exponen en
determinadas molculas del HLA. Por lo que las molculas del HLA propias tambin determinan qu pptido puede ser reconocido
por el TCR de los linfocitos T maduros. Las molculas del HLA de un individuo determinan su respuesta inmune en dos niveles:
durante la seleccin negativa en el timo y en la seleccin de los pptidos en la periferia.5
Las nuevas lneas de investigacin de las EAs se enfocan hacia los genes que codifican para molculas implicadas en la induccin
de la tolerancia central y perifrica. Estos genes se encuentran en cualquier cromosoma y codifican para protenas implicadas en
la seleccin de los linfocitos y molculas que actan como receptores de muerte o molculas coestimuladoras. La mayora de las
EAs son polignicas lo que dificulta el conocimiento del agente desencadenante. Las EAs provocadas por una mutacin en un nico
gen (monognicas), las cuales son poco comunes, proveen evidencias clnicas y experimentales de la contribucin de los diferentes
mecanismos de control de la autorreactividad.5

Factores genticos

Asociacin con el sistema mayor de histocompatibilidad

Los genes que codifican para las molculas del HLA se ubican en el brazo corto del cromosoma 6 en la regin del complejo mayor
de histocompatibilidad (MHC). Estos genes presentan herencia autosmica, expresin codominante y codifican para las molculas
de clase I, II y III (fig.).6

En los mamferos las molculas HLA clase I (HLA-I) codificadas por los genes HLA-A, B, C, E, F, G se expresan en todas las clulas
nucleadas y en las plaquetas. Las molculas HLA clase II (HLA-II) son productos de los genes HLA-DP, DQ, DR, DM, DO y se
expresan constitutivamente en los linfocitos B, los monocitos, macrfagos, clulas dendrticas, clulas endoteliales, clulas
epiteliales intestinales, clulas hematopoyticas tempranas y en linfocitos T activados. La regin de clase III denominada HLA-no
clsico contiene una coleccin de aproximadamente 20 genes. En esta regin se incluyen aquellos que codifican para las protenas
del complemento, componentes involucrados en el procesamiento intracelular de pptidos (TAP1, TAP2) y molculas de expresin
en la superficie de clulas epiteliales (MICA-MICB).7

La funcin fundamental de las molculas HLA-I y HLA-II es unir pptidos propios y extraos con el objetivo de transportarlos hacia
la membrana celular. Una vez expuestos son reconocidos por el TCR, por lo que tienen un papel central en la ejecucin de la
respuesta inmune. Las molculas HLA-I presentan fundamentalmente pptidos citoslicos (como los virales o tumorales) a las
clulas T citotxicas CD8+ mientras que las molculas HLA de clase II presentan, generalmente, pptidos extracelulares (como
los bacterianos) a los linfocitos T cooperadores CD4+. Esta divisin funcional de la presentacin de los pptidos asegura la
activacin de las clulas T (CD8+ y CD4+) y por consiguiente, la respuesta inmune adecuada para cada tipo de antgeno.8

El sistema del HLA posee dos propiedades fundamentales que dificultan la comprensin acerca de los genes implicados en la
predisposicin a las EAs: el polimorfismo y el desequilibrio de ligamiento (LD).9

Las molculas I-II son las ms polimrficas de todo el genoma. Esta propiedad determina que para cada loci existen mltiples
alelos cuyas secuencias de ADN solo difieren en unos pocos nucletidos. Estas mutaciones locales se conocen como polimorfismo
de simple nucletido (NSP de sus siglas en ingls). En enero de 2010, la IMGT/HLA Database report un total de 4 447 alelos: 3
249 del HLA clase I y 1 198 del HLA clase II. Pese a esta diversidad, un individuo presenta solamente 2 alelos. La combinacin de
los genes del HLA representa un haplotipo que es completamente heredado de los padres y fenotpicamente expresado. Se estima
que ms de 100 millones de fenotipos diferentes resultan de todas las combinaciones posibles del sistema HLA. El haplotipo de un
individuo es nico y lo hace un marcador ideal para estudios genticos. El extenso polimorfismo de las molculas del HLA asegura
que existan individuos con ptimos genotipos que respondan contra los antgenos no propios. Esta pudiera ser la razn por la cual
se asocian determinadas infecciones con uno o varios alelos en especfico.9, 10

