Calcio Antagonistas

Introducción
Los bloqueantes de los canales de calcio o calcio antagonistas (ACA) son medicamentos que
se llevan usando más de 50 años. El descubrimiento de los canales de calcio hizo posible
medir la corriente de los canales de calcio y posteriormente permitir el desarrollo de
fármacos que lo pueden bloquear. El verapamilo fue el primer fármaco que fue descubierto.
Estos se convirtieron en los mas usados para tratar la hipotensión entre los años ochenta y
inicios de los noventa. Posterior a esto nuevos estudios de alta validez han avalado su uso
para la terapia cardiovascular convirtiéndose en fármacos de primera línea.
Clasificación
Los calcios antagonistas se dividen en dos grupos:

 Dihidropiridínicos (DHP): en cuanto a sus características estos no generan cambio

en el gasto cardiaco, presentan una mayor afinidad vascular periférica, carecen de
efecto sobre la conducción cardiaca, pueden generar una taquicardia refleja inicial,
a dosis altas pueden incrementar la frecuencia cardiaca. (1,2)
 No Dihidropiridínicos (no-DHP): se pueden usar en pacientes con arritmias y tienen
un efecto inotrópico y cronotropo negativo, tienen mayor afinidad por el miocardio
y el tejido nodal. (1,2)

Katzung, B., Masters, S., & Trevor, A. (2013). Ilustración de la Farmacología clínica de
algunos fármacos que bloquean los conductos de calcio. [Cuadro] Recuperado de
Farmacologia Basica y Clinica. 12 a edición. Mcgraw-hill interamericana
Efecto farmacológico

