Liofilizacin

Departamento de Farmacia y Tecnologa Farmacutica

Facultad de Farmacia
Universidad de Valencia

Liofilizacin
Introduccin

Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

Definicin:
mtodo de desecacin en el que se
elimina el agua por congelacin del
producto hmedo y posterior
sublimacin del hielo en
condiciones de vaco. Al
suministrar calor el hielo sublima y
se evita el paso por la fase lquida.

Seminario Liofilizacin. Baxter. 1999

M.V. Bermejo

Liofilizacin
Introduccin

SUBLIMACIN

Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2

Fusin

Evaporacin

Slido

Lquido
Solidificacin

Control
Formulacin

Gas
Licuefacin

Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

Condensacin

Seminario Liofilizacin. Baxter. 1999

M.V. Bermejo

Liofilizacin
Introduccin

Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2

Desecacin

Estabilizacin

Contaminacin microbiolgica

Control
Formulacin
Equipos

Degradacin qumica

Problemas
Resumen de
procesos

Seminario Liofilizacin. Baxter. 1999

M.V. Bermejo

Liofilizacin
Introduccin

Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2

Contaminacin microbiolgica

Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

Seminario Liofilizacin. Baxter. 1999

M.V. Bermejo

Liofilizacin
Introduccin

Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2

Degradacin qumica

Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

Seminario Liofilizacin. Baxter. 1999

M.V. Bermejo

Liofilizacin
Introduccin

Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2

Desecacin tradicional
Vapor de Agua
Presin atmosfrica
Agua lquida

Temperaturas elevadas

Control
Formulacin

Degradacin qumica

Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

Desnaturalizacin Protenas

Seminario Liofilizacin. Baxter. 1999

M.V. Bermejo

Liofilizacin
Introduccin

Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2

Aminocidos

Factor VIII

Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

Seminario Liofilizacin. Baxter. 1999

Coagulacin

M.V. Bermejo

Liofilizacin
Introduccin

Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2

y la congelacin?

Temperatura de congelacin
Mantener la cadena de fro
Descongelacin desnaturalizacin
Factor VII

Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

Desecacin
Congelacin

Seminario Liofilizacin. Baxter. 1999

Liofilizacin

M.V. Bermejo

Liofilizacin
Introduccin

Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

Aplicaciones en la Industria Farmacutica

Origen Humano:
Plasma, hemoderivados, leche
Huesos, crneas
Origen animal:
Sueros, antgenos, enzimas
Origen vegetal:
Extractos, antibiticos, vitaminas
Microorganismos:
Vacunas, bacilos lcticos, cultivos tipo

Seminario Liofilizacin. Baxter. 1999

M.V. Bermejo

Liofilizacin
Introduccin

Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin

Otras Aplicaciones
Industria Alimentaria
Conservacin restos arqueolgicos
Recuperacin archivos y documentos tras
inundaciones, incendios...
Conservacin flores, plantas
Conservacin pequeos animales

Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

Seminario Liofilizacin. Baxter. 1999

M.V. Bermejo

Liofilizacin
Introduccin

Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

Seminario Liofilizacin. Baxter. 1999

M.V. Bermejo

Liofilizacin
Grupo anatmico-teraputico

Principio activo

A, Aparato digestivo y
metabolismo
B, Sangre y rganos
hematopoyticos

Complejos Polivitamnicos
Levaduras: Saccharomices boulardii
Fibringeno
Estreptoquinasa
Antitrombina III Urokinasa
Warfarina
Alteplasa
Sargramostin
Factor VIII de la
Eritropoyetina
coagulacin
Factor IX de la coagulacin
Alprostadilo

C, Aparato cardiovascular
G,Terapia genitourinaria y
hormonas sexuales
H, Terapia hormonal

Estrgenos conjugados
Folitrofina
Menotropina
Levotiroxina
Somatropina
Somatostatina

Liofilizacin
Grupo anatmico-teraputico Principio activo
J, Antiinfecciosos va
sistmica

M, Aparato locomotor

Minociclina
Teicoplanina
Metronidazol
Vacunas:
BCG
Clera
Fiebre Tifoidea
Asparraginasa
Carboplatino
Ciclofosfamida
Doxorubicina
Idarubicina
Indometacina

