Tormenta de Citocinas - NEJM

A RT Í C U L O D E R E V I S I Ó N
Tormenta de citoquinas
Dr. David C. Fajgenbaum,y Carl H. June, MD
3 de diciembre de 2020 Editores

N Engl J Med 2020; 383:2255-2273
DOI: 10.1056/NEJMra2026131 Dan L. Longo, MD, Editor
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Introduction
L
a pandemia del coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-
CoV-2) nos ha recordado el papel fundamental de una respuesta inmunitaria eficaz del huésped y
el efecto devastador de la desregulación inmunitaria. Este año marca 10 años desde la primera
descripción de una tormenta de citoquinas que se desarrolló después de la terapia de células T con receptor
de antígeno quimérico (CAR) 1 y 27 años desde que el término se usó por primera vez en la literatura para
describir el síndrome de injerto agudo de injerto contra enfermedad del huésped después del trasplante
alogénico de células madre hematopoyéticas. 2 El término “síndrome de liberación de citocinas” se acuñó
para describir un síndrome similar después de la infusión de muromonab-CD3 (OKT3). 3La tormenta de
citocinas y el síndrome de liberación de citocinas son síndromes inflamatorios sistémicos potencialmente
mortales que involucran niveles elevados de citocinas circulantes e hiperactivación de células inmunitarias
que pueden desencadenarse por diversas terapias, patógenos, cánceres, afecciones autoinmunes y
trastornos monogénicos.
Desde una perspectiva histórica, la tormenta de citocinas se conocía anteriormente como un síndrome
similar a la influenza que se producía después de infecciones sistémicas como la sepsis y después de
inmunoterapias como las toxinas de Coley. 4 La infección por Yersinia pestis (es decir, la peste) ha provocado
grandes pandemias (p. ej., la Peste Negra) y provoca que los macrófagos alveolares produzcan cantidades
excesivas de citoquinas, lo que da como resultado una tormenta de citoquinas. 5 Se sospechó que una
respuesta inmunitaria exagerada contribuyó a la letalidad de la pandemia de influenza de 1918-1919. De
hecho, un virus H1N1 reconstruido aislado de la pandemia de 1918, en comparación con las cepas de
referencia comunes del virus que causa la influenza A, desencadenó una marcada inflamación pulmonar en
ratones. 6El reconocimiento de que la respuesta inmunitaria al patógeno, pero no el propio patógeno,
puede contribuir a la disfunción multiorgánica y que podrían ocurrir síndromes de tormenta de citoquinas
similares sin infección evidente llevó a la investigación de inmunomoduladores y terapias dirigidas por
citoquinas. Una de las primeras terapias dirigidas para la anulación de una tormenta de citocinas fue el
anticuerpo monoclonal anti-interleucina-6 receptor tocilizumab, que se desarrolló para el tratamiento de la
enfermedad de Castleman multicéntrica idiopática en la década de 1990. Una serie de otros trastornos se
han descrito como causas de la tormenta de citoquinas y se han dirigido a terapias inmunodirigidas, como
sepsis, linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH) primaria y secundaria, trastornos autoinflamatorios y
enfermedad por coronavirus 2019 (Covid-19).
No se acepta ampliamente ninguna definición única de tormenta de citocinas o síndrome de liberación de

citocinas, y existe desacuerdo acerca de cómo estos trastornos difieren de una respuesta inflamatoria
apropiada. La definición del Instituto Nacional del Cáncer, basada en los Criterios de Terminología Común
para Eventos Adversos (CTCAE), es demasiado amplia, ya que los criterios para un síndrome inflamatorio
también pueden aplicarse a otros estados fisiológicos, y la definición de la Sociedad Americana de
Trasplante y Terapia Celular se basa en criterios que se centran demasiado específicamente en las causas
iatrogénicas de la tormenta de citocinas únicamente. 7Aunque la tormenta de citoquinas es fácil de
identificar en trastornos con niveles elevados de citoquinas en ausencia de patógenos, la línea entre una
respuesta normal y una desregulada a una infección grave es borrosa, especialmente si se considera que
ciertas citoquinas pueden ser tanto útiles para controlar una infección como dañinas. al anfitrión La
interdependencia de estos mediadores inflamatorios complica aún más la distinción entre una respuesta
normal y una desregulada.
Es importante que el médico reconozca la tormenta de citoquinas porque tiene implicaciones pronósticas y
terapéuticas. En esta revisión, proponemos una definición unificadora de tormenta de citoquinas; discutir
las características fisiopatológicas, la presentación clínica y el manejo del síndrome; y proporcionar una
descripción general de las causas iatrogénicas, inducidas por patógenos, inducidas por neoplasias y
monogénicas. Nuestro objetivo es proporcionar a los médicos un marco conceptual, una definición
unificadora y herramientas terapéuticas, de evaluación y de estadificación esenciales para controlar la
tormenta de citoquinas.
Características clínicas y anomalías de laboratorio
Figura 1.
Presentación clínica de Cytokine Storm.
Tormenta de citocinas es un término general que abarca varios trastornos de desregulación inmunitaria
caracterizados por síntomas constitucionales, inflamación sistémica y disfunción multiorgánica que
pueden conducir a una falla multiorgánica si no se tratan adecuadamente (Figura 1 ) . El inicio y la duración
de la tormenta de citocinas varían según la causa y los tratamientos administrados. 7 Aunque los
impulsores iniciales pueden diferir, las manifestaciones clínicas de la tormenta de citoquinas en la última
etapa convergen y, a menudo, se superponen. Casi todos los pacientes con tormenta de citoquinas están
febriles y la fiebre puede ser de grado alto en los casos graves. 8Además, los pacientes pueden tener fatiga,
anorexia, dolor de cabeza, erupción cutánea, diarrea, artralgia, mialgia y hallazgos neuropsiquiátricos.
Estos síntomas pueden deberse directamente al daño tisular inducido por citoquinas o cambios fisiológicos
de fase aguda o pueden ser el resultado de respuestas mediadas por células inmunitarias. Los casos pueden
progresar rápidamente a coagulación intravascular diseminada con oclusión vascular o hemorragias
catastróficas, disnea, hipoxemia, hipotensión, desequilibrio hemostático, shock vasodilatador y muerte.
Muchos pacientes tienen síntomas respiratorios, como tos y taquipnea, que pueden progresar a síndrome
de dificultad respiratoria aguda (SDRA), con hipoxemia que puede requerir ventilación mecánica. La
combinación de hiperinflamación, coagulopatía y recuento bajo de plaquetas coloca a los pacientes con
tormenta de citoquinas en alto riesgo de hemorragia espontánea.
En casos severos de tormenta de citocinas, también se puede desarrollar insuficiencia renal, lesión hepática
aguda o colestasis, y una miocardiopatía relacionada con el estrés o similar a takotsubo. 9 La combinación
de disfunción renal, muerte de células endoteliales e hipoalbuminemia de fase aguda puede provocar el
síndrome de fuga capilar y anasarca, cambios similares a los observados en pacientes con cáncer tratados
con altas dosis de interleucina-2. 10 La toxicidad neurológica asociada con la inmunoterapia de células T se
conoce como síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunitarias o encefalopatía
asociada al síndrome de liberación de citoquinas. 7 Los efectos tóxicos neurológicos a menudo se retrasan y
se desarrollan varios días después del inicio de la tormenta de citoquinas.
Los hallazgos de laboratorio en la tormenta de citoquinas son variables y están influenciados por la causa
subyacente. Los marcadores inespecíficos de inflamación como la proteína C reactiva (PCR) están
universalmente elevados y se correlacionan con la gravedad. 11 Muchos pacientes tienen
hipertrigliceridemia y diversas anomalías en el hemograma, como leucocitosis, leucopenia, anemia,
trombocitopenia y niveles elevados de ferritina y d-niveles de dímero. Los cambios en los recuentos de
células circulantes probablemente se deban a una interacción compleja entre los cambios inducidos por
citoquinas en la producción y movilización de células de la médula ósea, la destrucción inmunomediada y
la migración inducida por quimioquinas. Elevaciones prominentes en los niveles séricos de citocinas
inflamatorias, como interferón-γ (o CXCL9 y CXCL10, quimiocinas inducidas por interferón-γ),
interleucina-6, interleucina-10 y receptor alfa de interleucina-2 soluble, un marcador de activación de
células T , suelen estar presentes. Se encuentran niveles muy elevados de interleucina-6 sérica en la
tormenta de citocinas inducida por la terapia de células T con CAR y en varios otros trastornos de
tormentas de citocinas. 8
El enfoque para evaluar a un paciente con tormenta de citocinas debe lograr los siguientes tres objetivos
principales: identificar el trastorno subyacente (y descartar trastornos que puedan simular la tormenta de
citocinas), establecer la gravedad y determinar la trayectoria clínica. En todos los casos sospechosos de
tormenta de citoquinas, se debe realizar un estudio completo de infección, así como una evaluación de
laboratorio de la función renal y hepática. Deben obtenerse mediciones de biomarcadores inflamatorios de
fase aguda, como PCR y ferritina, y hemogramas, ya que se correlacionan con la actividad de la
enfermedad. Se debe realizar una medición de gases en sangre arterial si la evaluación respiratoria lo
justifica. Los perfiles de citoquinas pueden ser útiles para determinar la tendencia a partir de los valores de
referencia,
Establecer el trastorno subyacente a la tormenta de citoquinas puede ser un desafío. La tormenta de