 Efecto hipotensor: Se atribuye al efecto vasodilatador del lecho coronario,

disminuyendo las resistencias vasculares periferias. (2)
 Disminuyen la poscarga con una disminución del consumo de oxigeno miocárdico
en sujetos con angina. (3)
 Efecto inotrópico negativo es farmacológicamente claro, en el hombre no se
manifiesta como depresión contráctil debido a la reducción simultanea de la
postcarga, excepto en pacientes con una función ventricular izquierda deteriorada.
(1,3)
 Efecto cronotrópico negativo es variable y depende de su capacidad de deprimir la
automaticidad y la conducción de los tejidos del corazón, del reflejo simpático que
originan y de la disminución de la función arterial. (1,3)
 Efectos sobre la conducción cardiaca: la generación de impulsos en el nódulo
sinoauricular y la conducción en el auriculoventricular puede disminuir o quedar
bloqueado por el calcio antagonista ya que la excitación/contracción de las células
miocárdicas necesitan de calcio de tal forma que estos disminuyen la
contractibilidad del corazón. (1)
 Aumento del flujo coronario y por lo tanto de la perfusión de las áreas miocárdicas
isquémicas. (1,2,4)
 Otros efectos:
o Efecto antiaterogenico: el calcio parece desempeñar un rol clave en la
iniciación del proceso aterosclerótico. Los calcios antagonistas han
demostrado tener un efecto antioxidante por la activación del anión
superóxido, diminución de los niveles de lipoperoxidos e isoprostanos,
aumentando la biodisponibilidad del óxido nítrico y mejorando la función del
endotelio vascular. (4)
o Efectos antiagregantes: en investigaciones los resultados han sugerido que
puede tener efectos inhibidores plaquetarios ya que una parte de la
activación plaquetaria esta asociada con el movimiento intracelular, por lo
que los fármacos que disminuyen este en las plaquetas pueden tener efecto
antiagregante. (4)
o Regresión de la hipertrofia ventricular izquierda debido a que mejora la
relación ventricular. (2)
o Interferencia en el acoplamiento estimulo-secreción en las glándulas y
terminaciones nerviosas, pero es mínima. Por ejemplo, el verapamilo
 produce una inhibición de la liberación de insulina, pero las dosis para
generar este efecto son más altas que la usada para tratar de la angina. (1)
o Efecto sobre la morbimortalidad: la disminución de la mortalidad y eventos
cardiovasculares se deben a la reducción de la presión arterial (2)
Mecanismo de acción
Actúan inhibiendo los canales de calcio tipo L, con lo que impiden la entrada de calcio a las
células musculares, mediador necesario para su contracción. Los bloqueantes cálcicos
disminuyen la entrada de calcio en el músculo liso arterial, bloqueando los canales lentos
de calcio dependientes de voltaje, la menor concentración intracelular de calcio lleva a una
disminución del estado contráctil con la consiguiente vasodilatación arterial. El mecanismo
por el cual los calcioantagonistas reducen la angina es por un lado la vasodilatación intensa
del lecho coronario y, por otro, la disminución de la poscarga con una disminución del
consumo de oxígeno miocárdico. Los no dihidropiridínicos tienen además efecto
cronotropo e inotropo negativo. (3)
Farmacocinética
Los AC comparten características farmacocinéticas comunes. Luego de la administración
oral, la absorción es casi completa (> 90%), pero experimentan un metabolismo de primer
paso hepático (10-40%) que reduce su biodisponibilidad. La unión a las proteínas es alta
(70-98%). El metabolismo es hepático, a través de la isoenzima CYP3A (la amlodipina
además se metaboliza por el CYP3A5). Los AC no son dializables y su farmacocinética no
cambia sustancialmente en la insuficiencia renal, por lo tanto no requieren ajuste de la dosis
basado en el nivel de la función renal. La administración crónica (7 a 10 días) aumenta la
biodisponibilidad y la vida media debido a saturación del metabolismo hepático. El
envejecimiento prolonga la vida media de los AC, por lo cual se recomienda el inicio a menor
dosis en pacientes de edad avanzada. La nifedipina, el verapamilo y el diltiazem tienen vida
media corta (entre 3 y 4 horas) y no resultan apropiadas para el tratamiento crónico. Para
contrarrestar ésta limitación, se han desarrollado preparaciones de liberación prolongada
que permiten extender el intervalo entre tomas de 3 a 1 toma diaria. Por ejemplo, la
nifedipina de liberación rápida alcanza su concentración máxima a los 30 minutos y su valle
a las 8 horas. (4)
El preparado de nifedipina OROS (Oral Release Osmotic System), se basa en un mecanismo
osmótico de liberación sostenida en el tubo digestivo, un inicio de acción lento, duración
prolongada del efecto, excelente relación valle-pico y mínima activación simpática refleja,
posibilitando la administración en una sola toma diaria. La felodipina también requiere de
una forma de liberación extendida. En el caso del diltiazem hay formas de liberación rápida,
y existe la forma AP de 2 tomas diarias, y la forma CD de 1 toma diaria de 180, 240 y 300
mg. El verapamilo de liberación rápida debe administrarse cada 8 hs, pero existen
preparados de liberación prolongada de 2 tomas diarias y de una sola toma. La amlodipina
es la DHP de vida media más prolongada (40-60 hs) y se prolonga en ancianos. Esto resulta
de su lenta absorción oral (pico plasmático a las 6-12 hs), su alta biodisponibilidad (64%)
debida a su bajo metabolismo de 1er paso, y lenta eliminación. Luego de su discontinuación,
el retorno de la PA a su valor basal es lento (7-10 días). La lercanidipina y la lacidipina (muy
liposolubles) se acumulan en la bicapa fosfolipídica de las membranas, condicionando un
inicio de acción más lento que con otros AC y una larga duración de acción más allá de la
concentración plasmática. La TABLA compara la posología y vida media de algunas DHP. (4)

Torales-Ibañez. Capítulo 18: BLOQUEANTES DE LOS CANALES DE CALCIO. Ilustración de la

Farmacocinética de los bloqueantes cálcicos. [Cuadro] Recuperado de Bloqueantes de los
canales de calcio. Capítulo 18. Sección III.