V, Varios

Azatioprina

L, Antineoplsicos

Vacunas uso veterinario:

Bronquitis infecciosa
aviar
Bursitis aviar
Peste Porcina
Hepatitis canina
Leucovorina
Metotrexato
Vinblastina
Plicamicina

Liofilizacin
Introduccin

Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control

Ventajas
Se obtienen productos de redisolucin rpida
La forma y caractersticas del producto final son
esencialmente las originales
Proceso idneo para sustancias termolbiles
Los constituyentes oxidables estn protegidos

Formulacin

Contenido muy bajo de humedad final

Equipos

Compatible con la elaboracin en medio asptico

Problemas
Resumen de
procesos

Seminario Liofilizacin. Baxter. 1999

M.V. Bermejo

Liofilizacin
Introduccin

Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin

Inconvenientes

Alto coste de instalaciones y equipos

Elevado gasto energtico
Operacin de larga duracin

Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

Seminario Liofilizacin. Baxter. 1999

M.V. Bermejo

Liofilizacin
Introduccin

Aplicaciones

Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas

Productos inestables
Sustancias termolbiles
Se requieren condiciones de asepsia
Dosificacin exacta difcil del slido
pulverulento
4 Redisolucin rpida y completa
4 Productos de elevado coste
4
4
4
4

Resumen de
procesos

Seminario Liofilizacin. Baxter. 1999

M.V. Bermejo

Liofilizacin
Introduccin

Fases:

Fundamentos

Control
Formulacin
Equipos

1. Congelacin.
2. Desecacin primaria.
3. Desecacin secundaria.

760
Presin (mm Hg)

Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2

Lquido
Slido
4,58

Problemas
Resumen de
procesos

Sublimacin

Vapor

0
100
Temperatura (C)
Seminario Liofilizacin. Baxter. 1999

M.V. Bermejo

Liofilizacin
Introduccin

Congelacin

Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

Seminario Liofilizacin. Baxter. 1999

M.V. Bermejo

Liofilizacin
Introduccin

Fundamentos

Desecacin primaria

Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

Seminario Liofilizacin. Baxter. 1999

M.V. Bermejo

10

Liofilizacin
Introduccin

Fundamentos

Desecacin secundaria

Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

Seminario Liofilizacin. Baxter. 1999

M.V. Bermejo

Liofilizacin
Introduccin

Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2

Estantes

SUBLIMACIN

Proceso ENDOTRMICO
Gas

Slido

Control
Formulacin
Equipos

Condensacin

Problemas

Proceso EXOTRMICO

Resumen de
procesos

Condensador
Seminario Liofilizacin. Baxter. 1999

Q
M.V. Bermejo

11

Liofilizacin
Introduccin

Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

Seminario Liofilizacin. Baxter. 1999

M.V. Bermejo

Liofilizacin
Introduccin

Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control

TA, PA

> TC, PC
B

C
Refrigerante

Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

Bomba
vaco

PA

PS
PC
TC

Seminario Liofilizacin. Baxter. 1999

TA
M.V. Bermejo

12

Liofilizacin
Atm

Bar

Torr

mbar

Pascal

m Hg

Atmsferas

1,013

760

1013

101308

760000

Bar

0,987

750,12

1000

100000

750120

Torr

0,00132

0,00129

1,33

133,3

1000

Milibar

0,000987

0,001

0,75

100

750

Pascal

0,00000987

0,00001

0,0075

0,01

7,5

0,00133

0,133

Micrmetros 0,00000132
(micrones)

0,00000129 0,001

Liofilizacin
Introduccin

Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos

Congelacin:
A qu temperatura debe congelarse
el producto?
A qu velocidad debe realizarse la
congelacin?

