Farmacología Renal y Cardiovascular

Conceptos Básicos y Mecanismos Moleculares de

Fármacos Antihipertensivos

Miguel Reyes-Parada
 Hipertensión Arterial
• Se define como una elevación mantenida de las cifras tensionales
diastólicas y sistólicas por encima de 90 y 140 mm Hg,
respectivamente.
• Es reconocida como uno de los principales factores de riesgo de
morbimortalidad humana.
• A nivel mundial se considera como la segunda causa de
discapacidad.
• En el año 2000 afectaba a aproximadamente un cuarto de la
población mundial y su incidencia va en aumento (30 % estimado
en 2025; > 50% en personas de 60-69 años y sobre 75% en
mayores de 70d ).
• Su valor pronóstico es Incuestionable.
• Las consecuencias médicas de no tratarla, se manifiestan en un
riesgo tres veces superior de padecer enfermedad coronaria, fallos
cardíacos y accidentes cardio y cerebrovasculares en general.
Flores J. et al. Farmacologia Humana, 5a Ed, Elsevier, 2008
 Tratamiento de la Hipertensión
• Involucra modificaciones de estilos de vida poco saludables,
disminución de obesidad, moderación en la ingesta de sodio,
alcohol y tabaquismo.
• El tratamiento farmacológico tiene que ser capaz de modificar
el curso natural del estado hipertensivo y prevenir las
complicaciones de la hipertensión.
• En términos generales los distintos fármacos antihipertensores
tienen que dar lugar, finalmente, a una reducción del gasto
cardíaco y/o una disminución de las resistencias periféricas,
idealmente ambos efectos simultáneamente.
Flores J. et al. Farmacologia Humana, 5a Ed, Elsevier, 2008
2018 Practice guidelines for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and
the European Society of Cardiology (ESC), Blood Pressure, 27:6, 314-340, DOI: 10.1080/08037051.2018.1527177
Tratamiento Farmacológico de la Hipertensión
Existen cinco grandes grupos de fármacos
antihipertensivos
• Diuréticos
• Bloqueantes β-adrenérgicos
• Antagonistas de Calcio
• Bloqueantes α-adrenérgicos periféricos
• Inhibidores (antagonistas) de las acciones de la Angiotensina II

La mayoría de estos fármacos

tienen indicaciones
adicionales, pero nos
referiremos principalmente a su
actividad como
antihipertensivos
 Diuréticos
• Son fármacos que estimulan la excreción renal de agua
y electrólitos, como consecuencia de una alteración del transporte
iónico a lo largo del nefrón. Esta interferencia puede llevarse a cabo
en uno o varios sitios del recorrido tubular, pero la acción en un
sitio más proximal puede ser compensada a nivel más distal o
desencadenar mecanismos compensadores que contrarresten
la acción inicial.

• Cada segmento del nefrón posee en su epitelio mecanismos

especializados en el transporte de determinados iones; por lo tanto,
la acción del diurético en un segmento determinado provocará un
patrón característico de eliminación de agua y electrólitos.

• Por consiguiente, la comprensión de la acción fisiológica de los

diuréticos exige el conocimiento de las funciones específicas de
cada segmento tubular.
 Diuréticos del Asa
• Aun cuando 25-35 % del Na+ se
reabsorbe en el Asa de Henle. son los
diurèticos de mayor eficacia (fracción de
Na+ eliminada 15 %).
• La furosemida es la de mayor uso clínico.
Actúan inhibiendo el transportador de
Na+-K+-2Cl- situado en la membrana luminal
del segmento grueso de la rama ascendente
del asa de Henle
• Provocan un rápido e intenso incremento
en la eliminación urinaria de Cl- y Na+.
Aumentan también la eliminación de K+,
Ca+2 y Mg+2
• La eficacia disminuye con el uso en
forma crónica
• Se unen intensamente a proteínas
plasmáticas (> 95%)
 RAM
- Hipokalemia
- Hiponatremia
- Hipomagnesemia
- Ototoxicidad
 Tiazidas
• Actúan desde la superficie luminal de la
célula epitelial en la porción inicial del
túbulo contorneado distal, donde
inhiben el cotransportador Na+ - Cl-
• Aumentan de forma intermedia la
eliminación urinaria de Na+, Cl- y agua
(fracción de eliminación de Na+ 5 -10
%)
• Aumentan notablemente la eliminación
de K+
• A diferencia de los diuréticos del asa,
reducen la eliminación urinaria de Ca2+
por un mecanismo no bien conocido.
• La administración crónica provoca
hipomagnesemia
• Alta unión a proteínas plasmáticas
(85%).
• Excreción por transporte activo, que es
indispensable para que ejerzan su acción
 Diuréticos Ahorradores de Potasio
• Son diuréticos que, al inhibir la
reabsorción de Na+ en el túbulo
contorneado distal y la porción inicial del
tubo colector, reducen su intercambio con
el K+, disminuyendo su eliminación.

