POLIMORFISMO GENÉTICO

Alberto Gómez Gutiérrez, PhD

Profesor Asociado
Instituto de Genética Humana
Facultad de Medicina
Pontificia Universidad Javeriana

INTRODUCCIÓN:

El polimorfismo biológico está definido en la Encyclopedia Britannica (1995) como:

“...la variación estructural o funcional encontrada entre miembros de una misma
especie...”. Esta variación puede “estar determinada por diferencias genéticas o por
diferencias en las circunstancias en las que cada individuo vive”. En efecto, algunas
diferencias biológicas son de origen puramente genético, sin que el ambiente pueda
ejercer influencia sobre éstas: es el caso de los grupos sanguíneos. Sin embargo, la
mayoría de las diferencias perceptibles a simple vista tienen a la vez un origen genético
y ambiental: es el caso del tamaño o del peso de cada individuo de una especie dada.

En la presente disertación analizaremos solamente los aspectos relacionados con el

polimorfismo puramente genético en humanos, aunque se incluirán algunos conceptos
sobre su función en relación con la respuesta a factores ambientales.

HISTORIA:

A partir del segundo organismo en la remota época de aparición de la vida sobre nuestro
planeta, se inició, con toda seguridad, el polimorfismo biológico de origen genético. La
razón es sencilla: tal y como lo refiere el libro Molecular biology of the cell (2002)
editado por Bruce Alberts y colaboradores, “...tanto en el archivo como en la
reproducción del material genético de todas las células ocurren errores y accidentes
aleatorios alterando la secuencia nucleotídica, es decir, creando mutaciones”.

Y precisamente son éstas mutaciones aleatorias las que han originado el enorme
polimorfismo biológico que ha resultado en el proceso conocido como evolución, de
manera que el polimorfismo genético, inicialmente restringido a una misma especie, ha
ido configurando progresivamente nuevas especies en la naturaleza.

Ahora bien, las variaciones de genes y proteínas en una misma especie que no han
resultado en procesos de especiación, pueden tener o no alguna función. Las
mutaciones, recordémoslo, suceden generalmente al azar y éstas podrán tener o no tener
impacto sobre la estructura final del organismo. De esta manera, algunas mutaciones se
consideran silenciosas y otras significativas, y aunque solamente las segundas serán
evidentes, ambas se pueden revelar por métodos de laboratorio.

El significado biológico de una mutación puede variar de acuerdo a los paradigmas

científicos vigentes. En la época clásica de los griegos –siglo V a. C.-, las diferencias de
los grupos sanguíneos en la población no tenía ninguna relevancia. No era importante
porque no era visible ni se había introducido aún la práctica de las transfusiones
sanguíneas. Las diferencias perceptibles desde la antigüedad han sido macroscópicas y
solamente el siglo XX trajo consigo el nuevo concepto del polimorfismo molecular. El
mismo Karl Landsteiner (1868-1943), en su ponencia al recibir el premio Nobel en
1932, comentaba cómo en sus primeros hallazgos adscribía los resultados de sus
reacciones de sangres humanas a una causa incógnita pues consideraba que “... el
problema que surgió del descubrimiento de la especificidad bioquímica característica
de cada especie fue la necesidad de establecer hasta qué punto la diferenciación se
extendía más allá de la especie, y qué tanto individuos de una misma especie podían
presentar diferencias entre sí...”. Gracias a sus experimentos de aglutinación sanguínea
pudo concluir “...que las reacciones tenían un patrón definido, válido para todos los
humanos, y que las peculiaridades descubiertas eran tan características del individuo
como lo eran las conocidas características serológicas descritas para las reacciones
entre diferentes especies.”

Gracias a Landsteiner se inició la comprensión del polimorfismo de las proteínas que

sería luego trascrito al polimorfismo genético. Las diferencias entre individuos al nivel
microscópico y bioquímico son en realidad mucho mayores que las percibidas a simple
vista, y es probable que sean éstas y no aquellas las que definan las verdaderas
comunidades humanas por encima del concepto de razas que está hoy en día, y con
razón, muy controvertido.
CONCEPTOS BÁSICOS:

Monomorfismo: El monomorfismo es, como su nombre lo indica, la ausencia de

variación en una población dada. Este se presenta, por lo general, en regiones genéticas
que codifican para regiones estructurales básicas de las proteínas. Es el caso, por
ejemplo, de la mayoría de los segmentos genéticos que codifican para las regiones
transmembrana de las proteínas de superficie celular.

Polimorfismo: El polimorfismo molecular consiste la variación que se presenta en

individuos de una misma especie, bien sea al nivel genético o al nivel de las proteínas.
Un sinónimo corriente para este concepto es el de alelismo.

Polimorfismo en regiones codificantes o exones: El polimorfismo genético se puede

presentar en regiones codificantes, lo cual da lugar a mutaciones generalmente visibles
en la proteína correspondiente.

Polimorfismo en regiones no codificantes o intrones: Cuando el polimorfismo genético

se presenta en regiones no codificantes, éste puede invisible al nivel del fenotipo, dando
lugar a las mutaciones silenciosas que son la mayoría. Esto no es sorprendente si
consideramos que el genoma tiene una proporción de más del 97% que no es transcrito
a proteínas.