Los genes ubicados en la regin del MHC presentan una alta asociacin gnica. Esta propiedad se conoce como desequilibrio de
ligamiento (DL) (en ingls linkage desequilibrium) y describe la tendencia de determinados genes a heredarse juntos dada su
cercana. Lo anterior determina que la frecuencia de estos genes (en un simple haplotipo) en la poblacin es mayor que su herencia
individual. El mejor ejemplo de DL lo ofrece el haplotipo HLA A1-B8-DR3-DQ2, conocido como el haplotipo autoinmune, con una
frecuencia de aparicin del 10 % en las poblaciones del norte de Europa. En la poblacin noruega se esperara una frecuencia de
este haplotipo del 0,3 % cuando realmente es del 7,7 % debido al DL. En las molculas HLA-II este fenmeno es ms pronunciado,
principalmente en las molculas HLA-DR y HLA-DQ. La presencia de alelos especficos del HLA-DR tiene un valor predictivo sobre
el alelo HLA-DQ con un alto nivel de certeza. Esta propiedad hace difcil determinar qu genes dentro del MHC son los que
contribuyen de forma primaria y secundaria en la predisposicin a la enfermedad.10,11

La base gentica de las EAs surge del estudio de individuos de una misma familia. En la DM1, la concordancia entre gemelos
monocigticos (idntico ADN) es de 30-70 % lo que indica la existencia de una predisposicin gentica. Si bien este valor no es
del 100 %, indica el papel que desempean los agentes ambientales e inmunolgicos en contribuir a la enfermedad en aquellos
individuos con una base gentica. Dentro de la gentica de las EAs, la mayor asociacin se encuentra con las molculas del HLA.
La concordancia para hermanos con idntico HLA es del 15 % comparada con el 1 % para hermanos con un HLA no idntico. Esta
cifra, as como la tabla 1, son indicativas de la fuerte asociacin existente entre las molculas del HLA y la predisposicin a
desarrollar una enfermedad autoinmune. En algunas enfermedades esta asociacin es ms fuerte como en la espondilitis
anquilosante (EA), mientras en otras es ms dbil como en la miastenia gravis(MG).12

Genes del HLA-no clsico

Estudios en pacientes con DM1, LES y enfermedad celaca (EC) revelan la presencia de un gen en la regin telomrica del HLA-I
"marcado con el microsatlite D6S2223", involucrado en la predisposicin a estas enfermedades. Un candidato posible dentro de
esta zona es el gen que codifica para una serinoproteasa timoespecfica (PRSS16), la cual se especula est involucrada en la
seleccin positiva de los clones de clulas T.13

Genes independientes del MHC asociados con las EAs

AIRE

El sndrome de poliendocrinopata tipo 1 (SPE1) es causado por una mutacin en el gen AIRE (autoimmune regulator) (tabla 2).
Las personas afectadas con el SPE1 presentan tres condiciones: la enfermedad de Addison, hipoparatiroidismo y candidiasis
mucocutnea. Estos individuos presentan anticuerpos contra una gran variedad de antgenos perifricos lo que implica afectaciones
a otros rganos que incluyen: mala absorcin, alopecia, falla gonadal y hepatitis crnica activa.14,15

El gen AIRE se encuentra en el brazo corto del cromosoma 21, el cual codifica para la protena AIRE (pAIRE) que acta como un
factor de transcripcin "no clsico". La pAIRE regula la transcripcin de antgenos propios rgano-especficos en las clulas
epiteliales del timo (CET) por lo que tiene un importante papel en la tolerancia central. Las mutaciones de este gen conducen a la
seleccin positiva de linfocitos cuyos TCR reconocen antgenos propios. La subunidad del receptor muscular de acetil-colina, el
autoantgeno de la miastenia gravis, es codificado por un gen cuya expresin depende del gen AIRE en las CET. Las hiptesis sobre
el papel del gen AIRE en el mecanismo fisiopatolgico de las EAs incluyen: la organizacin del estroma tmico, el control de la
tolerancia de los timocitos, la regulacin de la respuesta de las clulas B y T ante la presentacin antignica y la diferenciacin a
clulas T reguladoras (Treg) CD4+CD25+ FOXP3+.16

