EPIGENETICA

Facultad: Medicina Humana

Docente: Dr. Percy Torres

Alumna: Linares Padilla Lady

Curso: Taller 3

Ciclo: VIII

Año:

2019
 INTRODUCCION

La “Epigenética”,  es el estudio de todos aquellos factores no genéticos que

intervienen en la determinación de la ontogenia o desarrollo de un organismo,
desde el óvulo fertilizado hasta su senescencia, pasando por la forma adulta; y
que igualmente interviene en la regulación heredable de la expresión génica sin
cambio en la secuencia de nucleótidos. Es la herencia de patrones de expresión de
genes que no vienen determinados por la secuencia
genética .Y esta herencia alternativa viene fijada porque los genes se expresan
o no dependiendo de ciertas condiciones bioquímicas como lo es la metilación
del ADN o de las histonas, o bien la forma de la cromatina, y otras causas que
aún no conocemos. Una linda metáfora fashion, nos describe que los
dispositivos epigenéticos son los vestidos bioquímicos que lleva el ADN
desnudo. Si estos vestidos son finos y transparentes, entonces permiten ver el
ADN y los genes pueden expresarse. Si en cambio, estos vestidos son
gruesos, no permiten ver el ADN y no dejan expresar los genes. La epigénesis
estaría definida, utilizando términos de la moda, por cambios reversibles del
ADN (como ponerse un tapado de cuero o una transparencia desenfadada) que
hacen que unos genes se expresen o no dependiendo de condiciones
exteriores

1.-CONCEPTO
La epigenética es un sistema de regulación que controla la expresión de
los genes sin afectar a la composición de los genes en sí mismos. La
regulación de la transcripción genética ha surgido como determinante biológico
clave de la producción de proteínas y la diferenciación celular, y desempeña un
papel patogénico importante en cierto número de enfermedades humanas.
Esta regulación es mediada por modificaciones selectivas y reversibles del
ADN y de las proteínas, especialmente las histonas, que controlan la transición
conformacional entre estados transcripcionalmente activos e inactivos de la
cromatina. Estas modificaciones covalentes son realizadas por enzimas,
muchas de las cuales tienen alteraciones genéticas específicas que causan
enfermedades humanas. La inhibición reversible de la actividad de las enzimas
modificadoras de la cromatina, asociadas a enfermedades, ofrece un claro
mecanismo para medicamentos basados en moléculas pequeñas como terapia
personalizada en enfermedades como el cáncer, enfermedades inflamatorias,
enfermedades metabólicas y enfermedades neurodegenerativas.

2.- LA DIFERENCIACIÓN CELULAR ES EL MEJOR EJEMPLO

DE LAEPIGENÉTICA
Durante la morfogénesis, las líneas celulares de las células “stem” totipotentes,
se convierten en varias líneas celulares pluripotentes del embrión, las cuales se
transforman en células totalmente diferenciadas. En otros términos, una sola
célula huevo fertilizada el zigote cambia en varios tipos de células como
neuronas, células musculares, epitelio, vasos sanguíneos etc. a medida que
continúan dividiéndose. Esto sucede así por la activación de unos genes,
mientras que otros se inhiben. El ADN no existe en la célula como una
molécula desnuda; está asociado con proteínas llamadas histonas,
constituyendo asociaciones llamadas nucleosomas, las cuales a su vez forman
un componente complejo conocido como “cromatina”
El nucleosoma está compuesto de ADN y un octámero de histonas de dos
copias cada una de H3, H4, H2A, y H2B. La histona externa, llamada H1,
desempeña un papel clave en la compactación
delos nucleosomas. Las modificaciones de las histonas y las variantesde las mi
smas, son participantes fundamentales en los procesos epigenéticos de todos
los organismos. Los cambios estructurales de la cromatina tienen una profunda
influencia sobre la expresión genética:

• Si la cromatina se condensa, las enzimas involucradas en la expresión (ARN

polimerasa) no pueden llegar al ADN y los genes
Estarán “apagados”,

• Por el contrario, si la cromatina esta ‘abierta’, los genes pueden ser

“encendidos” cuando se requieran.