citocinas no es un diagnóstico de exclusión y puede abarcar muchos trastornos. Por ejemplo, los pacientes
pueden tener sepsis y tormenta de citoquinas. Sin embargo, es importante distinguir entre la tormenta de
citoquinas por una causa iatrogénica como la terapia con células CAR T y la tormenta de citoquinas por
infección sistémica, ya que los tratamientos inmunosupresores podrían ser perjudiciales si se usan en
pacientes con septicemia. Desafortunadamente, es difícil distinguir la tormenta de citocinas debida a la
sepsis de la tormenta de citocinas debida a la terapia con células T con CAR basándose únicamente en las
características clínicas. Los niveles de citoquinas séricas, principalmente interferón-γ, a menudo son más
elevados en pacientes con tormenta de citoquinas debido a la terapia con células T CAR que en pacientes
con tormenta de citoquinas inducida por sepsis.12 Por lo tanto, las combinaciones de ensayos para
descartar la infección y medir las citoquinas séricas pueden ayudar a identificar la causa de la tormenta de
citoquinas. Sin embargo, la terapia de células T con CAR y otras causas no infecciosas también pueden
ocurrir con infecciones, y las infecciones pueden desarrollarse durante el curso de la terapia, por lo que se
justifica el control continuo de las infecciones. Los trastornos que deben descartarse al considerar la
tormenta de citoquinas incluyen la anafilaxia y las respuestas fisiológicas a las infecciones microbianas.
Los sistemas de clasificación utilizados para predecir y evaluar la gravedad de la tormenta de citoquinas
difieren según la causa. Los biomarcadores séricos, incluida la glicoproteína 130 (gp130), el interferón-γ y
el antagonista del receptor de la interleucina-1 (IL1RA), se pueden usar para predecir la gravedad de la
tormenta de citocinas inducida por la terapia con células T con CAR, 13 con una escala de calificación
separada utilizada para evaluar la gravedad actual. 7 HScore y MS score se utilizan para clasificar la tormenta
de citoquinas asociada a HLH, y HLH-2004 guía el tratamiento. Para la clasificación de la tormenta de

citocinas debida a otras causas, se utiliza la sección de trastornos del sistema inmunitario de CTCAE (
https://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/docs/CTCAE_v5_Quick_Reference_
5x7.pdf).
Características fisiopatológicas de Cytokine Storm

La inflamación implica un conjunto de mecanismos biológicos que evolucionaron en organismos
multicelulares para contener patógenos invasivos y resolver lesiones mediante la activación de respuestas
inmunitarias innatas y adaptativas. Se espera que el sistema inmunitario reconozca a los invasores
extraños, responda proporcionalmente a la carga de patógenos y luego regrese a la homeostasis. Esta
respuesta requiere un equilibrio entre la producción suficiente de citocinas para eliminar el patógeno y
evitar una respuesta hiperinflamatoria en la que una sobreabundancia de citocinas provoca daños
colaterales clínicamente significativos. Las citocinas desempeñan un papel clave en la coordinación de las
células efectoras antimicrobianas y proporcionan señales reguladoras que dirigen, amplifican y resuelven la
respuesta inmunitaria. Las citoquinas tienen vidas medias cortas, lo que normalmente les impide tener
efectos fuera del tejido linfoide y los sitios de inflamación. Aunque típicamente se considera patológica, la
producción sostenida de citocinas que conduce a niveles circulantes elevados puede ser necesaria para
controlar adecuadamente algunas infecciones diseminadas. A niveles elevados, las citoquinas pueden tener
efectos sistémicos y causar daños colaterales a los sistemas de órganos vitales.
Figura 2.
Características fisiopatológicas de Cytokine Storm.
La hiperactivación inmunitaria en la tormenta de citocinas puede ocurrir como resultado de una activación
o detección de peligro inapropiadas, con una respuesta iniciada en ausencia de un patógeno (p. ej., en
trastornos genéticos que involucran activación inapropiada del inflamasoma o enfermedad de Castleman
multicéntrica idiopática); una amplitud de respuesta inapropiada o ineficaz, que implica una activación
excesiva de las células inmunitarias efectoras (p. ej., en una tormenta de citoquinas debido a la terapia con
células CAR T), una carga abrumadora de patógenos (p. ej., en la sepsis) o infecciones no controladas y
activación inmunitaria prolongada (p. ej., , en HLH asociado con el virus de Epstein-Barr [EBV]); o fracaso
para resolver la respuesta inmune y volver a la homeostasis (p. ej., en HLH primaria) ( Figura 2). En cada
uno de estos estados, hay una falla en los mecanismos de retroalimentación negativa destinados a prevenir
la hiperinflamación y la sobreproducción de citoquinas inflamatorias y mediadores solubles. La producción
excesiva de citocinas provoca hiperinflamación y falla multiorgánica. Los tipos de células reguladoras, los
receptores señuelo para las citocinas proinflamatorias como IL1RA y las citocinas antiinflamatorias como
la interleucina-10 son importantes para antagonizar las poblaciones de células inflamatorias y prevenir la
hiperactividad inmunitaria.
Dada la falta de una definición unificadora para la tormenta de citoquinas 14y desacuerdo sobre la
distinción entre tormenta de citoquinas y una respuesta inflamatoria fisiológica, proponemos los
siguientes tres criterios para identificar la tormenta de citoquinas: niveles elevados de citoquinas
circulantes, síntomas inflamatorios sistémicos agudos y disfunción orgánica secundaria (a menudo renal,
hepática o pulmonar) debido a a la inflamación más allá de lo que podría atribuirse a una respuesta normal
a un patógeno (si hay un patógeno presente), o cualquier disfunción orgánica impulsada por citoquinas (si
no hay un patógeno presente). La mejora en los resultados con la neutralización de citocinas o los agentes
antiinflamatorios respalda aún más el papel patológico del exceso de citocinas y la clasificación de una
afección como una tormenta de citocinas. Sin embargo, la falta de respuesta al tratamiento no
necesariamente descarta la tormenta de citoquinas, porque es probable que las condiciones subyacentes
desempeñen un papel.
En resumen, la tormenta de citocinas implica una respuesta inmunitaria que provoca daños colaterales,
que pueden ser mayores que el beneficio inmediato de la respuesta inmunitaria. Por lo tanto, una respuesta
inflamatoria exuberante a una gran carga de patógenos puede ser apropiada para controlar la infección si
no se produce una disfunción orgánica secundaria excesiva, mientras que los niveles igualmente altos de
citocinas en la HLH asociada con el cáncer o la enfermedad de Castleman multicéntrica idiopática se
considerarían un estado patológico de tormenta de citoquinas porque no está involucrado ningún patógeno
que requiera una respuesta inmune y los pacientes se benefician del tratamiento con neutralización de
citoquinas y otros agentes antiinflamatorios. Los niveles de citocinas circulantes pueden ser difíciles de
medir porque las citocinas tienen vidas medias cortas, es posible que los niveles circulantes no reflejen con
precisión los niveles tisulares locales. y es posible que las medidas no se obtengan fácilmente en todo el
mundo. No proponemos un umbral específico para elevaciones en los niveles de citoquinas por encima del
rango normal, y no recomendamos paneles de citoquinas específicos ni enumeramos citoquinas
particulares cuyos niveles deben elevarse, dada la falta de evidencia disponible. Sin embargo, creemos que
esta es un área importante para futuras investigaciones y podría beneficiarse de una evaluación sistemática
por parte de un consorcio multidisciplinario.
T I P O S D E C É L U L A S I N V O L U C R A D A S E N L A T O R M E N TA D E C I T O Q U I N A S
Las células del sistema inmunológico innato son la primera línea de defensa contra los patógenos. Los
neutrófilos, monocitos y macrófagos reconocen patógenos, producen citoquinas y engullen patógenos y
células por fagocitosis. Hay muchas otras células inmunitarias innatas, como las células dendríticas, las
células T gamma-delta y las células asesinas naturales (NK). 15 Las células inmunitarias innatas utilizan
receptores de reconocimiento de patrones, que no son específicos para ningún antígeno en particular, para
reconocer y responder a una amplia variedad de invasores microbianos mediante la producción de citocinas
que activan las células del sistema inmunitario adaptativo.
Las células innatas que con mayor frecuencia están implicadas en la patogenia de la tormenta de citoquinas
incluyen neutrófilos, macrófagos y células NK. Los neutrófilos pueden producir trampas extracelulares de
neutrófilos, una red de fibras que contribuyen a la formación de trombos y amplifican la producción de
citoquinas durante la tormenta de citoquinas. Los macrófagos, que son células residentes en tejidos que a
menudo se derivan de monocitos circulantes, no se dividen; tienen funciones diversas, desde la
eliminación de células senescentes por engullimiento, hasta la reparación e inmunorregulación de tejidos,
hasta la presentación de antígenos. En muchas formas de tormenta de citoquinas, los macrófagos se
activan y secretan cantidades excesivas de citoquinas, lo que finalmente causa un daño tisular severo que
puede conducir a una falla orgánica. Los macrófagos hemofagocíticos a menudo se observan en muestras
de biopsia de médula ósea de pacientes con tormenta de citoquinas.16 La función citolítica de las células
NK disminuye en algunas formas de tormenta de citocinas, lo que puede provocar una estimulación
antigénica prolongada y dificultad para resolver la inflamación. 17 El exceso de interleucina-6 puede mediar
en el deterioro de la función de las células NK al reducir la producción de perforina y granzima.
Figura 3.
Subgrupos de efectores de células T involucrados en la tormenta de citoquinas.
El sistema inmunitario adaptativo está compuesto por células B y células T. Las células T se diferencian en
varios subconjuntos con distintas funciones de células efectoras potencialmente involucradas en la
tormenta de citoquinas ( Figura 3 ). Las células T auxiliares tipo 1 (Th1) y los linfocitos T citotóxicos (CTL)
son los principales responsables de la defensa del huésped contra las infecciones virales. Las células Th1
regulan el reclutamiento de macrófagos, mientras que las células T auxiliares tipo 2 (Th2) reclutan
eosinófilos y basófilos, las células T auxiliares tipo 9 (Th9) reclutan mastocitos y las células T auxiliares tipo
17 (Th17) reclutan neutrófilos. 18A menudo se produce una respuesta inflamatoria de tipo Th1 exagerada
durante la tormenta de citoquinas. Las células Th1 producen grandes cantidades de interferón-γ, inducen
reacciones de hipersensibilidad retardada, activan macrófagos y son esenciales para la defensa contra
patógenos intracelulares. 19 Las causas iatrogénicas de la tormenta de citocinas que implican una activación
excesiva de las células T, como la terapia con células T CAR y anticuerpos anti-CD28, apuntan a la
capacidad de las células T activadas para iniciar la tormenta de citocinas. La destrucción mediada por
gránulos deteriorados de células infectadas o células tumorales por CTL es un aspecto clave de algunas
formas de tormenta de citoquinas. 20Los datos de modelos de ratón de HLH y pacientes con tormenta de
citoquinas indican que la incapacidad de los CTL para matar de manera eficiente conduce a una activación
prolongada de las células T, lo que desencadena una cascada de daño tisular inflamatorio. 21-23 Las células
Th17 tienen un papel importante en la defensa del huésped, particularmente en la protección antifúngica, y
la función anormal de las células Th17 puede conducir a la autoinmunidad. 24 Un modelo experimental del
síndrome de activación de macrófagos (una forma de HLH secundaria) proporciona evidencia de que las
células Th17 pueden ser impulsoras de una tormenta de citoquinas que es independiente del interferón-γ.
25
Las células B no se asocian a menudo con la patogenia de la tormenta de citoquinas. Sin embargo, la
efectividad del agotamiento de las células B en el tratamiento de algunos trastornos de tormenta de
citocinas, como la enfermedad de Castleman multicéntrica asociada con el virus del herpes humano 8
(HHV-8), sugiere que estas células son capaces de iniciar o propagar la tormenta de citocinas,
particularmente cuando están infectadas viralmente.
CITOQUINAS
Tabla 1.
Mediadores solubles en Cytokine Storm.
Tabla 2.
Causas clínicas de la tormenta de citoquinas, impulsores patológicos y enfoques terapéuticos.
Como se señaló anteriormente, el reconocimiento de la tormenta de citocinas como entidad es