Efectos adversos
Si bien todos los bloqueadores de los canales de calcio inhiben el canal de calcio tipo L en
las células, se dividen en dos categorías principales según sus efectos fisiológicos
predominantes: las dihidropiridinas, que son predominantemente vasodilatadores y
generalmente tienen efectos cronotrópicos e inotrópicos, y las no dihidropiridinas, que son
vasodilatadores menos potentes y también retardan la contractilidad y la conducción
cardíacas. (6)

 Dihidropiridinas: las dihidropiridinas, que incluyen nifedipina, isradipina, felodipina,

nicardipina, nisoldipina, lacidipina y amlodipina, son potentes vasodilatadores que
tienen poco o ningún efecto negativo sobre la contractilidad o la conducción
cardíaca. Por lo general, se usan para tratar la hipertensión y la angina estable
crónica. Diferentes agentes y preparaciones tienen diferentes duraciones de acción.
Los agentes de acción más prolongada generalmente son más seguros y son cada
vez más preferidos.
 No dihidropiridinas: las no dihidropiridinas, que incluyen verapamilo y diltiazem, se
usan en el tratamiento de la hipertensión, la angina estable crónica, las arritmias
cardíacas y la reducción de la proteinuria. Son un poco menos potentes
vasodilatadores en comparación con las dihidropiridinas, pero tienen un mayor
efecto depresivo sobre la conducción cardíaca y la contractilidad.
los posibles efectos adversos que pueden observarse con los bloqueadores de los canales
de calcio varían según el tipo y la dosis:

 Las dihidropiridinas (p. Ej., Amlodipina, felodipina, nifedipina) pueden provocar

dolor de cabeza, aturdimiento, rubor y edema periférico hasta en 20 por ciento de
los pacientes.
 Los principales efectos adversos potenciales con las no dihidropiridinas (verapamilo
y diltiazem) son el estreñimiento, que puede ocurrir hasta en un 25 por ciento de los
pacientes, así como la bradicardia y el empeoramiento del gasto cardíaco. Por lo
tanto, estos medicamentos están relativamente contraindicados en pacientes que
toman betabloqueantes o que tienen insuficiencia cardíaca con fracción de eyección
reducida (HFrEF), síndrome del seno enfermo y bloqueo auriculoventricular de
segundo o tercer grado.
 Además, tanto las dihidropiridinas como las no dihidropiridinas pueden provocar
hiperplasia gingival en algunos casos.

En general, los efectos adversos de los bloqueadores de los canales de calcio dependen de
la dosis, por lo que una disminución en la dosis es una forma posible de mejorar la
tolerabilidad. Los pacientes que no toleran las dihidropiridinas pueden tolerar un cambio a
las no dihidropiridinas y viceversa. Las no dihidropiridinas y, en menor medida, las
dihidropiridinas se metabolizan a través del sistema citocromo P450 3A4 (como la
simvastatina) y, como tales, deben usarse con precaución en pacientes a los que se
prescriben otros agentes que afectan esta vía metabólica o que consumen grandes
cantidades de jugo de toronja.