• Su valor reside, sobre todo, en su

capacidad de interferir en los procesos de
pérdida de K+.

• Suelen, por tanto, asociarse a otros

diuréticos que aumentan la eliminación de
K+

• Existen dos tipos: Inhibidores

(antagonista) de Aldosterona
(Espironolactona) e inhibidores directos
del transporte de Na+ (amilorida,
• la RAM más habitual es la hiperkalemia
 Diuréticos
Su acción antihipertensiva se atribuye a reducción del
volumen extracelular y una consecuente reducción del
gasto cardíaco. Sin embargo también se produce la
dilatación arteriolar y consiguiente disminución de
resistencias periféricas, por disminución del contenido
celular de sodio y disminución de la excitabilidad
Inhibidores (antagonistas) de las acciones de
la Angiotensina II
Inhibidores de la ECA
• La angiotensina II
produce una intensa
contracción
arteriolar en los
territorios renal y
cutáneo, con
efectos y mínima
en el territorio
venoso. El
resultado
hemodinámico
global es el • La vasoconstricción se debe a la activación de
aumento de la receptores en el músculo liso vascular y a una
resistencia vascular acción indirecta adrenérgica.
periférica e • Sobre el corazón ejerce una acción inotropa
hipertensión. positiva (en parte directa y en parte consecuencia
• En base molar, la de la actividad simpática)
angiotensina es • Además promueve la liberación de vasopresina en
unas 40 veces más el hipotálamo y la secreción de aldosterona en el
• Los IECA ejercen una potente
acción hipotensora por disminución
de las resistencias periféricas totales
(arterial y venosa), siendo el
componente principal de la acción la
disminución de la disponibilidad de
angiotensina II.
• El captopril se une al sitio activo de
la enzima a través de su grupo
sulfhidrilo. El fosinopril ejerce su
acción mediante un grupo fosfonilo,
mientras que la mayoría de los
derivados introducidos con
posterioridad presentan un grupo
carboxilo activo
• La mayor parte de los IECA actúan
como profármacos y requieren
desesterificarse a nivel hepático. Las
excepciones son lisinopril y
 Inhibidores (antagonistas) de las acciones de la
Angiotensina II
Antagonistas AT1
• La angiotensina II ejerce sus efecftos por
accion sobre dos tipos de recptores
llamados AT1 y AT2. Desde el punto de
vista antihipertensivo el de mayor
relevancia es el AT1.
• Los antagonistas de AT1 como losartan o
valsartan y presentan eficacias
antihipertensivas similares a los IECA
aunque presentan efectos secundadrios
menores (tos, angioedema).
• Sin embargo generan todos los efectos
Existen varios antagonistas AT1
adversos asociados a la disminución de la
en etapas avanzadas de estudios
actividad de angiotensina II
clínicos por lo que se prevé su
• También están contraindicados en el
pronta introducción al mercado.
embarazo
 Antagonistas del Calcio
• El Ca2+ es un mensajero
celular de gran importancia,
regulando procesos tan
variados como la
fecundación del ovocito por
el espermatozoide, el
desarrollo embrionario, la
coagulación de la sangre, la
apoptosis, la muerte celular
por isquemia tisular, la
excitabilidad neuronal, la
liberación de hormonas y
neurotransmisores y la • La concentración de Ca2+ es 10.000 veces
contracción de los músculos mayor en el exterior (10-3 M) que en el interior
estriado, liso y cardíaco. celular (10-7M).
• El paso a través de la membrana celular se
regula por múltiples canales de Ca2+ voltaje
dependiente (En este caso nos interesan Tipo L)
• Los canales tipo L estan formados por 6
subunidades de distinto tipo siendo la α1 la
que contiene el poro iónico y el sitio de
unión de los antagonistas.
• Los efectos hemodinámicos de los
antagonistas de Ca2+ se deben al bloqueo de