relativamente reciente. El advenimiento de las tecnologías de clonación molecular condujo al
descubrimiento de la panoplia de citoquinas y quimioquinas involucradas en la tormenta de citoquinas (
Tabla 1 ); la comprensión de que diversas entidades pueden causar una tormenta de citoquinas ( Tabla 2 )
también contribuyó a su reconocimiento. La administración de citocinas recombinantes (p. ej.,
interleucina-1, interleucina-6, interleucina-12, interleucina-18, factor de necrosis tumoral [TNF] e
interferón-γ) en modelos animales y para el tratamiento del cáncer en humanos induce efectos tóxicos
graves o letalidad consistente con el papel central de las citoquinas como mediadores de la
hiperinflamación en la tormenta de citoquinas. 27-29Por el contrario, la reducción de los síntomas y la
mejora en la función de los órganos con la neutralización de citocinas específicas con anticuerpos
monoclonales también revelan que los niveles excesivos de ciertas citocinas desempeñan un papel
fundamental en varios trastornos de tormenta de citocinas.
Una red compleja e interconectada de tipos de células, vías de señalización y citoquinas está involucrada en
los trastornos de tormenta de citoquinas. El interferón-γ, la interleucina-1, la interleucina-6, el TNF y la
interleucina-18 son citocinas clave que a menudo tienen niveles elevados en la tormenta de citocinas y se
cree que tienen funciones inmunopatológicas centrales. El patrón de elevaciones de citocinas varía según
factores como el microbioma, las características genéticas y los trastornos subyacentes. 30 Las células
inmunitarias específicas que secretan las diversas citoquinas no se comprenden completamente y lo más
probable es que varíen entre los trastornos de tormenta de citoquinas. El interferón-γ es secretado
principalmente por las células T y las células NK activadas y es un potente activador de los macrófagos.
Clínicamente, el interferón-γ causa fiebre, escalofríos, dolor de cabeza, mareos y fatiga. 31Emapalumab, un
anticuerpo monoclonal que se une al interferón-γ, se aprobó recientemente para el tratamiento de la
tormenta de citoquinas en pacientes con HLH primaria. 32 . Este agente también puede ser útil en otros
trastornos de tormenta de citocinas, como el síndrome de activación de macrófagos o la tormenta de
citocinas asociada a células T CAR, aunque en este último caso, puede disminuir los efectos antitumorales.
La fiebre, un sello clínico de la tormenta de citocinas, puede ser provocada por interleucina-1, interleucina-
6 o TNF a través de distintos mecanismos. La interleucina-1 está codificada por dos genes ( IL1A e IL1B ), los
cuales se unen al mismo receptor de interleucina-1, activando una cascada de vías de señalización
intracelular, incluido el factor nuclear κB (NF-κB). El antagonista del receptor de interleucina-1 anakinra es
eficaz como agente único y en combinación con otros agentes para el tratamiento de algunas formas de
tormenta de citocinas. 33,34
Los niveles de interleucina-6, un importante mediador de la respuesta inflamatoria aguda y las