CTLA4

La molcula CTLA4 (cytotoxic T lymphocyte antigen 4) (tabla 2) es un receptor inhibidor expresado en los linfocitos T cuyos ligandos
son las molculas coestimuladoras CD80-CD86. La interaccin CD80-CTLA4 induce la anergia del linfocito, lo que constituye un
mecanismo de tolerancia perifrica. El modelo animal carente de esta molcula desarrolla un sndrome fatal de infiltracin
linfocitiaria. Los polimorfismos que disminuyen la expresin y/o funcin de esta molcula pueden conducir a una exagerada
activacin de linfocitos. La molcula CTLA4 se asocia con enfermedades mediadas por clulas B (enfermedad de Graves) as como
aquellas mediadas por clulas T (DM1). No obstante, el riesgo relativo asociado es bajo lo cual indica la participacin de otros
genes en el desarrollo de la autoinmunidad. 17

FOXP3

El FOXP3 es un factor de transcripcin de la familia de forkhead producido en altos niveles por las clulas Treg
CD4+CD25+ FOXP3+ (tabla 2). Estas clulas estn implicadas en los mecanismos de induccin de tolerancia perifrica. El modelo
animal carente del gen que codifica para este factor, desarrolla una EA sistmica implicada con la deficiencia de clulas Treg
conocida como IPEX (prdida de la regulacin inmune, poliendocrinopata, enteropata y sndrome del crom. X).18-20

Fas/FasL

Las molculas FasL/CD178 y Fas/CD95 (tabla 2) son protenas transmembrana que pertenecen a la familia del factor de necrosis
tumoral (FNT) y al receptor del FNT, respectivamente. El sistema Fas/FasL induce la muerte celular por apoptosis, de forma que
elimina los clones de las clulas T y B autorreactivas que median la autoinmunidad. Las mutaciones en los genes que codifican
para estas molculas inducen un sndrome autoinmune linfoproliferativo que se caracteriza por linfoproliferacin, manifestaciones
autoinmunes y aumento del TCR en linfocitos T CD4-CD8-..21,22

Factores ambientales

Los valores de concordancia entre gemelos monocigticos son indicativos del papel de los factores ambientales en el desarrollo
de la autoinmunidad. Dentro de este grupo se encuentran las infecciones (virus, parsitos, bacterias, hongos), las hormonas y la
prdida de la regulacin del sistema inmune. El mecanismo de accin propuesto para estos factores se basa en la liberacin de
sustancias proinflamatorias que inducen la expresin de seales de peligro y la consecuente activacin de clones de linfocitos T
autorreactivos.23

Agentes infecciosos

Las infecciones estn implicadas en la induccin y en la proteccin a las EAs en individuos genticamente predispuestos. La
compresin del mecanismo subyacente de este papel dual, ofrece nuevas formas de control y tratamiento de estas
enfermedades.24

Papel como agentes desencadenantes

Su rol como agentes detonantes se ha visto en la AR y Proteus mirabilis, EA y Klebsiella pneumoniae, DM1 y Coxsackievirus. Las
hiptesis que explican el mecanismo de accin incluyen: el mimetismo molecular, el reconocimiento dual por parte de los TCRs y
el aumento del procesamiento y presentacin antignica de autoantgenos durante la infeccin.24

La base del mimetismo molecular radica en la similitud de secuencia que comparten pptidos propios y pptidos virales. Este
mecanismo fue demostrado por primera vez al inmunizar ratones con la polimerasa del virus de la hepatitis B. Esta enzima
comparte 6 aminocidos con la protena bsica de la mielina. Despus de ser infectado, el animal desarrolla lesiones
inflamatorias en el sistema nervioso central debido a la activacin de linfocitos T autorreactivos.25

Los TCRs de los linfocitos T reconocen diferentes pptidos en el surco de la molcula del HLA siempre que mantengan la misma
distribucin de cargas y la orientacin espacial. De ah que molculas propias y extraas que presenten esta similitud sean
reconocidas por los linfocitos y produzcan una respuesta inmune.25