3. COMPONENTES DE LA MAQUINARIA EPIGENÉTICA

En eucariotas, el ADN genómico es empaquetado para formar la cromatina,

cuya condensación impacta en procesos tales como la transcripción,
replicación, recombinación y reparación del ADN. La regulación dinámica de la
organización de la cromatina durante el crecimiento y diferenciación es
dependiente de un complejo de proteínas, algunas de ellas con actividad
enzimática que modifica a las histonas. Estas modificaciones incluyen:
acetilación, metilación, fosforilación, ubiquitinación y sumoilación, con efectos
sinérgicos o antagónicos que regulan la actividad transcripcional de un gen.
Este “código de histonas” crea subdominios en la cromatina funcionalmente
distintos, que pueden definir la activación o silenciamiento transcripcional de un
gen. Los nucleosomas son las unidades estructurales básicas de la cromatina y
están formados por una familia de proteínas llamadas histonas (H2A, H2B, H3
y H4). La histona H1 estabiliza el ensamblaje del núcleo octamérico en
estructuras específicas de la cromatina. Muchas de las proteínas accesorias
que acompañan a la cromatina son expresadas en etapas específicas del
desarrollo celular. Las histonas poseen una región en su amino terminal muy
versátil que sirve como blanco para las modificaciones post-traduccionales que
sufren. Los nucleosomas se relajan y descondensan como consecuencia de la
disminución de la afinidad entre el ADN y las histonas acetiladas, lo cual
permite la entrada de los factores de transcripción necesarios para sintetizar el
ARN. La acetilación de las histonas también es importante como una señal
para la unión de factores que actúan en trans, ya que muchos de ellos poseen
regiones que específicamente interactúan con las lisinas de las histonas. Este
proceso ocurre a lo largo de todo el ADN genómico, sobre todo en aquellas
regiones donde se ubican genes esenciales para la sobrevivencia de la célula.
Las histonas acetiladas se asocian a un estado transcripcionalmente activo de
la cromatina, mientras que la eliminación del grupo acetilo da por resultado una
represión transcripcional. La acetilación/desacetilación es llevada a cabo por
las acetiltransferasas de histonas (HATs) y las desacetilasas de histonas
(HDACs), respectivamente, cuyo balance es importante en la modulación de la
actividad de un gen. Otra modificación importante es la metilación de las
histonas que está asociada con un estado de represión transcripcional. Las
histonas H3 y H4 son metiladas en residuos de lisina y arginina localizadas en
posiciones específicas. Los principales sitios de metilación de lisina son: Lis4,
Lis9, Lis27, Lis36, Lis 79 en la H3 y Lis 20 en la H4. Los residuos de lisina
pueden ser metilados en la forma de mono, di o trimetilación y esta metilación
diferencial proporciona diversidad funcional en cada sitio de metilación. Se ha
observado que algunos sitios de metilación de lisina en histonas son
adyacentes a residuos de serina-treonina que son sitios conocidos de
fosforilación o sitios potencialmente fosforilables, lo cual podría tener un papel
en regular la unión de factores remodeladores de la cromatina dependientes de
metilación. La metilación de argininas en las histonas está ligada a la activación
génica, por lo que el reclutamiento de Arg metiltransferasas de histonas es
parte de la vía de inicio de la transcripción de ciertos genes. Recientemente se
ha identificado una enzima que cataliza la remoción de histonas metiladas en
los residuos de arginina, indicando que no todos los tipos de metilación en
histona son irreversibles. Otro mecanismo que también induce cambios
epigenéticos es la metilación del ADN que es llevada a cabo por la enzima
ADN metil transferasa, la cual adiciona un grupo metilo a la citosina de las islas
CpG que se localizan en las regiones promotoras de algunos genes.
Generalmente estas islas CpG no están metiladas en genes de mantenimiento,
los cuales son expresados en la mayoría de los tejidos. En la mayoría de los
estudios, el incremento en la metilación del ADN está asociado con el
silenciamiento genético y la disminución en la metilación con la activación de la
transcripción. La metilación tiene por objeto el “apagado” de genes específicos
en algunas etapas de desarrollo para que no sean expresados en etapas
posteriores. Sin embargo, no se conoce porqué las islas CpG localizadas en
regiones promotoras de algunos genes supresores de tumores son metiladas
durante la tumorogénesis, mientras que permanecen no metiladas en células
normales. Existen mecanismos adicionales que forman parte de la maquinaria
epigenética, como es la presencia de pequeños transcritos de ARN llamados
ARN de interferencia, los cuales se unen a secuencias de ARN
complementarias, silenciando la expresión de un gen determinado mediante la
metilación de histonas. La cadena antisentido del RNA de interferencia regula
la expresión de genes en células de humano a través de modificaciones
epigenéticas, principalmente mediante la metilación de la lisina 9 de la histona
3. Recientemente se ha correlacionado que sitios blanco no apropiados o una
actividad deficiente de las enzimas que forman parte de la maquinaria
epigenética, pueden provocar la transformación de las células, haciéndolas
perder los mecanismos de control del crecimiento, la progresión del ciclo
celular, así como de la muerte celular programada (apoptosis). Las alteraciones
en los patrones epigenéticos normales pueden desregular el patrón de
expresión de los genes con profundas y diversas consecuencias clínicas.