características fisiopatológicas de la tormenta de citoquinas, están muy elevados en varios trastornos
inmunopatológicos subyacentes 35,36 y en modelos de ratón de tormenta de citoquinas. 37 Tanto el
tocilizumab, un anticuerpo monoclonal dirigido contra el receptor de la interleucina-6 (interleucina-6R),
como el siltuximab, que neutraliza directamente la interleucina-6, han demostrado ser efectivos en una
serie de trastornos de tormenta de citocinas, incluida la HLH, la enfermedad de Castleman multicéntrica
idiopática y tormenta de citocinas inducida por células T con CAR. 38
La interleucina-6 es una de las citocinas más complejas, ya que es producida y actúa sobre células
inmunitarias y no inmunitarias en múltiples sistemas de órganos. Puede señalar a través de dos vías
principales, denominadas señalización cis clásica y señalización trans. 38 La interleucina-6R unida a la
membrana no posee dominios de señalización intracelular sino señales a través de la interacción con la
gp130 unida a la membrana. En la señalización cis, la interleucina-6 soluble se une a la interleucina-6R
unida a la membrana, formando un complejo de interleucina-6-interleucina-6R que se une a gp130, que
luego inicia la señalización a través de su dominio intracelular.
La transducción de señales aguas abajo está mediada por JAK (Janus quinasas) y STAT3 (transductor de
señales y activador de la transcripción 3), así como por Akt-mTOR (objetivo de la rapamicina en
mamíferos) y MAPK-ERK (proteína quinasa activada por mitógenos, señal extracelular). quinasas
reguladas). La gp130 unida a la membrana se expresa de manera ubicua, mientras que la expresión de la
interleucina-6R unida a la membrana se restringe en gran medida a las células inmunitarias. La activación
de la señalización cis da como resultado efectos pleiotrópicos en el sistema inmunitario, lo que puede
contribuir a la tormenta de citoquinas. 38En presencia de altos niveles circulantes de interleucina-6, que
pueden estar presentes en la tormenta de citocinas, la transmisión de señales ocurre a través de la unión de
interleucina-6 a la forma soluble de interleucina-6R, formando un complejo con un dímero gp130 en
potencialmente todas las células. superficies. La señalización resultante de interleucina-6 soluble en
interleucina-6-gp130-JAK-STAT3 se activa luego en células que no expresan la interleucina-6R unida a la
membrana, como las células endoteliales. Esto da como resultado una hiperinflamación sistémica que
implica la secreción de proteína quimioatrayente de monocitos 1 (MCP-1), interleucina-8 e interleucina-6
adicional, así como un aumento del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y una expresión
reducida de E-cadherina en las células endoteliales, que contribuyen a la hiperpermeabilidad vascular,
fugas, hipotensión y disfunción pulmonar. 38
El TNF es una citocina proinflamatoria potente y multifuncional que pertenece a la superfamilia de

receptores TNF-TNF. Además de inducir fiebre, aumentar la inflamación sistémica y activar respuestas
antimicrobianas como la interleucina-6, el TNF puede inducir la apoptosis celular y regular la inmunidad.
El TNF y otras citocinas de la superfamilia de receptores TNF-TNF son potentes inductores de NF-κB, lo
que conduce a la expresión de múltiples genes proinflamatorios. En modelos de ratones con choque tóxico,
el TNF es el impulsor de citoquinas de la tormenta de citoquinas impulsada por superantígenos. 39La
efectividad de las terapias anti-TNF en ciertas condiciones de tormenta de citoquinas impulsadas por
autoinflamatorias apunta a su papel potencial en el tratamiento de la tormenta de citoquinas, pero las
limitaciones y los peligros de las terapias anti-TNF en pacientes con sepsis indican que se necesita más
trabajo.
La interleucina-18 es un miembro de la gran familia de interleucina-1 40 que recientemente se ha asociado

con trastornos de tormenta de citocinas. Los inflamasomas activan la interleucina-18 y la interleucina-1β a
partir de precursores. El inflamasoma es un sensor citosólico multimolecular que detecta microorganismos
patógenos y estresores estériles y activa la caspasa-1 durante el proceso de piroptosis, que, a su vez, hace
que las formas precursoras inactivas de interleucina-1β e interleucina-18 se conviertan en formas activas.
41,42Los macrófagos y las células dendríticas son las principales fuentes de interleucina-18 bioactiva, que
tiene muchos efectos proinflamatorios. Lo que es más importante, se sinergiza con la interleucina-12 o la
interleucina-15 para estimular la secreción de interferón-γ de las células T y las células NK y, por lo tanto,
promueve las respuestas inflamatorias de tipo Th1. El receptor de interleucina-18 se expresa
constitutivamente en las células NK y se induce en la activación en la mayoría de las células T. La
interleucina-1β y la interleucina-18 también son potentes inductores de la secreción de interleucina-6 de los
macrófagos. 43
Los pacientes con tormenta de citocinas debido al síndrome de activación de macrófagos tienen niveles
elevados de interleucina-18 en suero, 44 y la interleucina-18 es un biomarcador de gravedad que se
correlaciona con hiperferritinemia, niveles elevados de aminotransferasa y exacerbación de la enfermedad.
45 Los efectos proinflamatorios de la interleucina-18 normalmente se mantienen controlados por la
proteína de unión a la interleucina-18 (IL18BP), que evita la unión de la interleucina-18 a su receptor. 46 La
proporción de interleucina-18 libre a complejos de interleucina-18-IL18BP unidos en suero es un indicador
importante de la gravedad del síndrome de activación de macrófagos. 44,47 Tadekinig alfa es una IL18BP
recombinante actualmente bajo investigación como tratamiento para la hiperinflamación.
Las quimiocinas son una clase de citocinas que contribuyen a una variedad de funciones de las células
inmunitarias, incluido el reclutamiento y tráfico de leucocitos. El tráfico desregulado durante la
inflamación puede tener un papel en la hiperinflamación. Numerosas citocinas reguladoras como la
interleucina-10 y los antagonistas de citocinas naturales como IL1RA sirven como amortiguadores para
limitar los efectos sistémicos fuera del objetivo. La interleucina-10 inhibe la producción de TNF,
interleucina-1, interleucina-6 e interleucina-12 y regula a la baja la presentación de antígenos. Además, en
ratones que carecen de interleucina-10, la infección conduce a una tormenta de citocinas. 48Aunque la
interleucina-10 e IL1RA a menudo están elevadas en la tormenta de citocinas, este hallazgo muy
probablemente refleja una respuesta contrarreguladora secundaria, aunque insuficiente, a las citocinas
proinflamatorias. Anakinra es un agente terapéutico que imita los efectos inmunorreguladores endógenos
de IL1RA.
Las proteínas plasmáticas, como las proteínas del complemento y otros mediadores inflamatorios, pueden
contribuir a la patogenia de la tormenta de citoquinas. Estas proteínas solubles reconocen patógenos,
amplifican las respuestas celulares y proporcionan retroalimentación sobre la señalización de citocinas. De
hecho, las citocinas pueden aumentar la producción de proteínas del complemento, que a su vez pueden
aumentar o inhibir la producción de citocinas. Por lo tanto, el complemento puede ser muy eficaz en la
eliminación de microbios, pero también puede causar daños colaterales si es excesivo. La
hipocomplementemia, resultante del aumento del consumo de inmunocomplejos, se puede observar en la
tormenta de citoquinas. 49 Los inhibidores del complemento están bajo evaluación para el tratamiento de
los trastornos de tormenta de citoquinas.
Tormenta de citoquinas iatrogénica

La infusión de células CAR T diseñadas para reconocer y eliminar las células de linfoma CD19+ puede
inducir una tormenta de citocinas, con niveles suprafisiológicos de interferón-γ e interleucina-6. 50 Los
linfocitos CAR T altamente activados son claramente los iniciadores de la tormenta de citoquinas. Aunque
algunos estudios sugieren que las células CAR T liberan las citocinas conductoras, lo que da como
resultado un ciclo de retroalimentación positiva de activación de las células T y liberación de citocinas
inflamatorias, 51 estudios recientes en ratones sugieren que las citocinas y los factores que median la
gravedad de la tormenta de citocinas se producen no por las células CAR T sino por los macrófagos y puede
revertirse mediante el bloqueo de la interleucina-6 y la interleucina-1. 52-54Lo más probable es que la lisis
tumoral también contribuya a la tormenta de citoquinas a través de la inducción de piroptosis en las células
diana. 55 Dado que el bloqueo de la interleucina-6 es muy eficaz para revertir los síntomas y la disfunción
orgánica en la mayoría de los pacientes, es probable que sea la causante de la tormenta de citocinas
inducida por la terapia de células T con CAR. Los glucocorticoides y la inhibición de la interleucina-1
también pueden ser efectivos en el tratamiento de este tipo de tormenta de citocinas.
La tormenta de citocinas también se puede observar con otras inmunoterapias que involucran células T,
como blinatumomab, un anticuerpo biespecífico que se une a las células T CD19+ y CD3+. 56 Al igual que
las células CAR T, las células T activadas inician la tormenta de citocinas y la activación de los macrófagos
propaga la tormenta de citocinas inducida por blinatumomab, que también responde a la terapia con
anticuerpos anti-interleucina-6. 36 Las desafortunadas consecuencias de otro tratamiento activador de
células T con el superagonista anti-CD28 TGN1412 muestran que la activación rápida de un gran número de
células T puede resultar en una tormenta severa de citoquinas minutos después de la infusión. 57 Sin
embargo, la tormenta de citocinas no se desarrolla en todos los pacientes tratados con células CAR T o
blinatumomab, por lo que factores adicionales, como la estructura y el diseño de CAR,51 la carga de la
enfermedad, 58 y los antecedentes genómicos del huésped, 59 probablemente desempeñen un papel. En un
estudio reciente de la terapia con CAR de células NK, no se informaron casos de tormenta de citocinas o
incluso niveles elevados de interleucina-6, 60.posiblemente debido a la producción más baja de
interleucina-6 por parte de las células NK que por las células T y a una interacción diferente con las células
mieloides. Las causas iatrogénicas adicionales de tormenta de citoquinas incluyen rituximab, 35 terapias
génicas, inhibidores de puntos de control inmunitarios, cirugía de derivación cardíaca, 61 y trasplante
alogénico de células madre, así como agentes de bioterrorismo como la enterotoxina estafilocócica B y
Francisella tularensis
Tormenta de citocinas inducida por patógenos

