Universidad Central de Venezuela

Escuela de Farmacia

Fisiopatología del Sistema

Inmune I

Dr. Angel Rafael Villasmil C.

Noviembre, 2023
Mecanismos de Defensa Inmunológicos

– Desarrollo del Sistema Inmune

– Funciones del Sistema Inmune
– Factores que Afectan el Sistema Inmune
– Respuestas Inmunes
– Inmunógenos y Haptenos
– Principales de Células del Sistema Inmunológico
– Distribución en el Organismo
– Patrones de Migración de las Células Inmunes.
– Inmunidad Innata
– Inmunidad Adquirida
• Inmunidad Celular e Inmunidad humoral.
– Inflamación
• Fases del Proceso Inflamatorio
– Hipersensibilidad
– Autoinmunidad
– Trasplantes, HLA y Tipos de Rechazo
 Bibliografía
• Smith B. Concepts in Immunology and
Immunotherapeutics. 4ta. Ed. 2008. American Society of
Health System Pharmacists. Bethesda, Maryland. USA.
capítulos. 1, 3,4,5

• Pastrana J García G. Fisiopatología y Patología General

Básicas para Ciencias de la Salud. Elsevier 2013.

• Stephen Mc Pheee, Fisiopatología de la Enfermedad. Mc

Graw Hill 6ta ed.

• Porth, Fisiopatología, Panamericana. 7ed. Unidad V,

capítulos 18-22.
 Desarrollo del Sistema Inmune
• Intra Uterina
– Origen: Células hematopoyéticas
Pluripotenciales (HSC)

1. Fase extraembrionaria
HSC (Saco vitelino) 3-8 semana.
2. Fase hepato-esplénica:
HSC Colonización 6 semana
Hematopoyesis activa 12 semana
3. Fase mieloide (medula ósea): Inicio
15 semana, principal sitio después
del nacimiento.

 Proteínas del Sistema del

Complemento desde 1 mes
nacimiento

*HSC: Hematopoietic Stem Cells

 Desarrollo del Sistema Inmune
• Post Natal
Depende inicialmente de la
inmunidad Innata
– Complemento sérico
3-6 meses edad alcanzan
niveles del adulto
– Inmunoglobulinas
1. 1-4 mes ↓Progresiva
IgG Materna.
2. 6 mes ↑Progresivo
IgG alcanzan niveles
del adulto 4-6 años
 Funciones del sistema inmune

1. Mantiene la homeostasis del organismo.

2. Defensa contra infecciones.
3. Mantiene integridad antigénica del organismo
Factores que Afectan el Sistema Inmune

1. Factores Genéticos
2. Edad
3. Factores Metabólicos
4. Medio Ambiente
5. Factores Fisiológicos
 Respuestas Inmunes
Inician por interacción
receptor/ligando
– Antígeno: molécula reconocida
por sistema inmune
– Epitopo: región del antígeno
reconocido por receptor inmune
– Inmunógeno: sustancia que
induce respuesta inmune ‘¡9
– Hapteno: molécula pequeña con
epitopos no inmunes por si solo
– Adyuvante: Compuesto que
potencia respuesta inmune
 Respuestas Inmunes
– Afinidad: fuerza de interacción entre ligando y receptor.
– Especificidad: capacidad reconocimiento, entre
estructuras relacionadas.
 Inmunógenos y Haptenos
Inmunogenicidad

<10kDa
(3 kDa)
 Clasificación de los Antígenos
Según Origen:

– Xenogénicos
– Alogénico
– Autólogos

Según Estructura
• Secuenciales
• Conformacionales
 Células Inmunes
– Proceden de células hematopoyéticas madres (CHM) residentes
en médula ósea “HSC” en ingles.
– Grado de diferenciación se puede identificar mediante antígenos
de superficie “Cluster of designation” CD
 Hematopoyesis
• Se realiza en médula ósea de huesos
(3.5-6% peso corporal).
Células madre ó Stem Cells
>10000 millones de hematíes/h.
>100 millones de leucocitos/h.
Hematopoyesis y Citocinas
 Células del Sistema Inmune
Leucocitos
1/700 eritrocitos
Función:
Defensa ante patógenos y
agresiones del medio externo
Tipos de leucocitos en sangre
periférica:
1. Polimorfonucleares
2. Linfocitos
3. Monocitos
 Células Linaje Mieloide