4. ESTILO DE VIDA Y EPIGENÉTICA

En la actualidad, la identificación de mutaciones genéticas se utiliza como un
biomarcador en el diagnóstico de diversas enfermedades. Sin embargo, el
medio que nos rodea y nuestros hábitos, también pueden tener consecuencias
sobre la información genética y su paso hacia la siguiente generación.
Anteriormente se desconocía el enlace entre el medio ambiente y la
epigenética, pero diversas investigaciones han demostrado que los factores
ambientales y la dieta pueden influir en las modificaciones de las histonas y del
ADN. Los grupos metilo son adquiridos a través de la dieta y son donados al
ADN a través de la vía del folato y la metionina. Los cambios en la metilación
del ADN pueden ocurrir como resultado de los niveles bajos de folato,
metionina o selenio, provocando serias consecuencias clínicas como: defectos
en el tubo neural, cáncer y arteriosclerosis. Tales desajustes en los nutrientes
de la dieta pueden llevar a la hipometilación y/o inestabilidad genética
(rearreglos cromosomales). El epigenoma, que es el patrón de “marcas
químicas del ADN”, parece ser más vulnerable a factores ambientales durante
la embriogénesis debido a que la síntesis de ADN es muy alta y los patrones de
metilación del ADN requeridos para el desarrollo de tejidos normales, son
establecidos durante este periodo. Por lo tanto, cuando se evalúan los efectos
de la influencia del entorno sobre el epigenoma se deben considerar tanto la
dosis como el tiempo de desarrollo. De acuerdo a esto, las modificaciones
epigenéticas causadas por el ambiente nutricional del embrión, feto y neonato
están involucradas en la etiología de enfermedades en los adultos. Patrones
heredables de metilación del ADN y otras modificaciones epigenéticas son
establecidos durante el desarrollo en las diferentes etapas del embrión. Esto
involucra diferentes mecanismos intrínsecos que también están influenciados
por el ambiente uterino. El epigenotipo resultante determina la expresión de
genes heredables y por consecuencia del fenotipo. Factores ambientales,
toxicológicos y nutricionales, modifican el establecimiento y mantenimiento de
patrones epigenéticos. En los últimos años, se ha demostrado que desórdenes
comunes como la obesidad, la diabetes tipo II, la hipertensión, el asma y la
esquizofrenia tienen su origen en la nutrición durante la gestación y la
lactancia. La programación epigenética del feto en el útero y durante el
desarrollo postnatal está bajo la infl uencia del medio metabólico durante el
embarazo y de la cantidad y la calidad de nutrientes disponibles a través de la
dieta materna, respectivamente. Agentes contaminantes del medio ambiente,
tales como los metales (arsénico) e hidrocarburos aromáticos (benzopireno),
también pueden desestabilizar el genoma y modificar el metabolismo celular.
Estos agentes tóxicos, se han encontrado en ambientes contaminados con
sustancias químicas; agua para beber y en el humo del cigarro. El efecto de la
exposición a tales contaminantes puede variar debido a alteraciones genéticas
preexistentes que pueden predisponer a las personas a cambios epigenéticos).
En varios estudios de poblaciones humanas, se ha observado que el “estilo de
vida” de los abuelos puede tener consecuencias fenotípicas en sus nietos.
Estos efectos generacionales no han podido ser explicados por mutaciones
genéticas, por lo que pueden estar relacionados con la herencia epigenética.

5. IMPLICACIONES DE LA EPIGENÉTICA
Los gemelos monocigóticos, los cuales son considerados organismos
genéticamente idénticos ya que provienen de un mismo cigoto, pueden
presentar diferencias epigenéticas, lo cual se manifiesta en diferencias
fenotípicas. Los gemelos monocigóticos, a pesar de que comparten un mismo
genotipo, no son idénticos; ya que presentan diferencias en la susceptibilidad a
enfermedades, así como características antropomórficas distintas. Existen
muchas posibilidades para explicar estas observaciones, siendo una la
existencia de diferencias epigenéticas. Es por esa razón que entre gemelos
idénticos, uno de ellos puede desarrollar un trastorno bipolar o de esquizofrenia
y el otro no; o que con la misma alteración en un gen particular uno presente
cáncer a los 25 años y el otro no desarrolle el tumor hasta los 70 años. Los
gemelos tienen el mismo genoma pero difieren en su epigenoma. La
importancia de estas variaciones epigenéticas es que pueden activar o inhibir la
expresión de algunos genes y esto es lo que explicaría las diferencias físicas o
de susceptibilidad a enfermedades (Wong y col., 2005). La inactivación de uno
de los cromosomas X en la mujer, permite equilibrar la carga genética de este
cromosoma entre hombres y mujeres. Sin embargo, ciertos genes escapan a
esta inactivación. Este cambio de expresión se ve relacionado con el grado de
metilación del ADN y de acetilación de las histonas, proponiendo la acetilación
de la histona H3 como un marcador epigenético que predispone la expresión
de genes en el cromosoma X inactivo en mujeres (Anderson y Brown, 2005).
Tanto el aumento como la disminución de la metilación del ADN, están
asociados con el proceso de envejecimiento. Las evidencias señalan que estos
cambios en la metilación dependientes de la edad están relacionados con el
desarrollo de desórdenes neurológicos, autoinmunidad y cáncer en ancianos.
Se sabe que a lo largo de la vida del ser humano se acumulan mutaciones en
la secuencia de ADN y que estas mutaciones se dan en una proporción de 1 en
cada 100 000 pares de bases. Esta frecuencia de mutación no es suficiente
para explicar las extensas disfunciones celulares y de tejidos en los ancianos;
por lo que para esclarecer este fenómeno, se propone que existen cambios en
los patrones epigenéticos durante el envejecimiento.