La tormenta de citoquinas también puede resultar de infecciones microbianas naturales. Aunque los datos
sobre las frecuencias relativas son limitados, lo más probable es que las infecciones sean el desencadenante
más común de la tormenta de citoquinas. Distinguir entre la producción adecuada de citoquinas para
controlar una infección generalizada y la producción excesiva de citoquinas es un desafío. Las infecciones
bacterianas diseminadas que causan sepsis inducen la producción de muchas citocinas que pueden
provocar fiebre, muerte celular, coagulopatías y disfunción multiorgánica. El daño colateral causado por la
respuesta inmunitaria en su intento de eliminar el patógeno puede ser más letal que el propio patógeno.
Ciertas bacterias, incluidas las especies de estreptococos y Staphylococcus aureus, puede producir
superantígenos que entrecruzan el complejo principal de histocompatibilidad y los receptores de células T,
lo que lleva a la activación policlonal de células T, producción de citocinas y síndrome de choque tóxico.
Los superantígenos son los mitógenos de células T más potentes, y las concentraciones de superantígenos
bacterianos de menos de 0,1 pg por mililitro son suficientes para estimular las células T de manera
descontrolada, lo que provoca fiebre, shock y muerte.
En la tormenta de citocinas asociada a la sepsis, no está claro qué tipos de células inmunitarias y citocinas
pueden ser responsables de la propagación de la hiperinflamación patológica. Los antibióticos son la base
del tratamiento. La administración de anticuerpos monoclonales dirigidos a citocinas específicas y el uso
de aféresis o dispositivos médicos para eliminar las citocinas de la circulación han tenido resultados
generalmente decepcionantes en los ensayos clínicos. 62 Aunque el momento del tratamiento en estos
estudios puede haber contribuido a la falta de beneficio, los factores adicionales del huésped o del
patógeno pueden ser importantes, más allá de los niveles específicamente elevados de citoquinas. Por
ejemplo, el nuevo análisis de un ensayo negativo de bloqueo de la interleucina-1β en pacientes con sepsis
identificó un subgrupo de pacientes con niveles elevados de ferritina que parecían beneficiarse del
tratamiento.63
Las infecciones virales diseminadas también pueden inducir una profunda tormenta de citoquinas. Los
pacientes con respuestas hiperinflamatorias a los microbios a menudo tienen defectos en la detección de
patógenos, los mecanismos reguladores y efectores, o la resolución de la inflamación. Por ejemplo, los
pacientes que carecen de perforina funcional, que es fundamental para resolver las infecciones y la
inflamación, tienen una producción prolongada de interferón-γ y TNF por parte de las células T CD8+, y se
desarrolla una tormenta de citocinas asociada a la HLH en dichos pacientes cuando están infectados con
EBV o citomegalovirus. 64Los modelos experimentales sugieren que la tormenta de citocinas se produce en
estos pacientes a partir de una citólisis mediada por perforina defectuosa que conduce a una interacción
prolongada entre los linfocitos y las células presentadoras de antígenos y una eliminación defectuosa de las
células dendríticas portadoras de antígenos, lo que da como resultado una activación y proliferación
continuas de células T y macrófagos. hemofagocitosis y un circuito autocrino de citocinas proinflamatorias.
21,65-67 Además, los análisis retrospectivos de datos de personas que murieron por coagulopatías y
hemofagocitosis durante la pandemia de influenza H1N1 de 2009 revelaron mutaciones de la línea

germinal previamente asociadas con la tormenta de citoquinas asociada con HLH. 30Por lo tanto, el
patógeno inicia y la activación de las células T propaga la tormenta de citocinas en pacientes con
susceptibilidad genética. La terapia con anticuerpos monoclonales del receptor de ciclosporina y anti-
interleucina-6 puede ser eficaz en algunas formas de tormenta de citocinas asociadas a HLH impulsadas
por virus, lo que indica el papel fundamental de la activación de las células T y la interleucina-6.
Otra forma de tormenta de citocinas inducida por patógenos es la enfermedad de Castleman multicéntrica
asociada a HHV-8. En este trastorno, la infección descontrolada con HHV-8 (también conocido como
herpesvirus del sarcoma de Kaposi) conduce a una tormenta de citocinas impulsada principalmente por la
producción excesiva de interleucina-6 humana e interleucina-6 viral por plasmablastos infectados con
HHV-8. 68 Los pacientes con enfermedad de Castleman multicéntrica asociada a HHV-8 están
inmunocomprometidos como resultado de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana o una
susceptibilidad genética, lo que dificulta el control de la infección por HHV-8, que es una infección común,
típicamente asintomática en la población general. 69Un estudio reciente mostró que el efecto de
tocilizumab en pacientes con enfermedad de Castleman multicéntrica asociada con HHV-8 fue mínimo y de
corta duración, muy probablemente debido a la señalización viral de interleucina-6 que era independiente
del receptor de interleucina-6 neutralizado. 70 Al igual que con la HLH asociada a EBV, 71 el rituximab es
muy eficaz en pacientes con enfermedad de Castleman multicéntrica asociada a HHV-8, ya que la depleción
de células B elimina el reservorio primario de HHV-8. 72 Muchos microbios adicionales pueden
desencadenar una tormenta de citocinas, incluidos otros virus del herpes, como el virus del herpes simple,
y otros virus de la influenza, como el H5N1.
El tratamiento dirigido es más desafiante en pacientes con infecciones virales que en pacientes con
infecciones bacterianas, ya que hay menos agentes antivirales disponibles. La inmunoglobulina intravenosa
y el plasma de convaleciente a veces se usan para ayudar a controlar el patógeno y proporcionar una
inmunomodulación beneficiosa. Para algunas infecciones virales, el tratamiento de pacientes con
citoquinas proinflamatorias en las primeras etapas de la infección puede ayudar a controlar el virus antes
de que ocurran los efectos perjudiciales de la respuesta inmunitaria. 73
Tormenta de citoquinas monogénicas o autoinmunes