Problemas
Resumen de
procesos

Seminario Liofilizacin. Baxter. 1999

M.V. Bermejo

13

Liofilizacin
Introduccin

Fundamentos

Temperatura (C)

Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2

c
a

Solucin

-21.5

Control
Formulacin

Hielo
+
NaCl

Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

Solucin
+
NaCl

23

100
NaCl (%)

Seminario Liofilizacin. Baxter. 1999

M.V. Bermejo

Liofilizacin
Introduccin

Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas

Sustancias
cristalinas

Resumen de
procesos

Seminario Liofilizacin. Baxter. 1999

Sustancias
amorfas

M.V. Bermejo

14

Liofilizacin
Introduccin

Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas

Temperatura de congelacin
Slidos
cristalinos

Slidos amorfos

Temperatura de
eutexia

Temperatura de
transicin vtrea

Resumen de
procesos

Te, Tg
Seminario Liofilizacin. Baxter. 1999

M.V. Bermejo

Liofilizacin
Introduccin

Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

Te: Representa la mxima

temperatura que puede alcanzar el
producto durante la desecacin
primaria
Tg: Representa la mxima
temperatura, tanto en la
desecacin primaria como en la
secundaria. Aumenta al disminuir
el contenido de agua.

Seminario Liofilizacin. Baxter. 1999

M.V. Bermejo

15

Liofilizacin
Introduccin

Fundamentos

Velocidad
Nmero y
congelacin tamao
cristales

Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1 Lenta
Desecacin 2

Equipos

Rpida

Problemas

Desecacin
primaria

Desecacin
secundaria

Pocos y
grandes

Poros
grandes

Ms rpida

Desorcin
ms lenta

Numerosos
y pequeos

Poros
pequeos y
mayor
superficie
especfica

Ms lenta

Desorcin
ms rpida

Control
Formulacin

Estructura
del material

Resumen de
procesos

Seminario Liofilizacin. Baxter. 1999

M.V. Bermejo

Liofilizacin
Introduccin

Fundamentos

Hacia el condensador
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2

Control
Formulacin

Residuo seco

Direccin de
transferencia
de masa y calor

Disolucin congelada

Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

Seminario Liofilizacin. Baxter. 1999

Estante caliente

Bandeja

M.V. Bermejo

16

Liofilizacin
Introduccin

Fundamentos

Hacia el condensador
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2

Control
Formulacin

Residuo seco

Direccin de
transferencia
de masa y calor

Disolucin congelada

Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

Estante caliente

Seminario Liofilizacin. Baxter. 1999

Bandeja

M.V. Bermejo

Liofilizacin
Introduccin

Fundamentos

Hacia el condensador
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2

Control
Formulacin

Residuo seco

Direccin de
transferencia
de masa y calor

Disolucin congelada

Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

Seminario Liofilizacin. Baxter. 1999

Estante caliente

Bandeja

M.V. Bermejo

17

Liofilizacin
Introduccin

Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2

Condensador

6 Trasferencia trmica
5 Condensacin
4 Trasferencia de vapor
hasta el condensador

Control

3 Trasferencia de vapor

Formulacin

en el material poroso

Equipos
Problemas

2 Sublimacin

Resumen de
procesos

1 Trasferencia trmica

Seminario Liofilizacin. Baxter. 1999

M.V. Bermejo

Liofilizacin
Introduccin

Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin

Condensador
Resistencia
Cmara

Pcon (80)**
Pc (100)

Tapn
Producto seco

Equipos

Pv (120)
Pi (500)

Problemas
Resumen de
procesos
Adaptado de Pikal MJ et al.
J.Pharm. Sci . 73 1984
Seminario Liofilizacin. Baxter. 1999

M.V. Bermejo

18

Liofilizacin
Introduccin

Balance de masa y calor

Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

Qentrada = Qsalida + Qacumulado

Es el que recibe
el producto
desde los
Son las caloras
estantes
gastadas en

Es el que se
utiliza en
calentar el
producto

sublimar el
hielo

Seminario Liofilizacin. Baxter. 1999

M.V. Bermejo

Liofilizacin
Introduccin

Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control

Mecanismos de transmisin de calor

Radiacin:
No necesita materia

Conveccin:

Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

Diferencias de
densidad debidas a
diferencias de
temperatura

Conduccin:
Molcula a molcula

Seminario Liofilizacin. Baxter. 1999

M.V. Bermejo

19

Liofilizacin
Introduccin

Fundamentos

Condensador

Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2

5
4

Control

Formulacin
Equipos

2
1

Problemas
Resumen de
procesos

Seminario Liofilizacin. Baxter. 1999

M.V. Bermejo

Liofilizacin
Introduccin

Fundamentos

Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

500
Presin (m Hg)

Control

Temperatura estante
Temperatura (C )

Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2

40

Temperatura 400
producto
300

20
0

200

-20

Presin

100

-40
Congelacin

Seminario Liofilizacin. Baxter. 1999

Desecacin
primaria

Desecacin secundaria

M.V. Bermejo

20

Liofilizacin
Introduccin

Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin

Diluyentes o sustancias de carga

Isotonizantes y tampones
Cosolventes
Excipientes para incrementar Tg
Crioprotectores

Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

Seminario Liofilizacin. Baxter. 1999

M.V. Bermejo

Liofilizacin
Introduccin

Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

Cmaras de desecacin y condensacin

separadas con vlvulas para la determinacin
del punto final.
Permiten la esterilizacin con vapor a presin
a 121 C.
Sensores de presin y temperatura
conectados a sistemas de registro y control.
Desplazamiento de los estantes mediante
sistemas neumticos para el cierre de los
viales.

Seminario Liofilizacin. Baxter. 1999

M.V. Bermejo

21

Liofilizacin
Introduccin

Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas

Sistemas de emergencia de vaco,

refrigeracin y calefaccin.
Dispositivos de filtracin esterilizante para el
aire empleado al romper el vaco.
Sistemas de introduccin de gases inertes
para incrementar la presin en la cmara sin
alterar la presin parcial de vapor de agua.
Dispositivos de autolimpieza interior.

Resumen de
procesos

Seminario Liofilizacin. Baxter. 1999

M.V. Bermejo

Liofilizacin
Introduccin

Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

Seminario Liofilizacin. Baxter. 1999

M.V. Bermejo

22

Liofilizacin
Introduccin

Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

Seminario Liofilizacin. Baxter. 1999

M.V. Bermejo

Liofilizacin
Introduccin

Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

Seminario Liofilizacin. Baxter. 1999

M.V. Bermejo

23

Liofilizacin
Introduccin

Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

Seminario Liofilizacin. Baxter. 1999

M.V. Bermejo

Liofilizacin
Introduccin

Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

Seminario Liofilizacin. Baxter. 1999

M.V. Bermejo

24

Liofilizacin
Introduccin

Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

Laboratorio
3

Piloto

Industrial

Bomba Vaco

6 m /h

18-35 m /h

Capacidad
condensador

6-10 Kg

15-30 Kg

30-300 Kg

Temperatura
condensador

-50C

-50C a-80C

-75C

Superficie*(n
estantes)
Capacidad
viales 20 mm

Seminario Liofilizacin. Baxter. 1999

0,33 m *(3)
850

0,48-1,8 m *(3-5) 2-12 m *(5-8)

1200-4500

4500-30000

M.V. Bermejo

Liofilizacin
Introduccin

Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

Seminario Liofilizacin. Baxter. 1999

M.V. Bermejo

25

Liofilizacin
Introduccin

Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

Seminario Liofilizacin. Baxter. 1999

M.V. Bermejo

Liofilizacin
Introduccin

Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

Seminario Liofilizacin. Baxter. 1999

M.V. Bermejo

26

Liofilizacin
Introduccin

Fundamentos
Descripcin
Preparacin
del material
Esquema
liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

Seminario Liofilizacin. Baxter. 1999

M.V. Bermejo

Liofilizacin
Introduccin

Fundamentos

Llenado viales
Congelacin
Carga liofilizador
Desecacin primaria
Desecacin secundaria
Cierre viales
Ruptura del vaco
Descarga

Descripcin
Preparacin
del material
Esquema

liofilizador
Congelacin
Desecacin 1
Desecacin 2
Control
Formulacin
Equipos
Problemas
Resumen de
procesos

Seminario Liofilizacin. Baxter. 1999

Encapsulacin
Descongelacin
condensador
Limpieza superficies
Esterilizacin equipo
Prueba integridad filtros
Prueba de fugas
Prueba de funcionalidad

Controles del producto:

Contenido residual de humedad:

Mtodo ponderal
Mtodo de Karl-Fisher

M.V. Bermejo

27