6. CONSECUENCIAS CLÍNICAS POR ALTERACIONES EPIGENÉTICAS

Diversas enfermedades se presentan debido a cambios en la expresión de los

genes por factores epigenéticos, los cuales bloquean o inducen su expresión y
causan alteraciones en el funcionamiento de la célula. Los cambios en el
estado de metilación del ADN pueden conducir a múltiples enfermedades
incluyendo diversos tipos de cáncer, síndromes, enfermedades autoinmunes,
infertilidad masculina, autismo, trastornos psiquiátricos y neurodegenerativos.
Este cambio puede ser causante de patologías o degeneración celular como en
el cáncer, el cual es un proceso multifactorial en el que errores genéticos y
epigenéticos se acumulan y transforman una célula normal en una célula
tumoral. La hipometilación global conduce a la activación de oncogenes y al
rearreglo cromosómico, mientras que la hipermetilación se asocia con el
silenciamiento de genes supresores de tumores. Muchas aberraciones
epigenéticas que ocurren durante la tumorogénesis pueden estar relacionadas
con hipermetilación ectópica. El crecimiento de células malignas requiere de la
inactivación de genes supresores de tumores, la activación de rutas
estimulatorias del crecimiento, cambios en la fosforilación de varias proteínas
celulares, evasión de la apoptosis, inmortalización, angiogénesis, invasión y
metástasis. Se ha encontrado que varios tipos de cáncer de mama se definen
por la inactivación simultánea de varios genes ocasionada por la metilación del
ADN, similar a lo encontrado en cánceres gástricos y de colon. La activación de
la respuesta inmune también involucra cambios epigenéticos, lo cual permite
que células individuales realicen una respuesta inmune específica que pueda
mantenerse a lo largo de múltiples generaciones celulares. La pérdida del
control epigenético sobre este proceso complejo contribuye a la enfermedad
autoinmune. El lupus eritematoso sistémico es una enfermedad infl amatoria
autoinmune caracterizada por la producción de auto anticuerpos contra
múltiples antígeno nuclear. Esta enfermedad se asocia con cambios en la
metilación del ADN y modificaciones en la acetilación de las histonas, que son
característicos de una desregulación epigenética. Otra enfermedad asociada a
alteraciones de los patrones de metilación en el ADN es la inmunodefi ciencia
centromérica facial (ICF), caracterizada por el mal funcionamiento del sistema
inmune y una corta expectativa de vida. En mamíferos existen genes cuya
expresión depende de si son heredados por el padre o la madre. La expresión
de dichos genes se regula por elementos especializados en la secuencia de
ADN cuya pérdida de metilación está asociada con desórdenes congénitos
relacionados con el retardo del crecimiento, gigantismo y asimetría corporal.
Asimismo, existen estudios con respecto a la salud de los niños que han sido
concebidos con el uso de tecnologías de reproducción asistida. Estos niños
presentan mayor riesgo de manifestar retardo en el crecimiento uterino,
nacimiento prematuro, bajo peso al nacer y anormalidades cromosómicas.
Además, existe evidencia de que la tecnología de reproducción asistida puede
estar asociada con el incremento de desórdenes epigenéticos en los niños.

7. ARMAS TERAPÉUTICAS DE LA EPIGENÉTICA

Los biomarcadores genéticos y epigenéticos son potencialmente útiles en el

diagnóstico temprano y del riesgo de desarrollo de cáncer, así como para
predecir la eficacia del tratamiento o consecuencias clínicas de diferentes
tumores. Además, algunos de estos marcadores se expresan en estados
tempranos del desarrollo del tumor y por lo tanto brindan una oportunidad de
intervenir y diseñar estrategias de tratamiento. El enfoque de esta terapia
epigenética se basa en la reactivación de genes mediante la reducción del
grado de metilación de genes específicos silenciados en algunas
enfermedades. Puesto que las modificaciones epigenéticas son potencialmente
reversibles, una estrategia es el uso de inhibidores naturales y sintéticos de la
metilación y desacetilación para reactivar la expresión génica producida por las
modificaciones epigenéticas aberrantes. Información preclínica de modelos
experimentales, usando inhibidores de la metilación del ADN y desacetilación
de histonas, sugieren que la terapia epigenética (reprogramación) podría borrar
la “marca epigenética”, asociada al fenotipo de resistencia a la quimioterapia y
por lo tanto, sensibilizar a las células tumorales al tratamiento. Otra aplicación
de la reprogramación epigenética, es la terapia antitumoral que utiliza
inhibidores de la desacetilasa de histonas. El mecanismo exacto por el que
estas drogas actúan no ha sido elucidado, pero un modelo sugiere que la
hiperacetilación de histonas activa a los genes supresores de tumores y
reprime a los oncogenes. La terapia epigenética puede también activar las vías
apoptóticas, cambiar la expresión de genes involucrados en la inhibición de la
angiogénesis y metástasis. Asimismo, puede ser útil para fines
quimiopreventivos, especialmente en aquellos individuos que han sido
diagnosticados con alteraciones epigenéticas aberrantes pero que aún no
presentan lesiones neoplásicas. El uso combinado de drogas tiene un efecto
sinérgico en la reactivación de genes silenciados epigenéticamente. Sin
embargo, varios de estos inhibidores, causan diversos efectos colaterales, lo
cual puede ser una limitante en el aprovechamiento de sus propiedades
terapéuticas.