En casos raros, un patógeno desencadena una tormenta de citocinas en pacientes con trastornos
monogénicos y, en otros casos, la tormenta de citocinas tiene causas autoinmunes, neoplásicas o
idiopáticas. En pacientes con HLH primaria, varias anomalías monogénicas autosómicas recesivas en la
citotoxicidad mediada por gránulos conducen a una tormenta de citocinas. Las mutaciones patológicas
comunes incluyen las que ocurren en PRF1 , UNC13D , STXBP1 , RAB27A , STX11 , SH2D1A , XIAP y NLRC4 .
23En pacientes con HLH secundaria, los trastornos virales, autoinmunitarios o neoplásicos desencadenan
una tormenta de citocinas, y estos pacientes a menudo tienen polimorfismos heterocigóticos en los
mismos genes que están alterados en la HLH primaria. 65,74 Los niveles elevados de interferón-γ, TNF,
interleucina-1, interleucina-4, interleucina-6, interleucina-8, interleucina-10, CXCL9, CXCL10 e
interleucina-18 se asocian frecuentemente con HLH. Recientemente se aprobó la terapia con anticuerpos
anti-interferón-γ con emapalumab para el tratamiento de la HLH primaria, como un puente al
alotrasplante de células madre, que por lo general es curativo.
Los efectos beneficiosos de los glucocorticoides, la ciclosporina, el anticuerpo contra la interleucina-1, los
inhibidores de JAK1 y JAK2, el anticuerpo contra la interleucina-6 y las quimioterapias citotóxicas en
algunos pacientes con HLH primaria o secundaria sugieren que las vías a las que se dirigen estos agentes
son clave para la patogenia. La ciclofosfamida y el etopósido, que son ampliamente citotóxicos pero
particularmente efectivos para eliminar los linfocitos T CD8+ activados, suelen ser efectivos en pacientes
con HLH primaria, HLH secundaria (incluido el síndrome de activación de macrófagos) y modelos
correspondientes. 75El etopósido también se dirige a los macrófagos, incluidos los que participan en la
regulación de la inflamación, lo que podría ser dañino. Se ha informado ablación generalizada de células T
y células B con alemtuzumab y ablación de células T con globulina antitimocito; lo más probable es que la
ablación funcione al agotar las células T CD8+ patógenas, entre otros tipos de células. 76 La inhibición no
ablativa de las células T con ciclosporina también puede ser útil. 77
Las enfermedades autoinflamatorias se caracterizan por una inflamación aparentemente no provocada y
una tormenta de citoquinas sin signos de infección o autoinmunidad. Los pacientes afectados tienen
mutaciones de la línea germinal en los genes que regulan el sistema inmunitario innato y la activación del
inflamasoma. Varios trastornos genéticos están asociados con la regulación alterada del sistema
inmunitario innato, incluida la fiebre mediterránea familiar ( MEFV ), el síndrome periódico asociado al
receptor de TNF ( TNFRSF1A ), la hiperinmunoglobulinemia D con síndrome de fiebre periódica ( MVK ), el
síndrome autoinflamatorio familiar por frío ( NLRP3 ), el síndrome de Muckle-Wells ( NLRP3 ), enfermedad
inflamatoria multisistémica de inicio neonatal ( NLRP3 ), deficiencia de ADA2 (CECR1 ), inflamasomopatías
NLRC4 , trastorno linfoproliferativo tipo 2 ligado al cromosoma X ( XIAP ), síndrome de Takenouchi-Kosaki
( CDC42 ) y síndrome de Wiskott-Aldrich ( CDC42 ). Aunque todos los pacientes con estos trastornos tienen
fiebres periódicas, solo una parte tiene tormenta de citoquinas. Dados los defectos genéticos primarios y
los tratamientos efectivos disponibles, es muy probable que las células innatas sean los principales
impulsores celulares involucrados, y el TNF, la interleucina-1, la interleucina-18 o una combinación de estas
citocinas probablemente impulsan la patogénesis. Los pacientes con síndromes de inmunodeficiencia
genética como la enfermedad granulomatosa crónica y la enfermedad de ganancia de función de STAT1
pueden, paradójicamente, presentar una tormenta de citoquinas por infecciones abrumadoras.78
La enfermedad de Castleman multicéntrica idiopática es otro trastorno de tormenta de citoquinas que es

similar a la enfermedad de Castleman multicéntrica asociada con HHV-8, pero se desconoce la causa. Los
pacientes con el subtipo de trombocitopenia, anasarca, fiebre, fibrosis de reticulina y organomegalia
(TAFRO) tienden a tener la tormenta de citocinas más grave. 79Aunque se desconoce la causa, la
interleucina-6 es el impulsor de la patogenia en una gran parte de los pacientes. Como resultado, las
agencias reguladoras de Japón (tocilizumab) y de los Estados Unidos y docenas de otros países (siltuximab)
desarrollaron y aprobaron tocilizumab, que se dirige al receptor de la interleucina-6, y siltuximab, que se
dirige directamente a la interleucina-6. el tratamiento de la enfermedad de Castleman multicéntrica
idiopática. Se ha demostrado que tanto siltuximab como tocilizumab resuelven los brotes de la enfermedad
y mantienen la remisión en aproximadamente un tercio a la mitad de los pacientes. 80Sin embargo, algunos
pacientes con niveles bajos de interleucina-6 circulante responden al bloqueo de interleucina-6 y algunos
pacientes con niveles altos de interleucina-6 sistémica no responden. Recientemente se identificó y validó
un panel de siete proteínas que puede predecir qué pacientes con enfermedad de Castleman multicéntrica
idiopática tienen más probabilidades de beneficiarse con siltuximab (
https://ashpublications.org/blood/article/132/Supplement%201/3716/265269/ Serum-Proteomics-Reveals-
Distinct-Subtypes?searchresult=1).
Los pacientes con enfermedad de Castleman multicéntrica idiopática que tienen disfunción orgánica
progresiva y que no responden a la terapia anti-interleucina-6 a menudo se tratan con quimioterapia
citotóxica combinada para eliminar de manera no específica las células hiperinflamatorias. 81 Otras
citoquinas séricas elevadas y vías de señalización celular que podrían considerarse para la orientación
terapéutica incluyen CXCL13, CXCL10 (proteína 10 inducible por interferón [IP-10]), VEGF-A, 82 interferón
tipo I, 83 complejo mTOR 1 ( mTORC1 ) , 84 y JAK-STAT3. Estos hallazgos han llevado al tratamiento con el
inhibidor de mTORC1 sirolimus en pacientes con enfermedad de Castleman multicéntrica idiopática que
no responden a la terapia anti-interleucina-6. 85La terapia con sirolimus se está evaluando en un ensayo
clínico en curso que involucra a pacientes con enfermedad activa que aún no tienen una tormenta de
citoquinas fulminante (Número de ClinicalTrials.gov, NCT03933904).
Tormenta de citoquinas asociada a Covid-19

El Covid-19, que es causado por el SARS-CoV-2, se caracteriza por síntomas heterogéneos que van desde
fatiga leve hasta neumonía potencialmente mortal, tormenta de citoquinas y falla multiorgánica. La
tormenta de citocinas también se informó en pacientes con SARS y se asoció con malos resultados. 86
Aunque los mecanismos de lesión pulmonar y falla multiorgánica en Covid-19 aún están bajo investigación,
14 informes de hemofagocitosis y niveles elevados de citoquinas, así como efectos beneficiosos de los
agentes inmunosupresores, en pacientes afectados, particularmente aquellos que están más gravemente
enfermos, sugieren que la tormenta de citoquinas puede contribuir a la patogénesis de Covid-19. 87,88
Los niveles séricos de citocinas que están elevados en pacientes con tormenta de citocinas asociada con
Covid-19 incluyen interleucina-1β, interleucina-6, IP-10, TNF, interferón-γ, proteína inflamatoria de
macrófagos (MIP) 1α y 1β, y VEGF. 89,90 Los niveles más altos de interleucina-6 están fuertemente asociados
con una supervivencia más corta. 91 Las frecuencias relativas de células T CD4+ y CD8+ activadas
circulantes y plasmablastos aumentan en Covid-19. 92 Además de los niveles elevados de citocinas
sistémicas y las células inmunitarias activadas, varias anomalías clínicas y de laboratorio, como PCR
elevada y d-Los niveles de dímero, hipoalbuminemia, disfunción renal y derrames, también se observan en
Covid-19, al igual que en los trastornos de tormenta de citoquinas. Se encontró que los resultados de las
pruebas de laboratorio que reflejan hiperinflamación y daño tisular predicen peores resultados en Covid-19.
93
Aunque se ha observado una desregulación inmunológica en casos graves de Covid-19, 26 no se sabe si la