Leucocitos Polimorfonucleares
(granulocitos)

• Tienen núcleo segmentado

• Según características de tinción

de los gránulos se dividen en:
– Neutrófilos
– Eosinófilos
– Basófilos
 Células Linaje Mieloide
Neutrófilos. (CD15,16,32) Células banda presentes:
desviación hacia la izquierda

• 60% leucocitos / sangre

• Permanecen en sangre 10h
• Migran a tejidos (2-4 días)
• Capacidad quimiotáctica y fagocítica.
• Gránulos: Lisozima y
Especies Reactivas de Oxigeno (ROS)
• Receptores para:
– Complemento (CR)
– Inmunoglobulinas G "IgG" (Fc R)
 Células Linaje Mieloide
Eosinófilos (CD15, 32, 66)

• 2-5 % de leucocitos / sangre

• Granulación eosinófilica
– Contienen Peroxidasas y neurotóxicos
• Aumento en alérgias y parasitosis
• Abundantes en mucosas
• Quimiotaxis, fagocitosis
• Secretan:
– leucotrienos, ROS, IL-3
 Células Linaje Mieloide
Basófilos (CD 31, 32, 68)

• 0,2- 1 % leucocitos en sangre

• Capacidad quimiotáctica
• Granulación azul oscuro
– Histamina, Serotonina
• Receptores para IgE (Fc R)
• Pasan a tejidos
• Rol en respuestas alérgicas:
– leucotríenos, prostaglandinas
factor activador de plaquetas (PAF)
 Células Linaje Mieloide
• Mastocitos (CD 31, 32, 68)

– Son Tisulares próximos a vasos

sanguíneos
– Gránulos con histamina.
– Receptores para IgE (Fc R)
– Regulan localmente la
permeabilidad vascular
– Participan en reacciones
alérgicas.
 Células Linaje Mieloide
• Monocitos (CD 32,36, 64)

– 5-7% leucocitos circulantes

– 1-2 días en circulación
– Presentan:
Receptores de inmunoglobulinas (Fc R)
Receptores del complemento (CR)
– Fagocitosis
– Expresan moléculas MHC clase I y II
– Pasan a tejidos y convierten en
macrófagos
– Descarga oxidativa en lisosomas*
*Deficiencia de mieloperoxidasa 1/2000: Síndrome de Chediak-Higashi
 Síndrome de Chediak-Higashi
Inmunodeficiencia autosómica
recesiva, o por neo mutación,
caracterizada por:

• Deficiencia de mieloperoxidasa
• Frecuencia 1/2000 (USA)
• Mutaciones en el gen MPO en el
cromosoma 17q22-23
• Lisis defectuosa de las bacterias
fagocitadas
• Causa infecciones bacterianas
respiratorias y de otros tipos de
carácter recurrente.
• Neutropenia
• Hipergammaglobulinemia
• Albinismo oculocutáneo.
 Células Linaje Mieloide
• Macrófagos (CD 32, 63, 64)
– Permanecen meses en tejidos
– Activación Liberan:
• Enzimas proteolíticas , ROS.
• Factores quimiotácticos “Eicosanoides”
• IL-1, IL-6, II. 8, y TNF.
 Células Linaje Mieloide y Linfoide
• Células Dendríticas (CD 21, 23,39)

– Predominan en piel y mucosas

– Capacidad fagocítica y pinocítica
– Expresan moléculas MHC I y II
– Al activarse, migran a region
paracortical de ganglios linfáticos
– Son Células Presentadoras de
Antígeno Profesionales.
 Linaje Linfoide
– Derivan de Células Madres de Médula Osea
– Culminan maduración en otros órganos
– Solo hay 2% linfocitos en sangre periférica
 Células Linaje Linfoide
• Linfocitos B. (CD 19 y CD 20)
– Se diferencian en hígado fetal y
adultos en médula ósea.
– 10-15% de linfocitos circulantes.
– Producen anticuerpos “Receptor de
célula B” (BCR)
– Expresan moléculas MHC clase I y II .
– Son células presentadoras de antígenos
 Células Linaje Linfoide
Linfocitos B. (CD 19 y CD 20)
• Linfocitos Virgenes presentan solo IgM
e IgD en membranas
– Células Plasmáticas se radican en
ganglios, bazo y médula ósea
Secretan IgG, IgA, IgE.
 Células Linaje Linfoide
• Linfocitos T (CD2, 3)

– Culminan maduración en timo.