8. EL FUTURO DE LA EPIGENÉTICA

El futuro del estudio de la epigenética y el epigenoma está relacionado con la

definición de los patrones epigenéticos de los organismos durante su desarrollo
y su relación con las enfermedades. Asimismo, dentro del campo biomédico
permitirá desarrollar estrategias para un mejor diagnóstico y terapias clínicas
que puedan revertir los daños provocados por el cambio en los patrones
epigenéticos. La habilidad que posea una toxina ambiental para causar un
efecto epigenético sobre las células germinales y provocar una alteración
permanente en la progenie de un individuo, puede impactar en nuestro
entendimiento de la biología evolutiva, indicándonos que los peligros
potenciales de los factores ambientales necesitan ser evaluados
cuidadosamente. Una de las perspectivas dentro de la epigenética es el
proyecto del epigenoma humano. Este proyecto se refi ere a la colección de
patrones de metilación del ADN y las modificaciones en las histonas, lo cual
proporciona la estructura y función del genoma. El conocimiento del epigenoma
humano abrirá una posibilidad para el desarrollo de varias drogas diseñadas
hacia una región específica del genoma en la cual ha ocurrido una epimutación.
La terapia epigenética es un área en desarrollo dentro de la farmacología
moderna. A la fecha, una gran cantidad de drogas epigenéticas han sido
evaluadas conforme a sus efectos en cáncer, con resultados muy
prometedores. El proyecto del epigenoma humano revelará nuevas “marcas
moleculares” que podrán discriminar entre células jóvenes y viejas,
progenitoras y descendientes, normales y tumorales, entre otras. Esta
investigación tendrá un gran impacto en nuestra sociedad postgenómica y
mostrará que somos más que la suma de nuestros genes.
9.-PRINCIPALES MODIFICACIONES EPIGENÉTICAS
Mientras que varios desórdenes heredables en los humanos son causados por
mutaciones en las secuencias del ADN - un número de
enfermedades como ciertos tipos de cáncer, son debidas a un “silenciamiento”
de genes originado por modificaciones epigenéticas

El “silenciamiento” de genes y las principales formas de modificación

epigenética son
 :
• Por metilación del ADN.
• Por desacetilación de las histonas.

El campo de la epigenética dió su primer paso con el descubrimiento de las

ADN-metil transferasas (DMTs), que catalizan la unión de los grupos metilo (-
CH3) a los nucleótidos de citosina de una delas dos bandas, en base al molde
de la banda complementaria. A esto se le conoce como la “teoría de la
metilación”.
Sin embargo, un efecto más general se debe a las enzimas desacetilasas de
histonas (HDAC), que al actuar, cambian la estructura de la cromatina.

9.1 Hambre de Invierno:

 Aunque el campo de la epigenética, tal y como se conoce actualmente, ha
estado utilizándose desde hace unos 20 años aproximadamente, el término de
epigenética se emplea desde el principio de los 1940.Los registros detallados
de nacimientos colectados durante la llamada “Hambre de Invierno” (Dutch
Hunger Winter) han dado datos
útiles para analizar los efectos a largo término sobre la salud de losprenatales
de madres expuestas a las consecuencias del hambre. Esto sucedió hacia
finales de la segunda Guerra Mundial, cuando los alemanes le impusieron un
embargo de alimentos a Holanda Occidental una área densamente poblada
que sufrió escases de alimentos, tierras agrícolas deterioradas y el comienzo
de un invierno crudo todo lo cual condujo a la muerte por hambre de alrededor
de unos30,000 individuos. Con los estudios realizados, no solo se pudieron
relacionar las consecuencias a la exposición al hambre con un amplio margen
de alteraciones en el desarrollo del producto, como bajo peso al nacer, sino
además en la etapa adulta, con
la diabetes, obesidad, enfermedad delas coronarias, cáncer de mama y otros y 
también se encontró en un grupo de individuos, una asociación con el
nacimiento de nietos mucho más pequeños de lo normal.Jean-Baptiste
Lamarck (1744-1829) es mejor recordado por una teoría desacreditada, “la
herencia de los caracteres adquiridos”. El proponía que los cambios
ambientales causaban cambios en la conducta, los cuales a su vez conducían
a un aumento o disminución de estructuras particulares. "El tubo básicamente
una buena idea pero un mal ejemplo," dice Rohl Oflsson, de Uppsala
University, Sweden. Por otra parte, cuando menos en el caso de los resultados
obtenidos con ratones “agouti”, la contestación sería afirmativa, puesto que los
investigadores de la Universidad de Duke pudieron demostrar que la dieta
puede alterar drásticamente los cambios fenotípicos heredables en estos
ratones, pero no por un cambio en la secuencia
del ADN, sino cambiando el patrón de metilación del ADN del genoma del
ratón. Los patrones epigenéticos son tan sensibles a los pueden alterar el
fenotipo en una sola generación. cambios ambientales, que en el caso de los
ratones “agouti“, estos cambios Por ejemplo, cuando se alimentan hembras
embarazadas “agouti” con ácido fólico y otros alimentos ricos en grupos metilo,
a pesar de que la camada hereda exactamente el mismo gen “agouti” (sin
diferencias en las secuencia nucleotídicas) los ratones que reciben
suplementos alimenticios nacen con un pelaje color del café, mientras que los
ratones de hembras que no recibieron suplementos son de pelaje amarillo y
con una alta susceptibilidad a la obesidad, diabetes y cáncer. Lo que sucede
es, que el ácido fólico, además de ser un buen suplemento alimenticio, puede
tener un impacto dramático sobre la herencia, pero no cambiando la secuencia
del ADN de un gen vía un polimorfismo de un solo nucleótido, sino cambiando
el patrón de metilación de ese gen. Los alimentos ricos en folato (vitamina B9)
incluyendo los vegetales de hoja verde, frutos cítricos y fresas, son fuentes de
grupos metilo (-CH3). La Vitamina B12, que se halla en el pescado, carne,
leche y huevos, puede donar también grupos metilo al metabolismo.