hiperactividad inmunitaria o la falta de resolución de la respuesta inflamatoria debido a la replicación viral
en curso o la desregulación inmunitaria son la base de los casos graves. La correlación entre la carga viral
nasofaríngea y los niveles de citocinas (p. ej., interferón-α, interferón-γ y TNF), así como una disminución
de la carga viral en casos moderados pero no graves, sugiere que la respuesta inmunitaria se asocia
positivamente con la respuesta viral. carga. 26 Alternativamente, los descubrimientos de errores congénitos
de inmunidad al interferón tipo I y autoanticuerpos contra interferones tipo I en los casos más graves de
covid-19 sugieren que una respuesta antiviral inadecuada puede contribuir en algunos pacientes con covid-
19.94,95Las respuestas inmunitarias del huésped y los síntomas relacionados con la inmunidad son
extremadamente variables entre los pacientes asintomáticos (que tienen un control efectivo del SARS-CoV-
2) y los pacientes con covid-19 grave (que no pueden controlar el virus), lo que sugiere que la desregulación
inmunitaria del huésped contribuye a la patogenia en algunos casos. Otro mecanismo hipotético involucra
la autoinmunidad debido al mimetismo molecular entre el SARS-CoV-2 y un autoantígeno. Estos
mecanismos pueden estar involucrados en subgrupos de pacientes, como niños con síndrome inflamatorio
multisistémico posinfección, una condición que parece mejorar con terapias inmunomoduladoras como
inmunoglobulina intravenosa, glucocorticoides y terapias anti-interleucina-1 y anti-interleucina-6. . Los
pacientes con síndrome inflamatorio multisistémico cumplen muy claramente la definición de tormenta de
citoquinas, ya que SARS-CoV-2 ya no está presente; sin embargo, no está claro si la tormenta de citoquinas
es un impulsor de Covid-19 o un proceso secundario. Además, ahora está claro que los pacientes con
infección por SARS-CoV-2 pueden ser asintomáticos o pueden tener Covid-19 agudo con gravedad
heterogénea, un curso crónico de Covid-19 o síndrome inflamatorio multisistémico. Una pregunta crítica se
refiere a los factores que contribuyen al fenotipo severo similar a una tormenta de citoquinas observado en
una pequeña fracción de pacientes. Las condiciones coexistentes como la hipertensión, la diabetes y la
obesidad se asocian con casos más graves de covid-19, posiblemente debido al estado inflamatorio crónico
preexistente o a un umbral más bajo para el desarrollo de disfunción orgánica a partir de la respuesta
inmunitaria. no está claro si la tormenta de citoquinas es un impulsor de Covid-19 o un proceso secundario.
Además, ahora está claro que los pacientes con infección por SARS-CoV-2 pueden ser asintomáticos o
pueden tener Covid-19 agudo con gravedad heterogénea, un curso crónico de Covid-19 o síndrome
inflamatorio multisistémico. Una pregunta crítica se refiere a los factores que contribuyen al fenotipo
severo similar a una tormenta de citoquinas observado en una pequeña fracción de pacientes. Las
condiciones coexistentes como la hipertensión, la diabetes y la obesidad se asocian con casos más graves
de covid-19, posiblemente debido al estado inflamatorio crónico preexistente o a un umbral más bajo para
el desarrollo de disfunción orgánica a partir de la respuesta inmunitaria. no está claro si la tormenta de
citoquinas es un impulsor de Covid-19 o un proceso secundario. Además, ahora está claro que los pacientes
con infección por SARS-CoV-2 pueden ser asintomáticos o pueden tener Covid-19 agudo con gravedad
inmunitaria. ahora está claro que los pacientes con infección por SARS-CoV-2 pueden ser asintomáticos o
pueden tener Covid-19 agudo con gravedad heterogénea, un curso crónico de Covid-19 o síndrome
inflamatorio multisistémico. Una pregunta crítica se refiere a los factores que contribuyen al fenotipo
severo similar a una tormenta de citoquinas observado en una pequeña fracción de pacientes. Las
condiciones coexistentes como la hipertensión, la diabetes y la obesidad se asocian con casos más graves
de covid-19, posiblemente debido al estado inflamatorio crónico preexistente o a un umbral más bajo para
el desarrollo de disfunción orgánica a partir de la respuesta inmunitaria. ahora está claro que los pacientes
con infección por SARS-CoV-2 pueden ser asintomáticos o pueden tener Covid-19 agudo con gravedad
inmunitaria.
Deben tenerse en cuenta varias diferencias importantes en las consideraciones terapéuticas entre la
tormenta de citoquinas asociada con Covid-19 y muchos otros trastornos de tormenta de citoquinas.
Primero, la tormenta de citoquinas provocada por la infección con SARS-CoV-2 puede requerir terapias
diferentes de las que se usan para la tormenta de citoquinas debido a otras causas. Las citoquinas pueden
ser tanto un componente clave de la tormenta de citoquinas como un factor esencial en la respuesta
antimicrobiana. Por lo tanto, el bloqueo de la señalización de las citoquinas en realidad puede afectar la
eliminación del SARS-CoV-2, aumentar el riesgo de infecciones secundarias y conducir a peores resultados,
como se ve con el virus de la influenza. 96Dado que la interleucina-6 y otras citocinas son potencialmente
críticas tanto para una respuesta saludable al SARS-CoV-2 como para una tormenta de citocinas perjudicial,
es particularmente importante que se seleccionen los subgrupos correctos de pacientes con Covid-19 para
tratamientos en el momento adecuado. A pesar de los informes anecdóticos positivos, dos grandes ensayos
controlados aleatorios de terapias con anticuerpos contra el receptor de interleucina-6 no mostraron un
beneficio de supervivencia en pacientes hospitalizados con Covid-19. 97,98
En segundo lugar, es muy probable que el sitio primario de infección y enfermedad contribuya a las
diferencias en las respuestas inmunitarias y los mecanismos que subyacen a la tormenta de citoquinas, lo
que tiene implicaciones para el tratamiento. Por ejemplo, la eliminación selectiva del reservorio viral
primario es beneficiosa en pacientes con enfermedad de Castleman multicéntrica asociada a HHV-8, pero
no es posible en pacientes con Covid-19.
En tercer lugar, la linfopenia no se observa a menudo en los trastornos de tormenta de citocinas, pero es un
sello distintivo de la covid-19 grave. Actualmente no está claro si la linfopenia observada en Covid-19 se
debe a la infiltración de tejidos o a la destrucción de linfocitos.
Cuarto, los problemas de coagulación pueden ocurrir en los trastornos de tormenta de citoquinas, pero los
eventos tromboembólicos parecen ser más frecuentes en la tormenta de citoquinas asociada con Covid-19.
99 Finalmente, aunque los paneles de citoquinas no se han medido simultáneamente en la misma
plataforma en la tormenta de citoquinas asociada con Covid-19 y otros trastornos de tormenta de

citoquinas, los resultados preliminares sugieren que los niveles circulantes de varias citoquinas, como la
interleuquina-6, así como otros trastornos inflamatorios los marcadores, como la ferritina, están menos
elevados en el covid-19 que en algunos de los otros trastornos de tormenta de citoquinas. 26 Se desconocen
los niveles de mediadores inflamatorios en el tejido pulmonar durante la infección por SARS-CoV-2.
A pesar de las muchas incógnitas, un ensayo aleatorizado y controlado reciente que muestra que la
dexametasona reduce la mortalidad entre los casos más graves de Covid-19, caracterizados por niveles
elevados de CRP y requisitos de oxígeno suplementario, y empeora potencialmente los resultados en casos
más leves la inflamación contribuye a la mortalidad. 88 Un metanálisis de siete ensayos aleatorios mostró
que la mortalidad por todas las causas a los 28 días en pacientes críticos con Covid-19 fue menor entre los
que fueron tratados con glucocorticoides que entre los que recibieron la atención habitual o placebo. 100Un
estudio observacional que sugiere que los pacientes con Covid-19 tienen una buena respuesta a los
glucocorticoides cuando el nivel de PCR es alto, pero una mala respuesta cuando el nivel es bajo es
consistente con estos hallazgos. 101 El apoyo adicional proviene de informes anecdóticos positivos de
antagonistas dirigidos contra la interleucina-1, el factor estimulante de colonias de granulocitos y
macrófagos y JAK1 y JAK2 en pacientes con Covid-19. 102-105Del mismo modo, la observación de que los
agentes proinflamatorios como el interferón-β inhalado tienen un efecto positivo si se administran
temprano en el curso de la enfermedad es consistente con un modelo en el que la inmunoestimulación que
mejora la actividad antiviral es útil al principio (y probablemente dañina al final), mientras que la
inmunosupresión es útil. tarde y perjudicial temprano. Al igual que con la dexametasona, es muy probable
que el momento del tratamiento y la selección de los subgrupos de pacientes incluidos en los estudios
tengan un efecto sobre los resultados.
A pesar de las incógnitas sobre el papel de la desregulación inmunitaria y la tormenta de citocinas en la