Regiones protéicas altamente polimórficas: Fuera del efecto evidente en cambio de

estructura de las mutaciones en las regiones codificantes, se presenta en algunos casos
una diversidad aumentada e independiente del polimorfismo propiamente genético en
proteínas como los anticuerpos o los receptores de los linfocitos T. Este polimorfismo
aumentado, o hipervariabilidad, resulta de mecanismos epigenéticos tales como el
rearreglo de fragmentos de genes o la inserción nucleotídica que serán estudiados en la
sesión 26.

Metodología para el estudio del polimorfismo genético y de proteínas: En términos

generales podemos considerar que hoy en día es posible visualizar directa e
indirectamente el polimorfismo molecular. Por un lado, al nivel de las proteínas, las
reacciones de complementaridad de los antígenos y anticuerpos utilizados in vitro para
este fin darán cuenta de las variaciones estructurales que resulten inmunogénicas en
modelos animales y humanos. Por otro lado, las reacciones de complementaridad de las
secuencias nucleotídicas (ADN-ADN o ADN-ARN) permitirán poner en evidencia las
diferencias estructurales de genes homólogos. Estas últimas podrán ser mejor definidas
gracias a la especificidad de corte de las enzimas de restricción tanto como a la
visualización directa de las diferencias en tamaño de los alelos correspondientes. El
tema de los recursos técnicos de que disponemos actualmente para revelar el
polimorfismo genético se encontrará desarrollado en la sesión 13.

APLICACIONES CLÍNICAS:

Una vez entendido el polimorfismo genético como la variación molecular que se

presenta en individuos de una misma especie, podemos pasar a discutir sus aplicaciones
en la medicina contemporánea.

Asociación a enfermedades:

Las variaciones genéticas o alelos pueden estar asociados directa o indirectamente con
enfermedades específicas. El caso más claro de asociación directa de un alelo a una
enfermedad particular es cuando el producto de este alelo es determinante por su
función para la patología. Un buen ejemplo sería el de la distrofia muscular de
Duchenne y el gen de la distrofina, el cual, al poseer la mutación deletérea determina la
incapacidad muscular.

En cuanto a las asociaciones indirectas de algunos alelos con algunas enfermedades

particulares, éstas resultan de la presencia del alelo en la misma región cromosómica de
los genes alterados que intervienen en la patología, comportándose de esta manera
apenas como un marcador fortuito de la enfermedad. Es el caso, por ejemplo, de las
regiones intrónicas repetidas en tándem cortos (STR) o variables (VNTR), que se han
asociado a algunas enfermedades. También, en el caso de los genes transcritos, es
ilustrativo el caso de las moléculas HLA que se asocian a la hiperplasia adrenal
congénita, por deficiencia de la 21-hidroxilasa cuyo gen está en la misma región del
brazo corto del cromosoma 6 y se transmite con éstas en desequilibrio de ligamiento
Susceptibilidad a enfermedades:

No siempre la existencia de un mutante o de un alelo marcador implica necesariamente

que el portador va a sufrir la enfermedad correspondiente. Como dijimos, algunas
patologías son multifactoriales, y la sola presencia de un alelo deletéreo no condiciona
al individuo. Si no se reúnen todos los factores necesarios al desarrollo de la
enfermedad, hablaremos de marcador de susceptibilidad. Una vez más, el sistema HLA
resulta un buen ejemplo puesto que, por ejemplo, la existencia del alelo HLA-B27 se ha
asociado a lo que se ha denominado un riesgo relativo de desarrollar la espondilitis
anquilosante. En este caso el riesgo es alto, pues casi el 90% de los pacientes tienen este
marcador. En otras enfermedades, asociadas a otros marcadores de susceptibilidad,
aunque el riesgo es más bajo, éste resulta muchas veces significativo para su
diagnóstico y/o pronóstico.

Estudio de poblaciones humanas:

La enorme variación genética que presenta el ser humano ha permitido, como dijimos,
redefinir las poblaciones de nuestro planeta en función de los alelos que éstas presentan
en sus diferentes cromosomas. La aparente filiación cultural de diferentes comunidades
ha podido ser evaluada al nivel genético mostrando a veces resultados sorprendentes por
cuanto la vecindad geográfica o aún lingüística no necesariamente se correlacionan con
su filiación genética. En estudios sobre poblaciones amerindias colombianas, el doctor
Ignacio Briceño, investigador del Instituto de Genética Humana, ha encontrado que
etnias distantes están muy relacionadas y podrían tener un ancestro común, mientras
etnias muy cercanas son divergentes en su genoma.

Medicina legal:

El resultado práctico del polimorfismo genético individual, ha permitido, como es

lógico, afinar enormemente la identificación forense tanto como los estudios de filiación
paterna. La huella molecular tiende a reemplazar, de esta manera, a la clásica huella
digital.
BIBLIOGRAFÍA:

STRACHAN Tom y READ Andrew P. Human molecular genetics, BIOS Scientific

Publishers Limited, Oxford, 1996.

RIDLEY Matt. Genoma, Santillana, Madrid, 2001.

BERNAL VILLEGAS Jaime. De genes y gentes, Colciencias, Bogotá, 2002.

ALBERTS Bruce, JOHNSON Alexander, LEWIS Julian, RAFF Martin, ROBERTS

Keith y WALTER Peter, Molecular biology of the cell (4a edición), Garland
Science, New York, 2002.