los canales en el corazón y vasos
• Los antagonistas de Ca2+ son
“uso-dependientes”, lo que
implica que el bloqueo se
evidencia más a frecuencias
cardíacas mayores (Verapamilo y
Diltiazem)
• Además son “voltaje-
dependientes”, i.e. son más
activos en células más
despolarizadas (nodos SA y AV y
músculo liso) lo que explica su
efecto vasodilatador y bajo efecto
sobre la contractilidad
• La vasodilatación es selectiva
arterial sobre venosa
• En todos los casos se genera una
taquicardia refleja de origen
central, especialmente en DHP, la
que es más importante si las
• A nivel cardíaco los antagonistas
de Ca2+ tienen efectos
cronotrópico e inotrópico
negativos, pero en las BAA
(Verapamilo) y BZT (Diltiazem)
los efectos son mucho mas
marcados que en las DHP que son
claramente mas vaso-selectivas.
 β-Bloqueadores
• Existen fundamentalmente
2 tipos de receptores β-
adrenérgicos, β1 y β2.
• Los receptores β1 son
abundantes en el miocardio,
mientras que los β2
predominan en el músculo
liso.
• La activación induce
incremento de la frecuencia
cardíaca y aumento de la
fuerza contráctil (β1) y
relajación del músculo liso
(β2)
• Ambos subtipos se asocian
con la activación de AC
• El bloqueo ß-adrenérgico reduce la
frecuencia cardiaca actuando sobre el
nodo sinusal. El efecto depende del
nivel previo de activación simpática,
por lo que sus efectos suelen
manifestarse mejor después de hacer
ejercicio.
• El bloqueo ß-adrenérgico conlleva,
además, una reducción en la
contractilidad del miocardio, la
velocidad de expulsión sistólica y la
velocidad de elevación de la presión
intraventricular.
• En consecuencia, reducen el gasto
cardíaco y la frecuencia cardiaca. Este
efecto sobre el gasto es el que da
cuenta de su acción hipotensora.
• Además inhiben la secreción de
renina y la liberación de
noradrenalina central
• Existen bolqueadores ß-adrenérgicos
no-selectivos (β1 y β2) y selectivos
β1 (cardioselectivos).
• El bloqueo ß-adrenérgico y la
reducción secundaria del gasto
cardíaco desencadena una elevación
refleja de la
resistencia vascular periférica que es
máxima cuando se emplean bloqueantes
ß-adrenérgicos no selectivos, ya que al
bloquear el estímulo ß a nivel vascular
predomina el tono α1-vasoconstrictor.
• El desarrollo de fármacos
cardioselectivos o con actividad
agonista intrínseca β2 reduce esta
respuesta refleja.
• Los antagonistas no selectivos como el propranolol presentan efectos
secundarios importantes a nivel bronquial (broncoespasmo) y
eventualmente vascular y uterino (contracción del músculo liso)
• El uso de antagonistas cardioselectivos (Atenolol, Metoprolol) o mejor
aun con actividad agonista β2 (Celiprolol) permiten superar estos
problemas
RAM: bradicardia, insuficiencia cardíaca, broncoespasmo, incremento de
trigliceridos, alteraciones del sueño (pesadillas)
• Su discontinuación debe hacerse en forma lenta ya que producen un
efecto rebote importante
• Su efecto hipotensor se potencia con el uso de diuréticos
 Bloqueantes α-adrenérgicos periféricos
• Antagonizan la respuesta presora
de NA en lechos venoso y
arteriolar (reducción de pre y post
carga) inducida a través de la
activación de receptores α1.
• La respuesta se observa en reposo
y ejercicio
• Presentan, en monoterapia,
eficacia similar a otros fármacos de
primera línea
• No presentan taquifilaxis, incluso
después de 4 años de uso
• Doxasozina disminuye colesterol
total triglicéridos y LDL
• El efecto adverso más común es la
hipotensión postural
Tratamiento Farmacológico de la Hipertensión
Durante el embarazo y el puerperio
Se utilizan fármacos antihipertensivos particulares
- Embarazo:
• alfa-metildopa
• hidralazina
• Sulfato de Magnesio
• Diuréticos