9.2. Qué sucede en el ser humano:

El enfoque actual de la investigación epigenética en el ser humano está en
gran parte limitada al estudio fetal. Está bien claro que los primeros días que
siguen a la concepción, cuando la futura madre aún no sabe que está encinta,
resultan los más críticos de lo que hubiéramos imaginado, pues es
precisamente en esta etapa cuando los genes importantes se “prenden” y se
“apagan“, transmitiendo o no primeras señales epigeneticas al feto en
desarrollo las El útero se constituye, entonces, en un verdadero laboratorio
donde se evalúan rasgos que pueden o no asistir en la supervivencia del feto.
Varias investigaciones demuestran que en muchos abortos espontáneos el feto
mostraba anormalidades genéticas. He aquí cómo la epigenética puede
explicar parcialmente la epidemia de la obesidad (la infantil en particular).

9.3. Efectos de una mala dieta durante el embarazo:

Los “fast food “, que constituyen la dieta de la mayoría de los americanos, es
alta en calorías pero baja en nutrientes, especialmente aquellos elementos que
son esenciales para el desarrollo de un embrión en las etapas tempranas de
su gestación. Si una mujer recién embarazada, se pasa las primeras semanas
de su gravidez comiendo una dieta típica, el embrión puede recibir la señal de
que va a nacer en un entorno hostil donde los alimentos esenciales escasean.
Por medio de una combinación de efectos epigenéticos, varios genes se
prenden y se apagan, resultando en un bebé que nacerá pequeño, necesitando
menos comida para la supervivencia y volviéndose obeso en el futuro
10. MECANISMOS EPIGENÉTICOS DE REGULACIÓN GÉNICA
10.1. Metilación del ADN:
En los organismos superiores, a la base citosina se le añade un grupo metilo el
cual permite la conformación cerrada de la cromatina. Por lo tanto un alto grado
de metilación se asocia con el silenciamiento de genes. Una forma de controlar
el grado de metilación es por medio de acción de efectos ambientales. En los
mamíferos se ha visto quela metionina, la colina, el fólico las piridoxinas (que
son sustancias provenientes de la dieta) tienen como función la adición de
grupos metilos. Por lo general la metilación se da en mayor grado en las islas
CpG(regiones con alta concentración de citosina guanina) las cuales forman
parte de la región promotora de los genes.
La impronta de genes hace referencia a que una de las copias de genes
(puede ser tanto la copia materna o paterna) que se hereda de los padres,
puede encontrarse completamente silenciada con el fin de tener una expresión
monoalélica de ciertos genes. Por lo tanto se observara un patrón de metilación
correspondiente al sexo. Si existen anomalías en el silenciamiento de ciertas
copias se pueden dar cambios en el fenotipo que pueden ser resultado de
enfermedades como el caso del síndrome de Beckwith Wiedemann. Este
síndrome se da cuando las dos copias del genIGF2 están activas, es decir el
proceso de impronta génica no se dio de forma adecuada al no silenciar la
copia materna, y por lo tanto el individuo se caracteriza por la presencia de un
alto número de tumores de gran tamaño.
10.2. Modificación de histonas:

La cromatina está conformada por una unidad básica, el nucleosoma,

conformado por histonas (H2A, H2B, H3 y H4) unidas a proteínas no
histónicas. En el nucleosoma se enrolla el ADN. Por modificaciones post-
traduccionales se puede modificar la configuración delas histonas. Las histonas
sufren modificaciones por medio de procesos de acetilación, fosforilación,
metilación, de aminación, isomerización de prolinas y ubiquitinización.
Combinaciones específicas en la modificación de las histonas sirven como una
especie de código que determina si el gen ha de ser silenciado o expresado y
esta es otra forma de cómo se puede dar la regulación génica.

10.3. ARN no codificante:

Una forma de regulación génica es por medio de los ARN de transferencia los
cuales no codifican para una proteína en específico pero sus secuencias son
complementarias a ADN o ARN codificante e impiden su traducción, esta es
una forma de regulación negativa de la expresión a nivel post-transcripcional.
Uno de estos tipos de ARN son los ARN de interferencia (ARN) los cuales se
unen a secuencias complementarias y degradan dicho transcrito impidiendo así
que se dé la traducción a proteínas. Se ha visto la importancia de este tipo
de regulación génica en varios escenarios como: regulación en producción de
tumores, efectos del envejecimiento por cambios en la metilación, asociado al
estrés por metilación en genes neurales, involucrado en imperfección del
desarrollo fetal entre otros Todos estos mecanismos epigenéticos juegan un
papel fundamental en el correcto desarrollo y funcionamiento del organismo,
como es el caso del desarrollo embrionario, el comportamiento o la
diferenciación celular, que si se descontrola puede conducir a cáncer. La
epigenética es la encargada de posibilitar una buena organización de la
cromatina en el núcleo celular, regulando la expresión génica en los distintos
tejidos y tipos celulares, y manteniendo el patrón correcto de expresión en el
momento y lugar adecuados.