 Edema: el edema periférico asociado con los bloqueadores de los canales de calcio
se relaciona con la redistribución del líquido desde el espacio vascular hacia el
intersticio. En teoría, el aumento de la vasodilatación mediada por los bloqueadores
de los canales de calcio conduce a un aumento de la presión y la posterior
permeabilidad en la circulación capilar (7). El riesgo de edema es más común con las
dihidropiridinas que con las no dihidropiridinas y parece ser dependiente de la dosis.
El riesgo de edema es de dos a tres veces mayor con dosis más altas que con dosis
más bajas. Dado que el edema mediado por los bloqueadores de los canales de
calcio no es el resultado del aumento del volumen plasmático, tiende a no mejorar
con la terapia diurética. Por el contrario, la adición de un inhibidor del sistema
renina-angiotensina (RAS), un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina
(ECA) o bloqueador del receptor de la angiotensina (BRA), puede reducir
significativamente la incidencia y gravedad del edema causado por los bloqueadores
de los canales de calcio (7). Este efecto probablemente esté relacionado con la
 venodilatación mediada por el inhibidor de la ECA o el BRA que ayuda a reducir la
presión transcapilar. Como tal, el edema causado por los bloqueadores de los
canales de calcio con dihidropiridina se puede tratar mediante cualquier
combinación de lo siguiente:
 reducción de la dosis, cambio a un agente no dihidropiridina y / o adición de un
agente bloqueante de RAS.
 Efectos sobre la función cardíaca: los bloqueadores de los canales de calcio que no
son dihidropiridínicos, el verapamilo y el diltiazem, pueden disminuir la
contractilidad cardíaca y retrasar la conducción cardíaca. Como resultado, estos
medicamentos están relativamente contraindicados en pacientes que toman
betabloqueantes o que tienen HFrEF, síndrome del seno enfermo y bloqueo
auriculoventricular de segundo o tercer grado.
 Uso en la insuficiencia cardíaca y la enfermedad de la arteria coronaria: debido a sus
efectos inotrópicos negativos, los bloqueadores de los canales de calcio que no son
dihidropiridina no deben usarse en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva.
Sin embargo, parece que estos agentes se pueden usar de forma segura en pacientes
que tienen insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (ICFEP) y
también se pueden usar en pacientes con infarto de miocardio (IM) y angina estable
crónica.
 Se ha demostrado que el uso de dihidropiridinas de acción corta causa taquicardia
refleja y un aumento en el tono simpático, lo que puede llevar a malos resultados
en pacientes con insuficiencia cardíaca y enfermedad coronaria. Como tales, estos
agentes de acción corta generalmente ya no están disponibles comercialmente. Sin
embargo, las dihidropiridinas de acción prolongada (como la amlodipina y la
felodipina) parecen ser seguras cuando se usan en pacientes con enfermedad
coronaria o insuficiencia cardíaca (8).
Se han atribuido varios efectos adversos graves a los bloqueadores de los canales de
calcio, aunque los datos que respaldan estos enlaces son débiles y poco concluyentes:

 Mayor mortalidad después del infarto agudo de miocardio (IM) con agentes de
acción corta pero no de acción prolongada
 Mayor riesgo de IM agudo en pacientes hipertensos que toman agentes de acción
corta pero no de acción prolongada
 Un mayor riesgo de cáncer, particularmente cáncer de mama
 Un mayor riesgo de hemorragia gastrointestinal
Por lo general, se deben evitar los bloqueadores de los canales de calcio dihidropiridina de
acción corta. Sin embargo, los agentes de acción prolongada, como la felodipina o la
amlodipina, parecen ser seguros y efectivos para tratar la hipertensión y reducir los eventos
cardiovasculares, incluido el infarto de miocardio.
Posible aumento de la mortalidad después de un infarto agudo de miocardio: dosis
grandes de nifedipina de acción corta pueden aumentar la mortalidad en los pacientes en
el período inmediato posterior al infarto de miocardio. El potencial de daño por la
hipotensión profunda y la activación simpática inducida por dosis tan grandes de nifedipina
de acción corta es incontrovertible en estos pacientes hemodinámicamente vulnerables.
Por lo tanto, no existe una razón convincente para usar bloqueadores de los canales de
calcio de acción corta en tales pacientes.
Posible aumento del riesgo de infarto agudo de miocardio con agentes de acción corta:
un estudio observacional muy publicitado de 1995 sugirió que los bloqueadores de los
canales de calcio aumentaban el riesgo de infarto agudo de miocardio. Una revisión
adicional sugiere que este riesgo, si existe, es pertinente solo para las dihidropiridinas de
acción corta. Múltiples ensayos aleatorizados y controlados que involucran a miles de
pacientes hipertensos no han encontrado evidencia de aumento del riesgo coronario por
los bloqueadores de los canales de calcio de acción prolongada que no comparten los
posibles efectos perjudiciales cardiovasculares de las preparaciones de acción corta.
Posible aumento del riesgo de cáncer: aunque algunos estudios observacionales sugieren
una asociación, el equilibrio de los datos no respalda un mayor riesgo de cáncer entre los
expuestos a los bloqueadores de los canales de calcio.
Varios estudios observacionales han encontrado una asociación entre los bloqueadores de
los canales de calcio y un mayor riesgo de cáncer (9), en particular el cáncer de mama. En
un estudio retrospectivo de casos y controles, por ejemplo, se determinaron el uso actual y
previo de medicamentos antihipertensivos a partir de 1907 mujeres diagnosticadas con
cáncer de mama más 856 mujeres sin cáncer de mama que fueron seleccionadas al azar de
la guía telefónica (9). Aunque el uso de bloqueadores de los canales de calcio durante
menos de 10 años no se asoció con el cáncer, un análisis de subgrupos reveló un mayor
riesgo de cáncer de mama entre las mujeres que usaron bloqueadores de los canales de
calcio durante 10 o más años.
Posible aumento del riesgo de hemorragia gastrointestinal en adultos mayores: estudios
observacionales previos han sugerido un posible aumento del riesgo de hemorragia
gastrointestinal con el uso de bloqueadores de los canales de calcio, especialmente entre
los adultos mayores. Sin embargo, estos datos no se han confirmado en la mayoría de los
informes posteriores, incluidos los grandes ensayos aleatorizados y los metanálisis.
INDICACIONES
No hay indicaciones absolutas para los bloqueadores del canal de calcio en pacientes con
hipertensión. Las dihidropiridinas de acción prolongada se usan con mayor frecuencia. Al
igual que los betabloqueantes, los bloqueadores de los canales de calcio no
dihidropiridínicos (verapamilo, diltiazem) pueden administrarse para el control de la
frecuencia en pacientes con fibrilación auricular o para el control de la angina en pacientes
con enfermedad coronaria y función sistólica normal del ventrículo izquierdo. Los
bloqueadores de los canales de calcio también pueden ser preferidos en pacientes con
enfermedad obstructiva de las vías respiratorias.