- Puerperio:
• Hidralazina
• Bloqueantes β-adrenérgicos (labetalol)
• Antagonistas de Calcio
• Inhibidores (antagonistas) de las acciones de la Angiotensina
II (Enalapril)
Alfa-Metildopa
La alfa-metildopa, a la vez que inhibe
la enzima, se convierte a sí misma en
los falsos neurotransmisores alfa-
metildopamina y alfa-
metilnoradrenalina.
Posee utilidad como hipotensor
central y es de primera elección en la
hipertensión del embarazo.
Esta acción se debe principalmente a
la disminución de resistencias
periféricas, con poca repercusión
sobre el gasto o de la frecuencia
cardíaca. El efecto tiene una duración
prolongada de hasta 24 h, tras un
efecto máximo entre 6 y 8 h, a pesar
de que su absorción oral
es rápida y su semivida es corta.
Puede producir retención de sal y
agua, por lo que es necesario
asociarla a diuréticos.
Se emplea en el tratamiento de la
hipertensión de la embarazada a dosis
de 0,5-1 g repartido en dos tomas
diarias, hasta un máximo de 2 g/día.
La acción alfa2-adrenérgica central
provoca sedación, somnolencia,
torpeza mental y tendencia depresiva.
Se ha descrito disminución de la
libido, parkinsonismo, ginecomastia y
galactorrea.
Puede aparecer sequedad de boca,
cefaleas y mareos.
Otras reacciones adversas no
relacionadas con su acción principal
son la hepatitis, habitualmente
reversible, anemia hemolítica y, con
menor frecuencia, leucopenias,
trombocitopenias, síndrome lupoide y
pancreatitis.
 Hidralazina
Produce relajación del músculo
arteriolar con escasa actividad sobre el
territorio venoso.
Interfiere en la acción de IP3 sobre la
liberación de Ca2+ a partir del retículo
sarcoplásmico.
Incrementa la frecuencia y el gasto cardíaco por
aumento de la descarga simpática mediada por
barorreceptores, y por estimulación directa
cardíaca.
El descenso de la presión arterial y la
hiperactividad simpática favorecen la
liberación de renina y la retención de sodio,
contrarrestando aún más los efectos
vasodilatadores. Por ello, se debe asociar siempre a
un diurético y un p-bloqueante.
Su biodisponibilidad es escasa por
el efecto primer paso.
Sufre un importante metabolismo
hepático
Su t1/2 es de 1-2 h, pero sus efectos
vasodilatadores persisten durante 6-
8 h.
Provoca tres tipos de reacciones
adversas: las debidas a la
activación simpática refleja, la
reacción tipo lupus y los trastornos
inespecíficos.
La taquicardia, cefaleas y rubefacción
se pueden prevenir con
antiadrenérgicos.
Hay que tener precaución al
administrarla a pacientes con isquemia
El síndrome tipo lupus suele aparecer
tras tratamiento crónico, y su
incidencia guarda relación con la
dosis, el género, el fenotipo acetilador
y la raza. Cursa con artralgias, fiebre,
artritis y esplenomegalia.
Finalmente, puede producir anorexia,
náuseas, vómitos y diarrea, y con
menor frecuencia una polineuropatía.
Es útil en el tratamiento de las
emergencias hipertensoras en
embarazadas.
La dosis oral es de 25 a 100 mg
dos veces al día, con un máximo
de 200 mg dos veces al día para
reducir la probabilidad del
síndrome tipo lupus.
 Sulfato de Magnesio (MgSO4)
- El sulfato de magnesio sigue siendo recomendado como fármaco de elección en
la prevención de la preeclampsia y la eclampsia, por su eficacia y tolerabilidad
tanto para la madre como para el feto, incluso por delante de otros agentes
antihipertensores.
- Su acción es multifactorial, ya que interfiere la transmisión nerviosa y la
actividad contráctil.
- Produce dilatación de los vasos sanguíneos, tanto cerebrales,
impidiendo la isquemia cerebral, como de la circulación periférica, reduciendo la
presión arterial.
- En la transmisión nerviosa, bloquea la entrada de Ca+2 en las
terminaciones presinápticas, con lo que impide la transmisión interneuronal y la
neuromuscular, tanto en músculo liso como esquelético.
- Llega incluso a bloquear la entrada de Ca+2 en las fibras musculares.
- En consecuencia, afecta la transmisión interneuronal, la conducción
intracardíaca y la contracción del músculo liso (p. ej., arteriolas, útero) y
esquelético (p. ej., músculos respiratorios).
- El magnesio por vía oral (con fines antiácidos y laxantes) se absorbe un tercio
de la dosis ingerida y se elimina por vía renal; el resto se elimina por heces.
- Por vía parenteral (para el tratamiento de la preeclampsia y la eclampsia) se
elimina por el riñón, de modo que la hipofunción renal facilita su acumulación
hasta alcanzar niveles tóxicos y obliga a reducir la dosis.
- Pasa las barreras hematoencefálica y
placentaria.
- Requiere una dosis inicial de impregnación
de 4 g por vía i.v infundida en 5-10 min,
seguida de una dosis de mantenimiento por
vía i.v. de 1-2 g por h.
- La dosis de mantenimiento puede también
ser administrada por vía i.m. profunda; tras
la primera dosis i.v., se administran 10 mg
i.m. (5 mg en cada nalga), seguidos de 5 mg
cada 4 h.
- Los signos más precoces de toxicidad son la
reducción y pérdida de reflejos tendinosos y
la disminución de la frecuencia respiratoria.
- La hipermagnesemia puede provocar
náuseas, vómitos, rubor facial, sed,
hipotensión, somnolencia, confusión,
debilidad muscular, y afectación del ritmo y
conducción cardíacos.
- El mejor antídoto es el gluconato de calcio.
Tratamiento Farmacológico de la Hipertensión
Durante el embarazo y el puerperio
Se utilizan fármacos antihipertensivos particulares
- Embarazo:
• alfa-metildopa
• hidralazina
• Sulfato de Magnesio
• Diuréticos