11. IMPRONTA GENÓMICA Y HERENCIA EPIGENÉTICA
11.1. Impronta genómica:
Los procesos de metilación juegan un papel importante en la acción de
la impronta genómica. En los vertebrados sólo se ha descubierto este
mecanismo en los mamíferos. Según el origen parental los genes pueden ser
activados o silenciados. La impronta afecta el crecimiento prenatal y se ha
establecido su importancia en la generación de enfermedades. Durante
la gametogénesis se inicia la impronta genómica y por lo tanto esta es
heredada durante la fusión de los gametos. Durante la formación del cigoto la
impronta es reprogramada en el nuevo individuo. El ejemplo más claro de este
mecanismo se da en la regulación de la dosis compensatoria del cromosoma x.
11.2. Herencia epigenética:
La herencia epigenética resulta de la trasmisión de información que no
depende de secuencias de las bases nitrogenadas del ADN a través de
la meiosis o mitosis. La información epigenética modula, por tanto, la expresión
de los genes sin alterar la secuencia de ADN. Los patrones de metilación de
ADN son los mejores estudiados y entendidos como marcadores de fenómenos
epigenéticos.El epigenoma es la información epigenética global de unorganism
o. Los tres principales tipos de información epigenética son:
Metilación de la citosina del ADN: es una modificación del ADN, en la que
un grupo metilo es trasferido desde S-adenosilmetionina a una posición C-5
de citosina por una ADN-5 metiltrasferasa. La metilación del ADN ocurre, casi
exclusivamente, en dinucleótidos CpG, teniendo un importante papel en la
regulación de la expresión del gen.
Impronta genética: La impronta se manifiesta solo en organismos superiores.
Cuando hablamos de imprinting, nos referimos a genes que pueden modificar
su funcionamiento sin necesidad de un cambio en la secuencia del ADN. Este
cambio en su forma de manifestarse que tienen los genes "imprintados" está
generalmente a su origen parental. Un gen imprintado se manifiesta de una
manera cuando su origen es paterno y de otra cuando proviene del gameto
materno. Parece ser que existe un mecanismo  celular que de algún modo
"marca" o deja una impronta sobre todos los genes "imprintables" de acuerdo al
sexo del individuo.
Modificación de histonas: incluyendo acetilación, metilación y fosforilación.
También hay que indicar que la célula, no puede sintetizar los orgánulos "de
novo", por ello además de la información que contiene
el ADN, una célula necesita información epigenética en forma de al menosuna
proteína característica en la membrana del orgánulo que se quiera sintetizar.
Esta información es transmitida desde la membrana del padre ala de la
progenie en forma del propio orgánulo.

12. BIOMARCADORES EPIGENÉTICOS:

Hace referencia a cualquier tipo de variación que ocurra en el material genético

y por lo tanto es posible su detección en el organismo que porte dicho cambio.
Los primeros marcadores utilizados se basan en los conceptos de la genética
tradicional de tal forma que utilizaban sistemas polimórficos para detectar las
variantes alélicas que llevaban a un cambio en el fenotipo. Para la detección de
modificaciones epigeneticas se desarrollaron marcadores que se encargan de
detectar moléculas que se relacionen con un estado particular de activación o
inactivación de un gen. Por ejemplo la detección de una alta cantidad de
moléculas de metilo indican un estado de inactivación del gen. Con la
incorporación de técnicas moleculares se crearon biomarcadores por medio de
SNPs, indels, RFLPs y microsatélites entre otros. Para que un marcador sea
considerado un buen marcador este debe requerir de una mínima cantidad de
la muestra y debe permitir la identificación de diferencias significativas entre un
estado normal y en un estado de cambios epigenéticos que pueden
desarrollarse en una enfermedad.
13. GENERACIÓN DE ENFERMEDADES:
El conocimiento de estos fenómenos ha permitido que se den avances en
terapias génicas. Se ha estado trabajando en revertir el silenciamiento de
genes. Este trabajo se hizo en ratones con el síndrome de Rett que al ser
tratados recuperaron su capacidad de producir niveles normales de la proteína
MeCP2 disminuyendo así los signos de autismo que presentaba antes del
tratamiento. Un factor clave en este campo es la heredabilidad de la marcación
epigenética de una generación a otra lo cual permite aumentar el éxito de las
terapias génicas. Si los cambios estructurales de la cromatina pueden ser
determinados en gran medida por los factores ambientales y esto puede ser
heredable serían importantes en la expresión adaptativa según el ambiente.
Estos últimos descubrimientos han llevado a considerar no sólo la expresión de
los genes sino también de cómo dicha expresión puede ser modificada por
factores ambientales.
14. EPIGENÉTICA, CÁNCER Y LA SEÑALIZACIÓN NOTCH:
Como se conoce que la ruta de señalización notch está involucrada tanto en el
desarrollo como la renovación de tejidos se ha planteado el papel ideal que
juega la vía de transducción de NOTCH en la proliferación del cáncer.
Recientemente se han desarrollado estudios en Drosophi la que han permitido
comprender mejor la relación de NOTCH y la formación de tumores. NOTCH es
importante ya que tiene un papel en la determinación de destinos celulares,
proliferación, apoptosis, diferenciación, migración y desarrollo celular.
Con el estudio de drosophila se determinó que los receptores de Notch en los
mamíferos y los ligandos de Delta están involucrados en la formación de
tumores. Una activación aberrante del receptor NOTCH1está relacionado con
el 50% de los tipos de leucemia linfoblástica aguda de células T. Si se inactiva
la vía de transducción de NOTCH se incrementa la formación de tumores ya
que se ha visto que en ciertos contextos Notch puede ser un supresor de
tumores. Sin embargo, aún, no se tiene un entendimiento claro de cómo in vivo
Notch actúa en la formación del cáncer. Por esta razón los estudios se están
enfocando en la identificación de los oncogenes los supresores tumorales que
interactúan con las vías de Notch.
15. POSIBLES PROBLEMAS CON LA REPRODUCCIÓN ASISTIDA