FORMAS FARMACEÚTICAS

Capítulo 12. Vasodilatadores y tratamiento de la angina de pecho. Preparaciones

disponibles.
Katzung, B., Masters, S., & Trevor, A. (2013). Farmacología Básica y Clínica. 12 a edición.
Mcgraw-hill interamericana.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
La terapia de combinación con un bloqueador de los canales de calcio más un bloqueador
beta es más efectiva que la terapia con cualquiera de los medicamentos por sí solo en la
angina de pecho, aunque los calcioantagonistas no-dihidripiridinicos como el verapamilo y
diltiazem pueden presentan efecto cronotrópico negativo, por lo que se debe tener
precaución a la hora de asociarse con los bloqueadores beta adrenérgicos (BBA) por el
riesgo de bloqueo auriculoventricular, mientras que Los calcioantagonistas
dihidropiridínicos como amlodipino y nifedipina son seguros a la hora de asociarse con los
BBA, potenciando su efecto antianginoso.(3)
Verapamilo más un bloqueador beta adrenérgio puede ser la combinación más efectiva
pero se asocia con la mayor incidencia de efectos secundarios significativos debido a las
acciones inotrópicas y cronotrópicas negativas y aditivas de ambos fármacos.(10)
Nifedipina con un bloqueador beta adrenérgico se asocia con menos efectos secundarios
que el verapamilo y el betabloqueante, pero también es menos eficaz que la combinación
de bloqueadores beta y otros bloqueadores de los canales de calcio.(10)

En el estudio IMAGE se comparó las preparaciones de acción prolongada de nifedipina