– 75% linfocitos circulantes
– Presentan un receptor de
MHC I MHC II

antígenos (TCR‘’αβ”)

– Se dividen en 2 subpoblaciones

*Linfocitos T CD4 “th1 o yTh2” 2/3

*Linfocitos T CD8 1/3
 Células Linaje Linfoide
• Linfocitos asesinos o citoliticos innatos
– 5-10% linfocitos de sangre periférica

1. Linfocitos NK (CD56,161)
• Carecen de TCR
• Receptores Activadores de muerte “KAR” → moléculas de estrés
• Receptores Inhibidores de muerte “KIR” → MHC I
• Receptor (FcγR)→Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos
• **Liberación de interferón , TNF

2. Linfocitos T (TCRγδ) “NKT” (CD2,CD3)

• Moléculas MHC I no clásicas “CD1”→ Glicolípidos bacterianos
 Células Linaje Linfoide
Linfocito NK Linfocito T (γδ) o (NKT)

Doan T. Lippincott 2ed. 2013

 Células Linaje Linfoide
Mecanismos de Acción de Linfocito NK
 Sistema Linfoide
• Los linfocitos se encuentran:
1. En órganos Linfáticos
• Primarios (médula ósea y timo)
• Secundarios (bazo, ganglios)
2. Circulantes
• Sangre
• Linfa
• tejidos.
3. Acumulaciones celulares difusas
en mucosas MALT
• BALT
• GALT
 Órganos Linfáticos Primarios
• Migración Linfocitos T a Timo: 7-12 semana de vida embrionaria
• Migración Linfocitos B a Medula Ósea: 15 semana vida fetal
 Órganos Linfáticos Primarios
• Ocurre linfopoyesis
• Centros de educación de linfocitos.
Reordenamiento funcional de segmentos genéticos del receptor

 Timo (linfocitos T) (genes αβ ó γδ ) ‘’TCR funcional”

 Medula ósea (linfocitos B) (genes VDJC) “BCR funcional”

• Objetivo:
1. Sobreviven linfocitos con receptores para reconocer
antígenos (selección positiva)
2. Se eliminan linfocitos T y B auto-reactivos
(selección negativa)
3. Expresión de correceptores: B (Igα e Igβ); T (CD3, CD4,CD8)
 Órganos Linfáticos Primarios
Medula Ósea

Linfocitos B → Medula
ósea
• Interactúan con células
del estroma.
• Expresan moléculas
auxiliares (Igα , Igβ)
• Expresan IgM de
membrana
En circulación expresan:
IgM e IgD de membrana
 Reordenamiento Funcional de
Segmentos genéticos de Anticuerpos
 Reordenamiento Funcional de
Segmentos genéticos de Anticuerpos

C
 Órganos Linfáticos Primarios
Timo
1. Protimocitos llegan a corteza de Timo
– Desarrollan TCR
Expresan CD4+ y CD8+
– Selección positiva
TCR reconoce MHC de epitelio cortical
– linfocitos T seleccionados solo
expresan CD4+ o CD8+

2. Linfocitos CD4+ o CD8+ llegan a Medula

de Timo
– (Selección negativa)
– Interactúan con células
presentadoras de Antígenos
se eliminan auto reactivas.

– Solo completan desarrollo 5% de

linfocitos T.
 Tejidos y Órganos Linfáticos Secundarios
• Constituidos por bazo, ganglios
linfáticos y MALT
• Vasos sanguíneos y linfáticos
facilitan movilidad de células
(vénulas de epitelio alto)
• Actúan como filtros de células y
materias extrañas.
• Ocurren interacciones de la
respuesta inmune adaptativa

Doan T. Lippincott 2ed. 2013

Distribución en Órganos y Tejidos de
las Células Linfoides

Stites D, Terr A. Ed. Manual Moderno 1998

Mecanismo de Migración Leucocitaria
 Moléculas de Migración Celular
1. Selectinas: E-selectina (endotelial), la L-selectina
(leucocitaria) (Unión del leucocitos circulante al endotelio)
2. Diriginas (GlyCAM): Ligando endotelial para L-selectinas
3. Integrinas: Expresada en leucocitos (Sialil Lewis X) (LFA-1)
4. Moléculas de adhesión intercelular: ICAM (1,2,3) y VCAMs
presentes en endotelio, ligando endotelial de (LFA-1)

1. 4.
 Mecanismo de Migración

C3a
C5a
Sistema Inmunitario
 Sistema Inmunitario
• Barreras 1ra linea:
A. Flora bacteriana saprofita
B. Barreras químicas
– Presencia de moco
– Cerumen
– pH
– Sustancias microbicidas

C. Barreras mecánicas y factores

– Integridad de piel y mucosas
– Movimiento de los cilios
– Tos y estornudos
– Aumento Peristaltismo /diarrea ?