La creacin de un microambiente inflamatorio incrementa el procesamiento y presentacin de antgenos propios producto del
dao tisular y la expresin de molculas coestimuladoras. En este medio los linfocitos T anergizados pueden activarse y
estimular la respuesta inmune contra antgenos propios.26

Las infecciones pueden, adems, modificar las manifestaciones clnicas asociadas a una EA. Un estudio de cohorte realizado en
pacientes con el sndrome de Sjgren indic una prevalencia del 3 % del virus de la hepatitis C. Los pacientes infectados
presentan mayor fotosensibilidad y nmero de crioglobulinas "no asociado a los sntomas clsicos de la crioglobulinemia", al
compararlos con aquellos que no estn infectados.26
Papel como agentes protectores

Paradjicamente, los agentes infecciosos tambin pueden suprimir el desarrollo de una EA. Existe una correlacin inversa entre
la prevalencia de las EAs y las infecciones en los pases industrializados, principalmente en Europa y Amrica del Norte. La causa
principal de este comportamiento radica en las mejores condiciones higinico-sanitarias, socioeconmicas y la elevada utilizacin
de antibiticos y vacunas. Hasta la actualidad, no se ha encontrado una causa gentica que explique esta conducta. Prueba de
ello es que la frecuencia del LES es extremadamente baja en frica comparada con la poblacin negra americana, aun cuando
ambas poblaciones derivan del mismo grupo tnico. Las bases fisiolgicas plantean que los agentes infecciosos inducen la
liberacin IL-10 y TGF-B por parte de las clulas T reguladoras CD4+ CD25+ FOXP3+, estas interleucinas inhiben la respuesta
Th1 y Th2; como consecuencia ante la ausencia de infecciones se elimina este mecanismo de regulacin de la respuesta
inmune.27,28

De forma general, no todos los factores implicados en la evolucin de las EAs contribuyen de igual manera. En la espondilitis
anquilosante, el riesgo relativo (RR) asociado al antgeno HLA-B27 es elevado (mayor de 100 %) sin embargo, el papel que
desempean los agentes inmunolgicos y ambientales permanece sin dilucidar. Por otra parte, en la enfermedad celaca el
agente desencadenante (gluten) y el mecanismo inmunolgico son conocidos, sin embargo, el RR asociado a los antgenos HLA-
DQ2/DQ8 es menor (aproximadamente 30 %).10

La elevada incidencia y las complicaciones sistmicas que acarrean estas enfermedades estimulan nuevas investigaciones acerca
de los genes de predisposicin y los agentes desencadenantes. Los avances cientficos logrados en este campo posibilitan el
desarrollo de mtodos de tratamiento y prevencin ms eficaces. A pesar de los conocimientos alcanzados en esta rea de
investigacin, la multitud de factores implicados en la aparicin de las EAs constituye un reto que debe enfrentar la inmunologa
moderna.

REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS

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Recibido: 22 de febrero de 2011.

Aprobado: 12 de marzo de 2011.

Lic. Silvia Torres Odio. Hospital Clinicoquirrgico "Hermanos Ameijeiras". San Lzaro 701, esquina a Belascoan. Centro Habana,
La Habana, Cuba. CP 10700. Correo electrnico: sylviat@infomed.sld.cu
Resumen del artculo:

La autoinmunidad se caracteriza por una prdida de la tolerancia inmunolgica que produce la

destruccin de clulas y tejidos propios. El sistema del complejo mayor de histocompatibilidad
posee una fuerte asociacin con las enfermedades autoinmunes aunque determinados genes
que codifican para citoquinas y molculas coestimuladoras incrementan la susceptibilidad
gentica. Estudios de concordancia entre gemelos monocigticos demuestran el papel de los
factores ambientales en la aparicin de las enfermedades autoinmunes. A pesar de los avances
cientficos producidos en esta rea de investigacin, los mecanismos subyacentes de estas
afecciones son desconocidos. El objetivo de este trabajo es exponer de forma sintetizada el
papel de los factores genticos, inmunolgicos y ambientales en la autoinmunidad.
Bibliografa:

Abulk. ABBAS, Inmunologa Bsica, 6ta edicin ,2012.

Parhan, Inmunologa, editorial Panamericana, 2da edicin, 2006.