Ya se ha mencionado que muchos de estos cambios son producto de la

exposición al ambiente. En el caso de la reproducción asistida se ha generado
la duda si el tiempo de exposición al medio de cultivo puede traer un efecto en
los procesos de regulación epigenética. Dado que la etapa de desarrollo del
embrión es un momento crítico en el cual se dan muchos cambios epigenéticos
como lo es una alta tasa de desmetilación para borrar las marcas epigeneticas
de los parentales. Es por eso que esta etapa es crítica y como se ha
mencionado anteriormente el ambiente juega un papel importante el cual puede
cambiar estos patrones.

Durante la embriogénesis después de borrar la impronta de los padres se

forma un patrón de metilación de novo el cual permite que seden la
diferenciación de tejidos. Si este proceso no se da de forma adecuada se
pueden presentar enfermedades en el individuo o posibles problemas durante
el embarazo que pueden llevar a la pérdida del embrión. Es por esto que se
debe considerar que la exposición a un medio artificial puede llegar a tener un
potencial toxicológico impidiendo que se den los patrones de regulación
adecuados.

16. LA DIFERENCIACIÓN CELULAR Y EL EFECTO EPIGENÉTICO:

Durante el desarrollo de organismos multicelulares, un únicohuevo fertilizado d
a origen a miles de subtipos celulares, que sereúnen y se diferencian en tejidos
Como todas las células delorganismo tienen virtualmente el mismo genoma, exi
ste un patrón delectura discriminativo que dicta quién se convierte en neuronas, 
piel omúsculo generaciones celulares subsiguientes, a través de la división
celular. Las investigaciones de los últimos años han dejado claro que el control
de la compactación del ADN genómico para formar la cromatina es
fundamental para mantener un gen en un estado de expresión
“encendido” o “apagado”.

17. EPIGENOMA Y AMBIOMA:

La epigenética es el interlocutor del ambiente con la genética. Es lo que explica

la acción del estilo de vida sobre los genes. Las enfermedades se deberían
entonces a alteraciones genéticas y epigenéticas. Un ejemplo de interacción
entre epigenoma y ambioma: En las enfermedades cardiovasculares, la
formación de la placa de ateroma se debe a 3 factores importantes:
1. Una susceptibilidad genética.
2. Una dieta rica en grasas. Y a la existencia de un patrón epigenético de
expresión de genes que permiten que las grasas hagan daño.

18. EPIGÉNESIS:

Las variaciones epigenéticas controlan la actividad de los genes. Si

es alta la concentración de “X” sustancia, la actividad será alta. El código
Epigenético está constituido por un sistema de moléculas unidas al ADN  las
histonas, y gobierna la expresión de los genes pues sus colas proteicas (las de
las histonas) catalizan una gran variedad de adiciones químicas, como los
acetilos que amplifican genes vecinos. La herencia epigenética resulta de
la transmisión de secuencias de información no-ADN a través de la meiosis o
mitosis.

19. LOS MÁS ESTUDIADOS SON, HASTA HOY:

1. Los patrones de metilación de ADN son los mejores estudiados y entendidos

como marcadores de fenómenos epigenéticos. La metilación de la citosina del
ADN: Es una modificación del ADN, en la que un grupo metilo es trasferido
desde S-adenosilmetionina a una posición C-5 de citosina por una ADN-5
metiltrasferasa. La metilación del ADN ocurre, casi exclusivamente, en
dinucleótidos CpG, teniendo un importante papel en la regulación de la
expresión del gen.
 
2. La Impronta Genómica (Genomic Imprinting).

3. Modificación de histonas: incluyendo acetilación, metilación y fosforilación.

La epigenética hace referencia, entonces, a cualquier mecanismo que utilice un
organismo para traspasar información hereditaria de una generación a otra.
 

 
 CONCLUSIONES

Las variaciones epigenéticas controlan la actividad de los genes. Si

es alta la concentración de “X” sustancia, la actividad será alta. El código
Epigenético está constituido por un sistema de moléculas unidas al ADN las
histonas, y gobierna la expresión de los genes pues sus colas proteicas (las de
las histonas) catalizan una gran variedad de adiciones químicas, como los
acetilos que amplifican genes vecinos. La información epigenética modula la
expresión de los genes sin alterar la secuencia de ADN. Y lo hace a través de
diferentes mecanismos. Tenemos por lo tanto un código genético, pero también
un código epigenético, constituido por un sistema de moléculas unidas al
complejo ADN/histonas, que gobiernan la expresión de los genes. El desarrollo
epigenético, entonces, implica un enriquecimiento de la información genética, y
tal enriquecimiento ocurre desde afuera, del ambiente (ambioma), y esto es
válido tanto para la salud como en las situaciones patológicas.