- Puerperio:
• Hidralazina
• Bloqueantes β-adrenérgicos (labetalol)
• Antagonistas de Calcio
• Inhibidores (antagonistas) de las acciones de la Angiotensina
II (Enalapril)
 Consideraciones generales para la elección del
tratamiento
• El objetivo de producir un descenso tensional estable es disminuir
el riesgo absoluto de aparición de enfermedades o muerte.
• Es recomendable “titular” al paciente, es decir evaluar la
respuesta clínica con el paso del tiempo y ajustar dosis, tipo de
fármaco o combinación.
• El riesgo cardiovascular depende de otros numerosos factores por
lo que la terapia DEBE ser multifactorial.
• Aproximadamente el 60% de los pacientes responde a
monoterapia con dosis habituales. La adición de un segundo
medicamento (diuréticos generalmente si no se han prescrito de
entrada) eleva la cifra a aproximadamente el 80%.
• Se recomienda como tratamiento inicial diuréticos o IECa o ARA
II (eventualmente beta-bloqueadores.)
• Las curvas dosis-respuesta suelen ser relativamente “planas” por
lo que en casos refractarios es recomendable considerar
prontamente el cambio de medicamento.
• Es fundamental considerar posibles interacciones con otros
medicamentos.
• Se debe considerar obviamente el estado general del paciente
(edad, estado cardiológico y renal, perfil lipídico) y otros aspectos
como costo y efecto global de la medicacion sobre la calidad de
vida.
2018 Practice guidelines for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and
the European Society of Cardiology (ESC), Blood Pressure, 27:6, 314-340, DOI: 10.1080/08037051.2018.1527177
2018 Practice guidelines for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and
the European Society of Cardiology (ESC), Blood Pressure, 27:6, 314-340, DOI: 10.1080/08037051.2018.1527177
2018 Practice guidelines for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and
the European Society of Cardiology (ESC), Blood Pressure, 27:6, 314-340, DOI: 10.1080/08037051.2018.1527177
2018 Practice guidelines for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and
the European Society of Cardiology (ESC), Blood Pressure, 27:6, 314-340, DOI: 10.1080/08037051.2018.1527177