y metoprolol , administradas solas o en combinación. Los pacientes recibieron monoterapia
durante seis semanas y terapia de combinación durante otras cuatro semanas; la prueba de
esfuerzo se realizó a las 6 y 10 semanas.
El incremento medio en el tiempo de ejercicio para la depresión del segmento ST de 1 mm
aumentó con la adición de un segundo fármaco (107 versus 37 a 49 segundos con la adición
de placebo). Sin embargo, el efecto antiisquémico de la combinación se debió
principalmente a la mejoría en los pacientes que no habían respondido a la monoterapia en
lugar de a un efecto aditivo de los dos fármacos. Se observó un verdadero efecto aditivo en
una minoría de pacientes (14 por ciento en los que se añadió nifedipina al metoprolol y 24
por ciento en los que se añadió metoprolol a la nifedipina). (10)
Una combinación cuidadosa de este fármaco con bloqueadores beta normalmente es
factible y deseable. Los efectos secundarios de la vasodilatación incluyen cefalea y edema
de tobillo. (11)
Amlodipino reduce más eficazmente que los bloqueadores beta la isquemia inducida por el
ejercicio, aunque la combinación de ambos fármacos es incluso mejor. Sin embargo, la
combinación de este grupo y bloqueadores beta habitualmente está infrautilizada, incluso
en algunos estudios sobre el «tratamiento óptimo» de la angina estable de esfuerzo. (11)
Felodipina, su efecto junto con, o en lugar de, un bloqueador beta se evaluó en 363
pacientes con angina a pesar del tratamiento con metoprolol . La adición de felodipino a la
terapia con metoprolol aumentó el tiempo hasta la depresión del segmento ST de 1 mm y
el tiempo hasta la angina durante las pruebas de ejercicio y redujo la depresión máxima del
segmento ST. Por el contrario, los resultados de la prueba de esfuerzo después del
reemplazo de metoprolol con felodipino no fueron diferentes de los observados durante la
terapia con metoprolol. (10)
Los nitratos también se pueden combinar con éste grupo farmacológico, aumentado sus
interacciones farmacodinámicas, como la potenciación de los efectos vasodilatadores con
los bloqueadores de los canales del calcio. (10)
Inductores enzimáticos (carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, rifampicina): posible
inhibición del efecto antianginoso, por inducción de su metabolismo hepático. (11)
Inhibidores enzimáticos (ciclosporina, eritromicina, itraconazol): aumento de la
biodisponibilidad del antagonista del calcio, con posible potenciación de su acción y/o
toxicidad, por inhibición de su metabolismo hepático. (11)
Magnesio, sulfato: hay algún estudio en el que se ha registrado posible potenciación de la
toxicidad, con presencia de bloqueo neuromuscular, debido a la adición de sus acciones
antagonistas sobre el calcio. (11)
Digoxina: puede aumentar su nivel plasmático y ser necesario reducir la dosis del digitálico.
(11)
Teniendo en cuenta estos datos, la elección de una combinación de bloqueadores
betabloqueantes de calcio en particular depende en gran medida del entorno clínico, la
tolerancia a los efectos secundarios y la gravedad de los síntomas isquémicos. (10)
Referencias bibliográficas
1 Katzung, B., Masters, S., & Trevor, A. (2013). Farmacología Básica y Clínica . 12 a edición. Mcgraw-
hill interamericana.

2 de Asúa, D. R., & Suárez, C. (2013). Diferencias y similitudes entre los bloqueadores de los
receptores del calcio (antagonistas del calcio). Hipertensión y riesgo vascular, 30, 20-29.

3 Perona, M. S., Sánchez, M. Á., & Padial, L. R. (2017). Tratamiento de la angina estable. Medicine-
Programa de Formación Médica Continuada Acreditado, 12(36), 2163-2173.

4 Sociedad Argentina de Hipertensión Arterial. (2017). Antagonistas cálcicos en el tratamiento de la

hipertensión arterial y enfermedades asociadas. Gador

5 Torales-Ibañez. BLOQUEANTES DE LOS CANALES DE CALCIO. Capítulo 18. Sección III.

6. Grimaldi-Bensouda, L., Klungel, O., Kurz, X., De Groot, M. C., Afonso, A. S. M., De Bruin, M. L., ...
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10. Joseph P Kannam, MD., Julian M Aroesty, MD., Bernard J Gersh,. (2017). Bloqueadores de los
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11. Gilles Montalescot., Udo Sechtem., Stephan Achenbach. (2013). Guía de Practica Clínica de la
ESC 2013 sobre diagnóstico y tratamiento de la cardiopatía isquémica estable. Rev Esp Cardiol.
2014;67(2) :135.e1-e81