COVID-19, actualmente se están investigando cientos de fármacos inmunomoduladores. 102 Muchos de
estos tratamientos se han utilizado para otros trastornos de tormenta de citoquinas. Canakinumab, un
anticuerpo monoclonal anti-interleucina-1β, y anakinra se están estudiando para el SDRA inducido por
Covid-19. Acalabrutinib, un inhibidor selectivo de la tirosina quinasa de Bruton que regula la señalización y
activación de células B y macrófagos, puede ser prometedor para amortiguar la respuesta hiperinflamatoria
en Covid-19. 106Los inhibidores de JAK1 y JAK2, que están aprobados para el tratamiento de varias
enfermedades autoinmunes y neoplásicas, tienen el potencial de inhibir la señalización aguas abajo del
interferón tipo I, la interleucina-6 (y otros receptores de la familia gp130), el interferón-γ y la interleucina-
2, entre otras citocinas. 107 Al igual que la terapia con anticuerpos anti-interleucina-6, la inhibición de la
tirosina quinasa de Bruton y JAK podría resultar perjudicial o inútil si se administra demasiado pronto,
cuando la respuesta inmunitaria al SARS-CoV-2 es fundamental para controlar la replicación y eliminación
viral.
Terapéutica
La estrategia de tratamiento general para la tormenta de citocinas implica atención de apoyo para
mantener la función crítica del órgano, el control de la enfermedad subyacente y la eliminación de los
desencadenantes de la activación anormal del sistema inmunitario, y la inmunomodulación dirigida o la
inmunosupresión no específica para limitar el daño colateral del sistema inmunitario activado. Como se
señaló a lo largo de esta revisión, varios medicamentos son efectivos en múltiples trastornos bajo el
paraguas de la tormenta de citocinas y aún más pueden ser efectivos en múltiples afecciones que aún no se
han estudiado.
Dado el creciente número de nuevas terapias dirigidas a varios aspectos del sistema inmunitario y nuestra
capacidad para investigar los mecanismos biológicos de la enfermedad, la investigación adicional debe
centrarse en la identificación de medicamentos que puedan usarse en los trastornos de tormenta de
citoquinas y diagnósticos de precisión para seleccionar los medicamentos correctos. para los pacientes
adecuados, independientemente de la afección subyacente. 108,109 Un estudio en el que participaron
pacientes con artritis idiopática juvenil sistémica reveló subgrupos de pacientes con perfiles de citocinas en
los que predominaban la interleucina-6 y la interleucina-18, lo que apunta hacia los enfoques terapéuticos
disponibles. 110 Del mismo modo, recientemente se demostró que los biomarcadores predicen con eficacia
qué pacientes con enfermedad de Still de inicio en la edad adulta responderían a anakinra o tocilizumab.111
El progreso realizado en oncología de precisión sugiere que se justifican esfuerzos similares en todos los
trastornos de tormenta de citoquinas para identificar objetivos terapéuticos específicos y firmas de
respuesta a ciertos medicamentos que cruzan los límites de la enfermedad. La señalización de JAK es un
objetivo interesante en la tormenta de citoquinas, porque múltiples pares de citoquinas-receptores pueden
dirigirse simultáneamente, un enfoque que puede ser efectivo para múltiples enfermedades impulsadas por
diferentes citoquinas. Además, las columnas de intercambio de plasma y de filtración de plasma para la
adsorción de citoquinas están bajo evaluación para los trastornos de tormenta de citoquinas.
Es importante considerar varios factores en el manejo de la tormenta de citoquinas. La neutralización de

una citoquina particular cuyo nivel está elevado en la circulación con un agente existente (anticuerpo anti-
interleucina-6, anti-TNF, anti-interferón-γ o anti-interleucina-1β) no siempre será eficaz, y el bloqueo de un
la citocina con un nivel circulante bajo o normal puede ser eficaz si es un componente clave del circuito
hiperinflamatorio o si su nivel está potencialmente elevado en el tejido. Además, las diversas terapias
mencionadas en esta revisión tienen efectos secundarios y perfiles de riesgo distintivos. Todos los agentes
dirigidos tienen riesgos específicos del objetivo, y la terapia combinada tiene más riesgos potenciales que la
terapia con un solo agente. Además, la hiperinflamación patológica en sí misma es una inmunodeficiencia
que puede poner a los pacientes en riesgo de infecciones, y es muy probable que los agentes
inmunosupresores aumenten aún más el riesgo. En esta era de perfiles de citoquinas y medicina
individualizada, los pacientes deben ser monitoreados y recibir la profilaxis adecuada cuando se los trata
empíricamente, y siempre se deben realizar ensayos controlados aleatorios para evaluar la eficacia y la
seguridad.
Avanzar en la investigación y el tratamiento de la tormenta de citoquinas requerirá la agrupación de

muestras para estudios "ómicos" y la colaboración entre expertos en todas las condiciones. La introducción
de una Clasificación Internacional de Enfermedades, 10ª Revisión , código para el síndrome de liberación de
citocinas en 2021 debería facilitar la investigación basada en registros de salud electrónicos sobre su
historia natural, patogenia y tratamientos. Una vez que se haya logrado un progreso científico suficiente
hacia el tratamiento individualizado y guiado por biomarcadores de la tormenta de citoquinas, se
necesitarán ensayos confiables, rápidos y accesibles para medir los mediadores solubles de la inflamación
en el plasma y los tejidos.
Resumen
La disfunción orgánica secundaria leve durante una respuesta inflamatoria es evolutivamente aceptable si
permite que el huésped supere la infección y sobreviva. Si la respuesta inflamatoria provoca una disfunción
orgánica excesiva que pone en riesgo la supervivencia del huésped y la aptitud reproductiva (en ausencia de
soporte ventilatorio y diálisis), entonces es patológica. Existen extensos mecanismos reguladores que
modulan la respuesta inmune y previenen la tormenta de citoquinas. Sin embargo, el trastorno aún puede
ocurrir debido a causas iatrogénicas, patógenos, cánceres, autoinmunidad y mecanismos
autoinflamatorios. Distinguir entre respuestas inflamatorias protectoras y tormentas de citocinas
patológicas tiene implicaciones importantes para el tratamiento y es bastante desafiante. No existe una
definición unificadora de tormenta de citoquinas, y hay mucho desacuerdo sobre cuál debería ser la
definición y si las condiciones específicas como Covid-19 deberían incluirse en el espectro de trastornos de
tormenta de citoquinas. Proponemos una definición unificadora para la tormenta de citoquinas que se basa
en los siguientes criterios: niveles elevados de citoquinas circulantes, síntomas inflamatorios sistémicos
agudos y disfunción orgánica secundaria más allá de lo que podría atribuirse a una respuesta normal a un
patógeno, si un patógeno está presente. Los enfoques terapéuticos dirigidos a la tormenta de citocinas
asociada con la enfermedad de Castleman multicéntrica idiopática, la HLH o la terapia con células T CAR
han convertido las condiciones mortales en estados a menudo reversibles. Dados los avances en la
elaboración de perfiles "multiómicos" y la modulación terapéutica del sistema inmunitario, así como los
esfuerzos concertados para trabajar a través de la tormenta de citoquinas,
Funding and Disclosures

Los formularios de divulgación proporcionados por los autores están disponibles en NEJM.org.
Agradecemos a nuestros colegas Michael Jordan, Taku Kambayashi, Ivan Maillard, Sheila Pierson, Ruth-Anne
Langan Pai, Dan Rader, Patricia Tsao, Frits van Rhee, Dermot Kelleher, Shanmuganthan Chandrakasan, Amber
Cohen, Alexis Phillips, John Wherry y Charles Dinarello. por su revisión crítica y retroalimentación.
afiliaciones de autor
Del Departamento de Medicina, División de Medicina Traslacional y Genética Humana, Centro de Tratamiento y
Laboratorio de Tormentas de Citoquinas (DCF), y el Centro de Inmunoterapias Celulares y el Instituto Parker de
Inmunoterapia del Cáncer (CHJ), Facultad de Medicina Perelman, Universidad de Pensilvania , Filadelfia.
Dirija las solicitudes de reimpresión al Dr. Fajgenbaum a davidfa@pennmedicine.upenn.edu o al Dr. June a

cjune@upenn.edu .
Material suplementario
Formularios de divulgación PDF 194KB
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Tormenta de Citocinas - NEJM

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A RT Í C U L O D E R E V I S I Ó N

3 de diciembre de 2020 Editores

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Funding and Disclosures

Dirija las solicitudes de reimpresión al Dr. Fajgenbaum a davidfa@pennmedicine.upenn.edu o al Dr. June a

28. Cohen J. IL-12 deaths: explanation and a puzzle. Science 1995;270:908-908.

69. Dispenzieri A, Fajgenbaum DC. Overview of Castleman disease. Blood 2020;135:1353-1364.

105. Rodriguez-Garcia JL, Sanchez-Nievas G, Arevalo-Serrano J, Garcia-Gomez C, Jimenez-Vizuete JM, Martinez-

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