• Sistema Inmune (2da y 3ra Línea)

– Innato
– Adaptativo
 Segunda línea de defensa
Inmunidad Innata
– Genéticamente constituida.
– Inespecífica
(grupos de patógenos)
– Rápida (segundos)
– Combate infección
( Inicio hasta 5to día )
– Carece de memoria
inmunológica
– Utiliza siempre los mismos
mecanismos o receptores
(muy limitados)
 Segunda línea de defensa
Inmunidad Innata
• Celular
– Macrófagos, Neutrófilos,
Eosinófilos, Basófilos,
linfocitos TNK y NK

• Humoral
– Proteinas de Fase Aguda
– Eicosanoides: Leucotrienos
– Histamina
– Lisozima
– Complemento: Via Alterna
y Lectinas (MBL)
– Citocinas Proinflamatorias
 Inmunidad Innata
Basada en Reconocer Patógenos
PMAP
• Patrones Moleculares Asociados a
Patógenos “PMAP”
– Expresadas solo y ampliamente en
Virus y Bacterias RRP

• Receptores Reconocimiento de
Patogenos “RRP”
Solubles (en plasma)
En Membrana (expresados en fagocitos)
 Inmunidad Innata
• Receptores Reconocimiento de Patógenos de Membrana
– Receptor Scavenger
– Receptores tipo toll (TLR).
– Receptores de Lectina Tipo C “CTLR”

RRP
 Inmunidad Innata
• Marcadores de lo Propio
Anormal en membranas

Receptores activadores
de muerte KAR
Detectan:
Expresión moléculas de
estres celular
1. MICA
2. MICB
 Inmunidad Innata
• Receptores de Reconocimiento
de Patógenos “RRP” solubles

– Complemento: via alterna y

lectinas de unión a manosa
– Moléculas microbicidas
(Defensinas, lisozima)
– Proteinas de Fase aguda:
• Proteína C Reactiva
• Amiloide Sérico A
• Proteína de unión a Lipopolisacaridos
“LBP”
• C3 Doan T. Lippincott 2ed. 2013
Roit I. Panamericana 12 ed. 2014
 Inmunidad Innata
Complemento
– Conjunto de proteínas y enzimas
solubres
– Inmunidad Innata vías:
• Alterna: Reconoce antígenos de
MBL
superficie bacteriana
• Lectina de Unión a Manosa

En Inmunidad Adquirida :

• Vía Clásica.

Potencia Respuesta Inflamatoria

Complemento Vía Clásica
Complemento: Complejo Ataque Membranas

Pastrana J, Elsevier 2013

Anafilotóxinas del Complemento
 Funciones del Complemento

*Anafilotóxinas C3a y C5a del Complemento, rol en la quimiotaxis de la migración celular

Regulación del Complemento
Regulación del Complemento
Resumen del Complemento
Tabla Resumen del Complemento
 Inmunidad Innata Citocinas
• Mediadores polipeptídicos
solubles liberados por:
– Leucocitos
– Células endoteliales
• Rol Importante en
– Hematopoyesis, Inflamación,
fiebre, activación y diferenciación
de linfocitos.
IL -2 → activación de células T
IL-6 → fiebre
Se clasifican en:
– Pro Inflamatorias (IL1, IL2, IL6,
TNF, IL12)
– Reguladoras ( IL4, IL5, IL10, TGF)
Inmunidad Innata y Citocinas
 Tipos de Interferones
Según características
estructurales y biológicas :

• Interferón α
(tipo leucocitario)

• Interferón β
(tipo fibroblástico)
 efectos antiproliferativos y
antiviral
• Interferón γ
( linfocitos T y NK)
 actividad inmunorreguladora
Citocinas e Inflamación

PMN

LINFOCITOS
Perfil de Secreción de Citocinas
Perfil de Citocinas Th1 e Inflamación
Perfil de Citocinas Th2 en Asma
 Fagocitosis y Resumen Inmunidad Innata
• Humoral
– Citocinas
– (RRP Solubles)
• Complemento: Via Alterna y de las
Lectinas de union a Manosa
• Proteinas de Fase Aguda: PCR, LBP

• Células
RRPde membrana expresados en
leucocitos
– Receptores tipo Toll
– CTLR
– Receptores Scavenger
– Receptores KAR Doan T. Lippincott 2ed. 2013
 Inmunidad Adquirida
Exclusivo de vertebrados

– 7 días en desarrollarse

– Necesita Presentación
Antigénica

– Adaptada a determinantes
antigénicos del patógeno

– Tiene memoria inmunológica Activación Secreción Proliferación

Macrófagos anticuerpos Linfocitos T CD8
 Sinapsis Inmunológica
Presentación Antigénica

B C

A D

Paul WT. Lippincott 5 ed. 2003

 Inmunidad Adquirida
• Celular
Linfocitos T CD4(th1/th2)
Linfocitos T CD8
Activación macrófagos

• Humoral
– Producción anticuerpos
– Citocinas
(INFγ, TNF, IL2 e IL4)
– Activación complemento
(via clásica)
 Inmunidad Adquirida
• Celular
Linfocitos T CD4
Linfocitos T CD8
Célula Presentadora de Antígeno (APC)
 Inmunidad Adquirida

(B7)
 Moléculas MHC clase I y II
• Ubicados en el brazo corto (p) del cromosoma 6.
 HLA I tiene 3 genes para cada cadena α (A,B,C)
 HLA II tiene 3 genes para cada cadena α y β (DRαβ,DQ αβ,DPαβ)
• Expresión codominante de genes de origen materno y paterno

3,6 megabases.
 Expresión Moléculas MHC clase I y II
Células nucleadas:

2 alelos c/gen HLA I (A,B,C)

Total 6 moléculas HLA I

Células Presentadoras de
antígenos:
2 alelos c/gen HLA I (A,B,C)
2 alelos c/gen HLA II (DR,DP, DQ)

Total 12 moléculas HLA

Regeiro J Panamericana 4ed. 2012

 Moléculas MHC
Antígeno Leucocitario Humano (HLA)
• Proteínas de
membrana
• Actúan como
moléculas
presentadoras de
antígenos.

MHC I → T CD8
MHC II → T CD4

Regueiro J . Panamericana 4 ed. 2012

Moléculas MHC I y II en la Presentación Peptídica

The Immune Systen 2 ed. Garland Science. 2005

Moléculas MHC I y II en la Presentación Peptídica
 Inmunidad Adquirida
• Humoral
Linfocitos B

– Interacción con
Linfocitos T CD4

– IL-2, IL-4 , IL-5, IL-6,

INF , TGFβ

– Proliferación y
diferenciación de
Linfocitos B

– Cambio isotipo de
Anticuerpos
IgM→IgG→IgA→IgE
 Inmunidad Adquirida
• Humoral
Linfocitos B
– Producción anticuerpos
con alta afinidad
(IgG, IgE, IgA> IgM)
Inmunidad Adquirida
Humoral
 Actividad Biológicas de los Anticuerpos
• Neutralización

• Opsonización

• Desgranulación Células
Inmunes (inflamación)

• Lisis Celular dependiente de

anticuerpos (ADCC)

• Lisis por Activación del

Complento Vía Clásica
Anticuerpos y Complemento Vía Clásica
 CD4

CD4
TH1

TH2
 Inmunidad Adquirida
Relación Linfocitos T CD4/linfocitos B
– CD 40L se une CD 40
– CD28 se une CD80/86 (B7)

• Proliferación linfocitos B y Síntesis IgG, IgA o IgE.

• Defecto de síntesis de CD 40L en células T origina:

1. Cambio de isotipo alterado
2. Hiper-lgM
3. Producción deficiente IgG, IgA.

• Falta de unión CD40 → CD40L

 Síndrome hiper – IgM
 No hay cambio de Isotipo de IgM→IgG, IgA, IgE
Resumen Inmunidad Innata y Adquirida

Doan T. Lippincott 2ed. 2013